{"id":4735,"date":"2023-07-17T20:13:11","date_gmt":"2023-07-17T20:13:11","guid":{"rendered":"https:\/\/csiag.eu\/?p=4735"},"modified":"2023-07-18T19:43:52","modified_gmt":"2023-07-18T19:43:52","slug":"anticorps-monoclonaux-en-therapie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/csiag.eu\/fr\/blog\/2023\/07\/17\/monoklonale-antikoerper-in-der-therapie\/","title":{"rendered":"Anticorps monoclonaux en th\u00e9rapie"},"content":{"rendered":"<div id=\"ez-toc-container\" class=\"ez-toc-v2_0_82_2 counter-hierarchy ez-toc-counter ez-toc-grey ez-toc-container-direction\">\n<div class=\"ez-toc-title-container\">\n<p class=\"ez-toc-title\" style=\"cursor:inherit\">Inhaltsverzeichnis<\/p>\n<span class=\"ez-toc-title-toggle\"><\/span><\/div>\n<nav><ul class='ez-toc-list ez-toc-list-level-1 ' ><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-2'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-1\" href=\"https:\/\/csiag.eu\/fr\/blog\/2023\/07\/17\/monoklonale-antikoerper-in-der-therapie\/#Herstellung\" >Herstellung<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-2'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-2\" href=\"https:\/\/csiag.eu\/fr\/blog\/2023\/07\/17\/monoklonale-antikoerper-in-der-therapie\/#Nomenklatur\" >Nomenklatur<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-2'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-3\" href=\"https:\/\/csiag.eu\/fr\/blog\/2023\/07\/17\/monoklonale-antikoerper-in-der-therapie\/#Wirkungsweise\" >Wirkungsweise<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-2'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-4\" href=\"https:\/\/csiag.eu\/fr\/blog\/2023\/07\/17\/monoklonale-antikoerper-in-der-therapie\/#Pharmakokinetik\" >Pharmakokinetik<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-2'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-5\" href=\"https:\/\/csiag.eu\/fr\/blog\/2023\/07\/17\/monoklonale-antikoerper-in-der-therapie\/#Dosierung\" >Dosierung<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-2'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-6\" href=\"https:\/\/csiag.eu\/fr\/blog\/2023\/07\/17\/monoklonale-antikoerper-in-der-therapie\/#Nebenwirkungen\" >Nebenwirkungen<\/a><\/li><li class='ez-toc-page-1 ez-toc-heading-level-2'><a class=\"ez-toc-link ez-toc-heading-7\" href=\"https:\/\/csiag.eu\/fr\/blog\/2023\/07\/17\/monoklonale-antikoerper-in-der-therapie\/#Studien\" >Studien<\/a><\/li><\/ul><\/nav><\/div>\n<span class=\"span-reading-time rt-reading-time\" style=\"display: block;\"><span class=\"rt-label rt-prefix\">Lesedauer<\/span> <span class=\"rt-time\"> 4<\/span> <span class=\"rt-label rt-postfix\">Minuten<\/span><\/span>\n<p>Monoklonale Antik\u00f6rper (MAK) wurden erstmals mittels sog. Hybridom Technik von G. K\u00f6hler und C. Milstein hergestellt und in der Zeitschrift Nature 1975 <a href=\"https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/15728446\/\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">publiziert<\/a>.<\/p>\n\n\n\n<p>Sie sind immer gegen ein Epitop (Struktur, gegen die im Zuge einer adaptiven Immunantwort Antik\u00f6rper oder T-Zell-Rezeptoren gebildet werden, bzw. molekulare Strukturen, Molek\u00fclabschnitte eines Antigens, die eine erworbene Immunantwort ausl\u00f6sen k\u00f6nnen) gerichtet. Oder: von identischen Immunzellen gebildete Antik\u00f6rper, die gegen eine spezifische Substanz gerichtet, diese identifizieren und binden.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Herstellung\"><\/span>Herstellung<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n\n\n\n<p>Hergestellt werden sie aus einer B-Zelle (B-Lymphozyten;<em> B<\/em> hergeleitet von <em>Bursa fabricii<\/em>, einem Vogelorgan, in dem B-Lymphozyten erstmals beschrieben wurden). Es sind die einzige Zellen des K\u00f6rpers, die Antik\u00f6rper aussch\u00fcttende Plasmazellen bilden k\u00f6nnen. Damit sind sie zusammen mit den T-Lymphozyten ein entscheidenden Bestandteil des adaptiven Immunsystems.<\/p>\n\n\n\n<p>Der erste therapeutisch, zur Verhinderung von Absto\u00dfungsreaktionen nach Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen, eingesetzte Antik\u00f6rper war 1986 <em>Muromonab-CD3<\/em> (<em>mon<\/em> -Y monoclonal, <em>ab<\/em> -&gt; anti body). Es bindet spezifisch an das CD3-Oberfl\u00e4chenantigen von T-Lymphozyten und unterbricht damit die Immunantwort (Absto\u00dfungsreaktion).<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Nomenklatur\"><\/span>Nomenklatur<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n\n\n\n<p>Die Nomenklatur der Pr\u00e4paratenamen, seitens der WHO 1950 im Rahmen des Systems internationaler Freinamen (<em>International Nonproprietary Name<\/em> &#8211; INN) begr\u00fcndet und 1953 publiziert. Der Wortstamm &#8211;<strong>mab<\/strong> steht f\u00fcr <strong>m<\/strong>onoclonal <strong>a<\/strong>nti <strong>b<\/strong>ody und wurde 1990 erstmals vorgeschlagen und nachfolgend 1991 &#8211; 1993 das heutige System entwickelt. Gegend Ende 2008 \u00fcberarbeitete die WHO die Nomenklatur, aus der seit 2009 auch der Wirkungsbereich und Ursprungsorganismus des Antik\u00f6rpers hervorgehen.<\/p>\n\n\n\n<p>Die Sequenz der Silben ist wie folgt definiert: <em>Pr\u00e4fix + Wirkungsbereich + Ursprungsorganismus + Wortstamm<\/em><\/p>\n\n\n\n<p>Beispielsweise leitet sich aus dem Pr\u00e4paratenamen <em>Tezepelumab<\/em> aus den Wortbestandteilen &#8211;<strong>l<\/strong>, &#8211;<strong>u<\/strong> und &#8211;<strong>mab<\/strong> ab, dass es sich um ein Medikament mit einem Wirkungsbereich <strong>I<\/strong>mmunsystem, h<strong>u<\/strong>man als Ursprungsort des Antik\u00f6rpers und <strong>mon<\/strong>oclonal <strong>a<\/strong>nti <strong>b<\/strong>ody handelt. <em>Tezepe<\/em> stellt das frei w\u00e4hlbare Pr\u00e4fix des Handelsnamens dar.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Wirkungsweise\"><\/span>Wirkungsweise<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n\n\n\n<p>Die Wirkungsweise unterscheidet sich bei allen MAK lediglich durch das Epitop, gegen das es sich richtet. Wie <em>Muromonab-CD3<\/em> die Transplantat-Absto\u00dfungsreaktion verringerte, so neutralisiert <em>Tezepelumab<\/em> als Antik\u00f6rper vom IgG2-Typ (Immunglobulin G2) das Zytokin (Zytokine sind eine inhomogene Gruppe regulatorischer Peptide oder Proteine, die f\u00fcr die interzellul\u00e4re Signal\u00fcbertragung verantwortlich sind und deren Proliferation (Wachstum) und Differenzierung steuern. Sie werden u.a. von Makrophagen, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, nat\u00fcrlichen Killerzellen (NKs), sowie Fibroblasten gebildet.) TSLP (<strong>T<\/strong>hymic <strong>S<\/strong>tromal <strong>L<\/strong>ympho<strong>P<\/strong>oietin).<\/p>\n\n\n\n<p>TSLP wird in Haut- und Schleimhautepithelien (Zellen von Gewebeschichten \u00e4hnlicher Bauart und Funktion) gebildet, so auch im Lungenepithel.<\/p>\n\n\n\n<p>IgG2-Mangel f\u00fchrt zu geh\u00e4uft Infektionen mit bekapselten Bakterien der oberen und tiefen Atemwege, sowie Autoimmun-Erkrankungen und -Thrombozytopenie. Bei Kindern wurden kombinierte IgG2\/IgG4-Mangelsyndrome beobachtet. Urs\u00e4chlich f\u00fcr IgG2-Mangel (Norm: Serumkonzentration 14 &#8211; 20 %, 115 &#8211; 570 mg\/dl) kann eine gest\u00f6rte IFN\u03b3-Synthese sein. IFN\u03b3 ist antiviral, antitumoral und immunstimulierend.<\/p>\n\n\n\n<p>Asthma wird durch allergische, wie nicht-allergische Ausl\u00f6sefaktoren hervorgerufen, die eine Produktion von TSLP ansto\u00dfen. TSLP dient damit der Ausl\u00f6sung einer Immunreaktion, indem antigenpr\u00e4sentierende Zellen ausgesch\u00fcttet werden, die in Folge zu Entz\u00fcndungsreaktionen f\u00fchren.<\/p>\n\n\n\n<p><em>Tezepelumab<\/em> greift zu einem fr\u00fchen Zeitpunkt in das entz\u00fcndliche Geschehen ein, indem er TSLP neutralisiert und die Konzentration von eosinophilen Granulozyten und FeNO (Fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid (NO); Biomarker zur Diagnose und Verlaufskontrolle des Asthma bronchiale), sowie IL-5, IL-13 binnen zwei Wochen dauerhaft senkt. Die Serum IG-E-Reduktion vollzog sich langsamer. Nach vier Wochen war die Eosinophilenzahl in der Submukosa um 89%, unabh\u00e4ngig von den Entz\u00fcndungsbiomarkern, reduziert.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Pharmakokinetik\"><\/span>Pharmakokinetik<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n\n\n\n<p><em>Tezepelumab<\/em> weist eine Bioverf\u00fcgbarkeit von etwa 77% unabh\u00e4ngig vom Injektionsort, ein Verteilungsvolumen zentral von 3,9, peripher von 2,2 Liter bezogen auf eine 70 kg wiegende Person*, sowie eine Eliminations-Halbwertszeit von 26 Tagen auf. Die Verstoffwechselung erfolgt \u00fcber proteolytische Enzyme, nicht von Leber-Enzymen.<br>Nach 3 &#8211; 10 Tagen wird die maximale Serum-Konzentration erreicht. <br>Die Clearance erfolgt mit 0,17 Liter\/Tag*.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Dosierung\"><\/span>Dosierung<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n\n\n\n<p><em>Tezepelumab<\/em> wird subkutan (Oberarm, Bauch oder Oberschenkel) zu 210 mg alle vier Wochen ein Jahr lang verabreicht. Eine Kontrolluntersuchung zum Zyklusende entscheidet \u00fcber eine Forstsetzung der Therapie.<\/p>\n\n\n\n<p>W\u00e4hrend der Therapie mit <em>Tezepelumab<\/em> wird eine ggf. laufende Kortikoidtherapie fortgesetzt, bzw. kontrolliert herabgesetzt. Ein abruptes Absetzen ist kontraindiziert.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Nebenwirkungen\"><\/span>Nebenwirkungen <span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n\n\n\n<p>(h\u00e4ufig (\u22651\/100, &lt;1\/10)<\/p>\n\n\n\n<p>\u00dcberempfindlichkeitsreaktionen (Auftreten binnen Stunden bis einiger Tage nach Injektion):<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Anaphylaxie (Absetzen der Therapie)<\/li>\n\n\n\n<li>Arthralgie (Gelenkschmerz, 3,8 %)<\/li>\n\n\n\n<li>Pharyngitis (Rachenentz\u00fcndung, 4,1 %)<br>Pharyngitis, bakterielle Pharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis und virale Pharyngitis<\/li>\n\n\n\n<li>Exanthem<br>(Hautausschlag, erythemat\u00f6ser Hautausschlag, makulopapul\u00f6ser Hautausschlag, makul\u00f6ser Hautausschlag)<\/li>\n\n\n\n<li>Beschwerden am Verabreichungsort<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<p><a href=\"https:\/\/www.gelbe-liste.de\/wirkstoffe\/Tezepelumab_56764\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Quelle<\/a><\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\"><span class=\"ez-toc-section\" id=\"Studien\"><\/span>Studien<span class=\"ez-toc-section-end\"><\/span><\/h2>\n\n\n\n<p><em>Tezepelumab<\/em> wurde in den Studiem <a href=\"https:\/\/classic.clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT02054130\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">PATHWAY<\/a> (04.02.2014, Update 04.12.2018) und <a href=\"https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/33050934\/\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">NAVIGATOR<\/a> (20.11.2017, Update 26.11.2021) randomisiert, doppelt verblindet, placebokontrolliert in parallelen Gruppen durchgef\u00fchrt.<\/p>\n\n\n\n<p>PATHWAY war eine 52-w\u00f6chige Exazerbationsstudie, in die 550 Patienten (ab 18 Jahren) mit schwerem, unkontrolliertem Asthma eingeschlossen wurden und die eine Behandlung mit Tezepelumab 70 mg subkutan Q4W, Tezepelumab 210 mg subkutan Q4W, Tezepelumab 280 mg subkutan Q2W oder Placebo erhielten. Die Patienten mussten in den vorangegangenen 12 Monaten mindestens 2 Asthma-Exazerbationen gehabt haben, die eine Behandlung mit oralen oder systemischen Kortikosteroiden erforderten, oder eine Asthma-Exazerbation, die zu einer Hospitalisierung f\u00fchrte.*<\/p>\n\n\n\n<p>NAVIGATOR war eine 52-w\u00f6chige Exazerbationsstudie, in die insgesamt 1061 Patienten<br>(Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren) mit schwerem, unkontrolliertem Asthma eingeschlossen<br>wurden und die eine Behandlung mit Tezepelumab 210 mg subkutan Q4W oder Placebo erhielten. Die<br>Patienten mussten in den vorangegangenen 12 Monaten mindestens 2 Asthma-Exazerbationen gehabt<br>haben, die eine Behandlung mit oralen oder systemischen Kortikosteroiden erforderten oder zu einer<br>Hospitalisierung f\u00fchrten.*<\/p>\n\n\n\n<p>Sowohl in den (Phase-3-Studien) PATHWAY als auch in NAVIGATOR mussten die Patienten beim Screening einen ACQ6-Score (Asthma Control Questionnaire-6) von mindestens 1,5 aufweisen sowie bei Baseline einereduzierte Lungenfunktion(vorhergesagte Einsekundenkapazit\u00e4t [FEV1] vor Bronchodilatation unter80 % bei Erwachsenen und unter 90 % bei Jugendlichen) haben. Die Patienten mussten mit mitteloder hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) regelm\u00e4\u00dfig behandelt worden sein und mindestens ein weiteres Arzneimittel zur Asthmakontrolle, mit oder ohne orale Kortikosteroide (OCS), erhalten haben. Eine hohe ICS-Dosis war definiert als &gt; 500 \u00b5g Fluticasonpropionat oder \u00c4quivalent t\u00e4glich. Eine mittlere ICS-Dosis war definiert als &gt; 250 bis 500 \u00b5g Fluticasonpropionat oder \u00c4quivalent t\u00e4glich in PATHWAY und als 500 \u00b5g Fluticasonpropionat oder \u00c4quivalent t\u00e4glich in NAVIGATOR. Die Patienten setzten ihre Asthma-Hintergrundtherapie w\u00e4hrend der gesamten Studiendauer weiter fort.*<\/p>\n\n\n\n<p>*<a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/product-information\/tezspire-epar-product-information_de.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Quelle<\/a><\/p>\n\n\n\n<p>Zwei weitere Phase-3-Studien <a href=\"https:\/\/classic.clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT03406078\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">SOURCE<\/a> (NCT03406078 &#8211; 23.01.2018, Update 09.12.2021 und <a href=\"https:\/\/classic.clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT03706079\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">DESTINATION<\/a> (ID NCT03706079 &#8211; 15.10.2018, Update 06.06.2023), sowie eine Phase-2-Studie <a href=\"https:\/\/classic.clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT03688074\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">CASCADE<\/a> (NCT03688074 &#8211; 28.09.2018, Update 21.02.2022) laufen aktuell.<\/p>\n\n\n\n<p><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p><span class=\"span-reading-time rt-reading-time\" style=\"display: block;\"><span class=\"rt-label rt-prefix\">Temps de lecture<\/span> <span class=\"rt-time\"> 4<\/span> <span class=\"rt-label rt-postfix\">minutes<\/span><\/span>Monoklonale Antik\u00f6rper (MAK) wurden erstmals mittels sog. 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