Μονοκλωνικά αντισώματα στη θεραπεία

Χρόνος ανάγνωσης 4 λεπτά

Τα μονοκλωνικά αντισώματα (ΜΑΚ) παράχθηκαν για πρώτη φορά με την τεχνική των υβριδωμάτων από τους G. Köhler και C. Milstein και δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Nature το 1975. δημοσιευμένο.

Στρέφονται πάντα κατά ενός επιτόπου (δομή κατά της οποίας σχηματίζονται αντισώματα ή υποδοχείς Τ-κυττάρων κατά τη διάρκεια μιας προσαρμοστικής ανοσολογικής απόκρισης ή μοριακές δομές, μοριακά τμήματα ενός αντιγόνου που μπορούν να προκαλέσουν μια επίκτητη ανοσολογική απόκριση). Ή: αντισώματα που σχηματίζονται από πανομοιότυπα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος τα οποία στρέφονται εναντίον μιας συγκεκριμένης ουσίας, την αναγνωρίζουν και προσδένονται σε αυτήν.

Κατασκευή

Παράγονται από ένα κύτταρο Β (λεμφοκύτταρο Β, B που προέρχονται από Bursa fabriciiένα όργανο πτηνών στο οποίο περιγράφηκαν για πρώτη φορά τα Β λεμφοκύτταρα). Είναι τα μόνα κύτταρα στο σώμα που μπορούν να σχηματίσουν πλασματοκύτταρα που εκκρίνουν αντισώματα. Μαζί με τα Τ λεμφοκύτταρα, αποτελούν επομένως βασικό συστατικό του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος.

Το πρώτο αντίσωμα που χρησιμοποιήθηκε θεραπευτικά για την πρόληψη των αντιδράσεων απόρριψης μετά από μεταμόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος ήταν το 1986. Muromonab-CD3 (mon -Y μονοκλωνικό, από το -> αντι-σώμα). Συνδέεται ειδικά με το επιφανειακό αντιγόνο CD3 των Τ λεμφοκυττάρων και έτσι διακόπτει την ανοσολογική απόκριση (αντίδραση απόρριψης).

Ονοματολογία

Η ονοματολογία των ονομασιών των παρασκευασμάτων, που αναπτύχθηκε από τον ΠΟΥ το 1950 ως μέρος του συστήματος διεθνών μη κατοχυρωμένων ονομασιών (Διεθνές μη ιδιόκτητο όνομα - INN) και δημοσιεύθηκε το 1953. Η ρίζα της λέξης -mab σημαίνει monoclonal anti body και προτάθηκε για πρώτη φορά το 1990, ενώ το σημερινό σύστημα αναπτύχθηκε στη συνέχεια μεταξύ 1991 και 1993. Στα τέλη του 2008, ο ΠΟΥ αναθεώρησε την ονοματολογία, η οποία από το 2009 περιλαμβάνει επίσης την περιοχή δράσης του αντισώματος και τον οργανισμό προέλευσης.

Η ακολουθία των συλλαβών ορίζεται ως εξής: Πρόθεμα + πεδίο δράσης + οργανισμός προέλευσης + στέλεχος λέξης

Για παράδειγμα, το όνομα του παρασκευάσματος Tezepelumab από τη λέξη components -l, -u και -mab ότι πρόκειται για ένα φάρμακο με ευρύ φάσμα δράσης Immunsystem, huως τόπος προέλευσης του αντισώματος και monoclonal anti body εμπλέκεται. Tezepe αντιπροσωπεύει το ελεύθερα επιλέξιμο πρόθεμα της εμπορικής ονομασίας.

Τρόπος δράσης

Η μόνη διαφορά στον τρόπο δράσης όλων των MAK είναι ο επίτοπος κατά του οποίου στρέφεται. Πώς Muromonab-CD3 μείωσε την αντίδραση απόρριψης του μοσχεύματος, εξουδετερώνοντας έτσι Tezepelumab ως αντίσωμα τύπου IgG2 (ανοσοσφαιρίνη G2) η κυτταροκίνη (οι κυτταροκίνες είναι μια ανομοιογενής ομάδα ρυθμιστικών πεπτιδίων ή πρωτεϊνών που είναι υπεύθυνες για τη διακυτταρική σηματοδότηση και ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό (ανάπτυξη) και τη διαφοροποίηση. Παράγονται μεταξύ άλλων από τα μακροφάγα, τα Β λεμφοκύτταρα, τα Τ λεμφοκύτταρα, τα κύτταρα φυσικών δολοφόνων (NKs) και τους ινοβλάστες). TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin).

Η TSLP σχηματίζεται στα επιθήλια του δέρματος και των βλεννογόνων (κύτταρα ιστικών στρωμάτων παρόμοιας δομής και λειτουργίας), συμπεριλαμβανομένου του επιθηλίου των πνευμόνων.

Η ανεπάρκεια IgG2 οδηγεί σε συχνές λοιμώξεις με ενθυλακωμένα βακτήρια της ανώτερης και της βαθιάς αναπνευστικής οδού, καθώς και σε αυτοάνοσα νοσήματα και θρομβοπενία. Συνδυασμένα σύνδρομα ανεπάρκειας IgG2/IgG4 έχουν παρατηρηθεί σε παιδιά. Η ανεπάρκεια IgG2 (νόρμα: συγκέντρωση ορού 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) μπορεί να οφείλεται σε διαταραχή της σύνθεσης της IFNγ. Η IFNγ είναι αντιιική, αντικαρκινική και ανοσοδιεγερτική.

Το άσθμα προκαλείται από αλλεργικούς και μη αλλεργικούς εκλυτικούς παράγοντες που πυροδοτούν την παραγωγή TSLP. Η TSLP χρησιμεύει έτσι για την πυροδότηση μιας ανοσολογικής απόκρισης με την απελευθέρωση αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, τα οποία στη συνέχεια οδηγούν σε φλεγμονώδεις αντιδράσεις.

Tezepelumab παρεμβαίνει στη φλεγμονώδη διαδικασία σε πρώιμο στάδιο εξουδετερώνοντας την TSLP και μειώνοντας μόνιμα τη συγκέντρωση των ηωσινόφιλων κοκκιοκυττάρων και του FeNO (κλασματοποιημένο εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ)- βιοδείκτης για τη διάγνωση και την παρακολούθηση του βρογχικού άσθματος), καθώς και των IL-5 και IL-13 εντός δύο εβδομάδων. Η μείωση του IG-E στον ορό ήταν βραδύτερη. Μετά από τέσσερις εβδομάδες, ο αριθμός των ηωσινοφίλων στον υποβλεννογόνιο μειώθηκε από το 89%, ανεξάρτητα από τους φλεγμονώδεις βιοδείκτες.

Φαρμακοκινητική

Tezepelumab έχει βιοδιαθεσιμότητα περίπου 77% ανεξάρτητα από το σημείο έγχυσης, όγκο κεντρικής κατανομής 3,9 λίτρα και όγκο περιφερικής κατανομής 2,2 λίτρα για άτομο βάρους 70 kg* και ημιζωή αποβολής 26 ημέρες. Μεταβολίζεται από πρωτεολυτικά ένζυμα και όχι από ηπατικά ένζυμα.
Η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό επιτυγχάνεται μετά από 3 έως 10 ημέρες.
Η κάθαρση είναι 0,17 λίτρα/ημέρα*.

Δοσολογία

Tezepelumab χορηγείται υποδόρια (άνω βραχίονα, κοιλιά ή μηρό) σε δόση 210 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες για ένα έτος. Ένας έλεγχος στο τέλος του κύκλου αποφασίζει εάν η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tezepelumab οποιαδήποτε συνεχιζόμενη θεραπεία με κορτικοστεροειδή συνεχίζεται ή μειώνεται με ελεγχόμενο τρόπο. Η απότομη διακοπή αντενδείκνυται.

Παρενέργειες

(συχνή (≥1/100, <1/10)

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (που εμφανίζονται εντός ωρών έως λίγων ημερών μετά την ένεση):

• Αναφυλαξία (διακοπή της θεραπείας)
• Αρθραλγία (πόνος στις αρθρώσεις, 3.8 %)
• Φαρυγγίτιδα (φλεγμονή του λαιμού, 4.1 %)
  Φαρυγγίτιδα, βακτηριακή φαρυγγίτιδα, στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα και ιογενής φαρυγγίτιδα
• Exanthema
  (δερματικό εξάνθημα, ερυθηματώδες δερματικό εξάνθημα, ωχρό δερματικό εξάνθημα, ωχρό δερματικό εξάνθημα)
• Παράπονα στον τόπο χορήγησης

Πηγή

Μελέτες

Tezepelumab αναλύθηκε στη μελέτη ΔΙΑΔΡΟΜΗ (04/02/2014, ενημέρωση 04/12/2018) και NAVIGATOR (20.11.2017, ενημέρωση 26.11.2021) τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε παράλληλες ομάδες.

Η PATHWAY ήταν μια μελέτη παρόξυνσης διάρκειας 52 εβδομάδων στην οποία συμμετείχαν 550 ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με σοβαρό, μη ελεγχόμενο άσθμα, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη 70 mg υποδόρια Q4W, τεζεπελουμάμπη 210 mg υποδόρια Q4W, τεζεπελουμάμπη 280 mg υποδόρια Q2W ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς έπρεπε να είχαν τουλάχιστον 2 παροξύνσεις άσθματος κατά τους προηγούμενους 12 μήνες που απαιτούσαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή από το στόμα ή συστηματικά ή μια παρόξυνση άσθματος που οδήγησε σε νοσηλεία*.

Η NAVIGATOR ήταν μια μελέτη παρόξυνσης διάρκειας 52 εβδομάδων στην οποία συμμετείχαν συνολικά 1061 ασθενείς.
(ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω) με σοβαρό, ανεξέλεγκτο άσθμα.
και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με tezepelumab 210 mg υποδόρια Q4W ή εικονικό φάρμακο. Το
Οι ασθενείς έπρεπε να είχαν τουλάχιστον 2 παροξύνσεις άσθματος κατά τους προηγούμενους 12 μήνες.
απαιτούσαν θεραπεία με από του στόματος ή συστηματικά κορτικοστεροειδή ή οδήγησαν σε
νοσηλεία.*

Τόσο στην PATHWAY όσο και στην NAVIGATOR (μελέτες φάσης 3), οι ασθενείς έπρεπε να έχουν βαθμολογία ACQ6 (Ερωτηματολόγιο για τον έλεγχο του άσθματος-6) τουλάχιστον 1,5 κατά την εξέταση και να έχουν μειωμένη πνευμονική λειτουργία (προβλεπόμενη χωρητικότητα ενός δευτερολέπτου [FEV1] πριν από τη βρογχοδιαστολή κάτω από 80 % στους ενήλικες και κάτω από 90 % στους εφήβους) κατά την έναρξη της μελέτης. Οι ασθενείς έπρεπε να υποβάλλονται τακτικά σε θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) μέσης ή υψηλής δόσης και να έχουν λάβει τουλάχιστον ένα άλλο φάρμακο για τον έλεγχο του άσθματος, με ή χωρίς κορτικοστεροειδή από το στόμα (OCS). Η υψηλή δόση ICS ορίστηκε ως > 500 µg προπιονικής φλουτικαζόνης ή ισοδύναμο ημερησίως. Η μέση δόση ICS ορίστηκε ως > 250 έως 500 µg προπιονικής φλουτικαζόνης ή ισοδύναμο ημερησίως στο PATHWAY και 500 µg προπιονικής φλουτικαζόνης ή ισοδύναμο ημερησίως στο NAVIGATOR. Οι ασθενείς συνέχισαν τη βασική θεραπεία άσθματος καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης*.

*Πηγή

Δύο περαιτέρω μελέτες φάσης 3 ΠΗΓΗ (NCT03406078 - 23.01.2018, ενημέρωση 09.12.2021 και ΠΡΟΟΡΙΣΜΟΣ (ID NCT03706079 - 15.10.2018, ενημέρωση 06.06.2023), καθώς και μια μελέτη φάσης 2 CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, ενημέρωση 21/02/2022) βρίσκονται σε εξέλιξη.