Lymfom - behandlingsmuligheder

Læsetid 78 minutter

Aktualisiert – april 2, 2026

Der findes dusinvis af typer af lymfekræft. Ikke alle typer reagerer på alle behandlinger, og en behandling kan endda virke mod hensigten for en bestemt type lymfom.

Denne oversigt skal på den ene side understøtte en solid diagnostik og på den anden side præsentere specifikke, plantebaserede behandlingsmuligheder, der er egnede afhængigt af lymfomtype og undertype, til diskussion.

Så vidt der eksisterer kliniske studier af en adjuverende terapiform, linkes der til disse i teksten. For in vitro-resultater gælder teoretisk mulige tankegange, respektive er baseret på laboratorieforsøg, som ikke nødvendigvis heller kan overføres direkte til mennesker: Hvad der fungerer i petriskålen, hvor stoffet kommer i direkte kontakt med en patogen, kan på grund af anderledes biotilgængelighed i organismen evt. også medføre anderledes resultater.

Da medicin dog typisk ikke primært er interesseret i rent vegetabilske aktive ingredienser og deres grundige forskning inden for rammerne af – om det er behørigt finansieret – randomiserede, dobbeltblinde og peer-reviewede studier, på grund af manglende mulighed for patentering, er den teoretiske tankegang en mulighed for interesserede læger til at tilbyde deres patienter evidensbaserede vegetabilske alternativer, som – eftervist – har deres berettigelse som adjuvans.

For hver lymfomtype gives en differentieret beskrivelse, der omfatter følgende aspekter:

• Kliniske kendetegn
• Differentialdiagnostik
• Diagnostiske metoder
• (Standard) behandling og prognose
• Alternativ behandlingsmulighed(er)

Alle oplysninger her er omhyggeligt undersøgt efter vores bedste viden, men kan ikke erstatte en konsultation med en speciallæge.

Hvordan opstår lymfomsygdomme?

Lymfomer opstår ved en ondartet forandring af lymfocytter, immunsystemets hvide blodlegemer. Disse celler, der normalt bekæmper infektioner, ændrer sig gennem Tilfældighedsprocesser i arvematerialet, oftest gennem genetiske ændringer som kromosomtranslokationer eller mutationer. Disse ændringer får cellerne til at ukontrolleret formering, ikke længere dør og fortrænger det sunde væv. 

Selvom den præcise årsag til de fleste lymfomer ikke er fuldt ud forstået, spiller visse faktorer spiller en rolle, der øger risikoen for sygdom:

• AlterRisikoen stiger med alderen, især fra 60-årsalderen. 
• Svækket immunsystemHos personer med immundefekt (f.eks. efter organtransplantation, HIV eller autoimmune sygdomme) forekommer lymfomer oftere. 
• Infektioner: Nogle vira (som Epstein-Barr-virus) eller bakterier (som Helicobacter pylori) kan fremme visse typer lymfekræft. 
• MiljøfaktorerStråling (f.eks. røntgen, radioaktivitet) og kemiske forurenende stoffer (f.eks. pesticider, benzen) kan fremme opståen. 

Introduktion

Lymfomsygdomme er ikke arvelig, ikke-smitsom, sjælden, – endnu sjældnere er dog gode prognoser for en komplikationsfri helbredelse.
Selv hvis prognosen oprindeligt skulle være meget positive, forårsager succesfulde strålebehandlinger skader, som eventuelt kan vise sig først år eller et årti senere.
Selv formålsbestemte og terapeutisk fornuftige stamcelletransplantationer (ligesom organtransplantationer) kan i de første år eller i et andet forsøg efter ca. 5-10 år stadig fremkalde lymfomer hos immunsupprimerede patienter.

Selvom kemoterapeutika mere eller mindre „målrettet“ angriber målcellerne, men på grund af systemisk spredning også skal virke systemisk, dvs. i hele organismen, er de kendte bivirkninger af en kemoterapi altid relevante for patienten i deres virkning.

Derfor skal alt gøres, hvad der er egnet til at styrke organismen med hensyn til de uundgåeligt systemisk skadelige virkninger af kemo- såvel som stråleterapi.

Dette kan gøres ved en passende Kostomlægningmen også Anvendelse af hjælpestoffer til planteaktive ingredienser forekommer, der virker immunstyrkende og immunregulerende.

A stærkt(!) immunsystem kan ikke så let lade sig skræmme og modstår de uønskede manipulationer af kemo- og strålebehandlingerne tydeligt bedre.
Og ja, der Tarm repræsenteret med et areal på ca. 260-300 m² rund 70-80 % af det menneskelige immunsystem:

Denne stor del af immuncellerne befinder sig i tarmens slimhinde og danner det Tarmassocieret lymfoidt væv (GALT). 
Her bliver immunceller uddannet, trænet og aktiveret til at skelne mellem uskadelige stoffer (som mad og tarmbakterier) og farlige indtrængere (som bakterier eller vira).

Den i enhver henseende værste strategi er dog strudse­­politikken! Det er absolut afgørende at overholde undersøgelsesintervallerne præcist, da lymfomer kan ændre sig (transformere) og dette, ved undladt, for sent (opfølgende) diagnostik eller som følge af forkert behandling, i regelen til patientens betydelige ulempe.
Den der handler opmærksomt og proaktivt, er klart i fordel!

Oversigt over lymfomtyper

Lymfomer klassificeres i henhold til WHO-klassifikation (2022) inddelt i to hovedgrupper med diverse underarter:

Hodgkins lymfom (ca. 10-15% af alle lymfomer)

Klassisk Hodgkins lymfom (cHL)

• Nodulær sklerose (NL) (60-70%) - den mest almindelige form
• Mosaicisme (MC) (15-20%)
• Lymfocytrig (5%)
• Lymfocytfattig (cHL) (5%)

Nodulær lymfocyt-dominerende HL (NLPHL)

• Sjældnere variant med bedre prognose

Ikke-...Hodgkins lymfome (NHL, ca. 85-90%)

B-celle-lymfomer (80% af alle NHL)

Indolente (lav-maligne) B-celle-lymfomer:

• Follikulært lymfom (FL) – hyppigste indolente form
• Lymfoplasmocytisk lymfom / Waldenströms makroglobulinæmi
• Lille lymfatisk leukæmi/lymfom (SLL/CLL)
• Nodal marginalzone-lymfom (NMZL)
• Lymfom i miltens randzone (SMZL)
• Primært kutant lymfom (Mycosis fungoides/Sézary syndrom)
• Primært duodenalt B-celle-lymfom (MALT-type)

Aggressive B-celle-lymfomer:

• Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL) – mest aggressive form
  – NOS (ikke nærmere specificeret)
  - Primær mediastinal DLBCL (pMBCL)
  – Højgradigt transformeret lymfom
• Burkitts lymfom - meget aggressiv, hurtig vækst
• Lymfoblastisk lymfom
• Primært kutant storcellet lymfom (centrotaximal variant)

Gråzoner/grænsetilfælde:

• B-celle-lymfom, uklassificerbar (mellem DLBCL og Burkitt)

Specialiserede ekstranodale lymfomer:

• Hepatosplenisk lymfom (HSTL)
• Intravaskulært storcellet B-celle-lymfom
• Primært efflusionslymfom (PEL)
• HHV8-associerede lymfomer
• MALT-lymfom (mave, tarm, andre organer)
• Nodal/extranodal marginalzone-lymfom

T-celle- og NK-celle-lymfomer (20% af alle NHL)

Perifere T-celle lymfomer (PTCL):

• Perifert T-celle-lymfom, NOS - Den mest almindelige T-celleform
• Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
• Follikulært hjælper-T-celle-lymfom (PTFCL)
• Hepatosplenisk T-celle-lymfom (γδ-type)
• Enteropati-associeret T-celle-lymfom
• Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
  – ALK-positiv (bedre prognose)
  – ALK-negativ
  – Primær kutan variant

Kutane T-celle-lymfomer:

• Mycosis fungoides (den mest almindelige kutane T-celleform)
• Sézary syndrom (blodinddragelse af MF)
• Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom
• Lymfom i den kutane randzone
• Kutan lymfom med granuleret langfingertatovering

Lymfoblastiske lymfomer:

• B-lymfoblastær lymfom/leukæmi (B-ALL)
  hyppigere
• T-lymfoblastær lymfom/leukæmi (T-ALL)
  sjælden (og T-celle lymfom)

Bemærk: Hvis >25% blastceller i KM (knoglemarv) eller blod, så snarere Leukæmi-Diagnose

NK-celle-lymfomer:

• Ekstranodalt NK-celle-lymfom (forbundet med EBV)
• Aggressiv NK-celle leukæmi (ANKEL)
• Kronisk NK-celle-leukæmi

Hodgkins lymfom - Relaterede sygdomme

• Nodulær lymfocyt-dominerende HL
• EBV-positivt storcellet B-celle-lymfom (lymfoproliferativ lidelse efter transplantation)

Immunoproliferative sygdomme og grænsetilfælde

• MALT-lymfomer (Slimhinde-associeret lymfoidt væv)
• Lymfomatoid granulomatose
• Granulomatose med organbevarende vaskulitis (GANZL)
• EBV-associerede B-celle-lymfoproliferationer

Epidemiologisk oversigt

Lymfom-type	Frekvens	Medianalder	5-Y. Overlevelse
Non-Hodgkins lymfomer (NHL) i alt	85-90%	65-70 J.	70%
I alt Hodgkins lymfom (HL)	10-15%	40 J.	90%+
De vigtigste NHL-undertyper:
Follikulært lymfom (FL)	20% (fra NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (fra NHL)	70 J.	65-75%
Lille lymfatisk leukæmi/lymfom (CLL/SLL)	15% (fra NHL)	70 J.	75%+
Burkitts lymfom	2-3% (fra NHL)	50 J.	80-90%
Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)	2-3% (fra NHL)	75 J.	32%
MALT-lymfom	5-10% (fra NHL)	60 J.	80-90%

Klassificering i henhold til biologi (prognose)

Indolent (langsom vækst, dårligere chancer for at komme sig, men lang overlevelsestid)

• Follikulært lymfom, CLL/SLL, MALT

Aggressiv (hurtig vækst, bedre chancer for helbredelse med moderne kemoterapi)

• DLBCL, Burkitt's lymfom, Hodgkin's lymfom

Differential repræsentation – Non-Hodgkin-lymfome

Follikulært lymfom (FL)

Den aktuelle WHO-klassifikation (WHO-HAEM-5) inddeler follikulære lymfomer i:

• Klassisk type (cFL)
  svarer til tidligere grader 1, 2, 3A (indolent)
• Follikulært storcellet B-celle-lymfom (FLBL)
  svarer til tidligere grad 3B (aggressiv)
• FL med usædvanlige karakteristika (uFL)
  ny midlertidig enhed

Genetische Subtypen: 90% haben t(14;18)* mit BCL2-Rearrangement; seltener t(8;14) mit MYC-Translokation (schlechte Prognose); 70% Major Breakpoint Region (MBR)**, 10-15% minor breakpoint region (mbr)***.

t(14;18) – kendetegner (forenklet fremstillet) en translokation mellem kromosom 8 og kromosom 14. Fuldt udskrevet ville det hedde t(8;14)(q24;q32), translokationen suppleret med båndpositionerne, der præcis cytogenetisk lokalisering Q, der brækker et bånd q24 af kromosom 8 (MYC-gen) og bånd q32 fra kromosom 14 (IGH-lokus).

MBR'en er i Switch-μ-område (Sμ) IGH-locus, lige før konstantregionsgenet Cμ. Denne region er et mål for Klassespecifik rekombination (Class Switch Recombination, CSR) i B-celler, hvilket tyder på en fejlslagen fysiologisk proces som årsag til translokationen.

*** mbr'en ligger også i Sμ-området, men lidt opstrøms (5′) til MBR og med ca. 10–15 % som er involveret i t(8;14)-translokationen. Også denne region er et mål under CSR, men sjældnere end MBR.

I begge tilfælde (MBR og mbr) medfører translokationen, at MYC-genet (8q24) under de stærke forstærkeres kontrol IGH-Lokus enhed, som udløste konstitutiv overekspression af MYC og dermed fører til ukontrolleret celleproliferation. 

De resterende tilfælde har brudpunkter i andre switch-regioner (f.eks. Sα, Sγ) eller i JH-området, hvilket også fører til, at MYC-genet (8q24) kommer under kontrol af stærke regulatoriske elementer i IGH-lokusset, hvilket konstitutiv overudtryk af MYC og forårsager dermed tumorudvikling.

Lymfoplasmacytisk lymfom – Waldenstrøms makroglobulinæmi

Den Lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)også Waldenströms makroglobulinæmi (WM) kaldet, er en sjælden, kronisk lymfoproliferativ lidelse, der tilhører gruppen af modne B-celle-neoplasier. 

Den udmærker sig ved en Lymfoplasmacytær infiltration af knoglemarven, produktionen af en monoklonale IgM-antistoffer (paraprotein) og en mest sløv, langsomt fremadskridende forløbsform. 

Sygdommen forekommer overvejende hos voksne ældre (median alder ved diagnose: 65-72 år), hvor mænd er dobbelt så ofte ramt som kvinder.

Klinisk-morfologiske kendetegn

• Histologisk viser lymfomet et tæt, diffust eller follikulært infiltrat af små lymfocytter, plasmocytoide lymfocytter og plasmaceller i knoglemarv og andre organer
• Tumorcellerne er CD19+, CD20+, CD22+ (svag), CD5–, CD10–, CD23–, CD103–, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ og IgM+
• BCL2 udtrykkes i ca. 98 % af % tilfældene og udgør et terapeutisk mål
• Den Forhøjelse af IgM-niveauet fører til øget blodviskositet, hvilket kan medføre symptomer som hovedpine, svimmelhed, syns- og høretab, næseblod og Raynauds fænomen
• Karakteristiske symptomer omfatte: B-symptomer (feber, nattesved, vægttab), anæmi (bleghed, svaghed), trombocytopeni (blødningstendens), polyneuropati (prikken, smerter i ekstremiteterne) og kryoglobulinæmi/kuldeagglutinin-sygdom ved kuldeafhængig IgM-aggregation
• Komplikationen kan letkædeamyloidose (organskader), organinfiltration (milt- og leverforstørrelse), infektioner forårsaget af immunsuppression være

Differentialdiagnosertik

Differentialdiagnosen omfatter andre sygdomme med monoklonal IgM-produktion eller lymfoplasmacytær infiltration:

• IgM-monoklonal gammopati af usikker signifikans (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 % plasmaceller i knoglemarven, ingen symptomer
  Kprogression: 1,5–2 % om året
• Andre non-Hodgkin-lymfomer:
  - Marginalzone-lymfom (MZL)
  Kan IgM eller IgG udskilles, men oftest uden knoglemarvsinddragelse
  - Kronisk lymfatisk leukæmi (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positiv, men oftest uden IgM-paraprotein
  - Diffus storcellet B-celle lymfom
  Aggressivt forløb, anden immunfænotype
• Myelomatose (Plasmacelletumor)
  Osteolytiske læsioner, hyperkalcæmi, sjælden IgM-sekretion
• Hepatitis, HIV, leddegigt
  kan sekundær IgM øge
• Andre IgM-LPL uden knoglemarvsinddragelse (ikke- Waldenströms makroglobulinæmi-LPL): f.eks. IgG/IgA-LPL, ikke-sekretorisk LPL (WHO 2022)

Diagnostiske metoder

Diagnosen stilles ud fra en kombination af kliniske, laboratoriemæssige og molekylærgenetiske undersøgelser:

• Serum- og urinelighed + Immunfiksering
  Påvisning af et monoklonalt IgM-protein
• Knoglemarvsbiopsi
  Bekræftelse af lymfoplasmacytær infiltration (>10 % klonale celler)
• Cytomorphologi
  Vurdering af blod- og knoglemarvsudstryg
• Immunfænotypisering (flowcytometri)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5–, CD23–
• Kromosom
  Sletning af den lange arm af kromosom 6 (del(6q)) hos ~50 %, 6p-gevinst, gevinster af kromosomer 4, 8, 3, 18, sletninger i den lange arm af kromosom 13
• FISH (Fluorescens in situ hybridisering)Forespørgsel om del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) – sidstnævnte med dårligt forløb
• Molekylærgenetik (NGS)
  - MYD88 L265P-mutationVed ~90–95 % WM-patienterne – diagnostisk højtspecifik
  - CXCR4-S338X (WHIM-variant)
  Med ~30 % – associeret med dårligere respons på ibrutinib, mere aggressivt forløb

Terapi

Behandlingen retter sig efter symptomer, risiko, alder, almentilstand og genotype:

• Asymptomatisk WM Waldenströms makroglobulinæmi
  Observation („se og vent“), forventet levetid sammenlignelig med aldersgruppe
• SymptomatiskeM – Førstelinjebehandling
  Kemoinfusionsbehandling (CIT)
  - DRC (Dexamethason-Rituximab-Cyclophosphamid): For ældre eller svagelige patienter
  - BR (Bendamustin-Rituximab)For raske pasienter, rask kontroll av sykdom
  BTK-hæmmeren (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Første linjens indikation, især hos patienter med MYD88 L265P
  ikke egnet ved MYD88 WT / CXCR4 WT
  – Høj responsrate (>80 %), god tolerance, kontinuerlig behandling
• Bortezomib-baserede terapier
  (f.eks. Bortezomib-Rituximab) – Hurtig kontrol, for patienter med høj sygdomsbyrde
• Stamcelletransplantation
  Hos unge, agile patienter med tilbagevendende sygdom (sjældent)

Prognose

• Median overlevelse
  >10 år (for asymptomatiske patienter endda tæt på den normale befolkning)
• Prognostiske faktorer
  BilligMYD88 L265P-mutation, CXCR

Kronisk lymfatisk leukæmi / småcellet lymfocytisk lymfom (CLL/SLL)

Dette er en homogen enhed (ingen undertype i klassisk forstand), men med prognostiske underkategorier:

• Muterede IGHV (~50%)
  bedre prognose
• Umuteret IGHV (~50%)
  dårligere prognose
• Del(13q)
  billig risikofaktor
• Del(11q) / TP53-Mutation
  uheldige risikofaktorer
• Del(17s) / TP53-Mutation
  meget ugunstig prognose
• Komplekst karyotype (≥3 Aberrationer)
  dårlig

Den Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og den kleincellet B-celle lymfom (SLL) betragtes i henhold til WHO's klassifikation fra 2022 som en fælles entitet af de indolente B-celle lymfomer. 

Begge sygdomme udviser en identisk immunfænotypisk og histologisk profil, men adskiller sig klinisk ved lokalisationen af ​​involvering: Ved den CLL dominerer den leukæmisk infiltration af perifert blod og knoglemarv, mens der i SLL den ekstramedullær involvering af lymfeknuder, milt eller andre organer i forgrunden står (blodlymfocytter < 5 × 10⁹/L).

Kliniske kendetegn

• Frekvens
  Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er den hyppigste leukæmiske sygdom i Tyskland med en incidens på ca. 5.600 nye tilfælde om året.
• Medianalder for sygdommen
  72 år (mænd), 76 år (kvinder)
• Symptomer
  Mange patienter er asymptomatiske ved diagnosticering. Ved fremskreden sygdom optræder B-symptomer (feber, nattesved, vægttab), Lymfeknudesvulst, Hepatomegali og splenomegali, Cytopenier anæmi, trombocytopeni eller Autoimmun cytopeni på
• Blodudstrygning
  Dominans af små, modne lymfocytter med tæt, skællende kromatin, smal cytoplasmatisk kant og Gumprecht’schen Kernschatten (typisk, men ikke patognomonisk)
• Knoglemarv
  Infiltration af små lymfocytter, ofte med tab af kimcentre

Differentialdiagnostik

Diagnostiske kriterier (ifølge IWCLL)

• Vedvarende lymfocytose (> 3 måneder) med ≥ 5 × 10⁹/L monoklonale B-celler i perifert blod
• Morfologisk: Dominans af små, modne lymfocytter i blodudstryg
• Immunfænotype: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(svag), CD79b(svag), CD200+, ROR1+; svag/syg, ingen CD10, ingen FMC7
• MonoklonalitetPåvisning af en letkæde-restriktion (kappa eller lambda) ved hjælp af CD19/Igκ eller CD19/Igγ

Differentialdiagnoser

Sygdom	Kriterier til afgrænsning
Monoklonal B-celle lymfocytose (MBL)	< 5 × 10⁹/L monoklonale B-celler, ingen symptomer, ingen lymfeknudehævelse, ingen cytopenier
Mantelcellelymfom	t(11;14)(q13;q32), CD5+, men CD23-, cyclin D1+, CD5+ Prolymfocytter > 15% (ved prolymfocytisk progression)
B-celle pro lymfocytær leukæmi (B-PLL)	55% Prolymfocytter i blodet, CD5–, CD23-, CD20+, CD200–
Hårcelleleukæmi (HCL)	„Hårceller“ med uregelmæssig cytoplasmastruktur, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikulær fibrose i knoglemarven
Richter-transformation (CLL → DLBCL)	Extramedullær lymphom-progression (2–5% af tilfældene), aggressivt forløb, DLBCL-type ( centroblastisk/immunoblastisk ), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2–

Diagnostiske metoder

• Cytomorphologi
  EDTA-blod, obligatorisk
• Immunfænotypning
  EDTA eller heparin
  Matutes-Score til klassificering
• FISK
  Standardpanel
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH-omlejringer (f.eks. t(11;14), t(14;18))
• Kromosom
  HeparinBlod; kompleks karyotype (≥3 aberrationer) er prognostisk ugunstig
• Molekylærgenetik
  IGHV-mutationsstatus (uheldig = ugunstig), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1Mutationen
• MRD-påvisning
  Følsomhed ≥ 10⁻⁴; vigtigt for behandlingsopfølgning

Prognose

Prognosen er yderst heterogene og bestemmes af flere faktorer.

• IGHV-mutationsstatus: Umuteret (U-CLL) ugunstig
• Hypermuteret (H-CLL) billige
• Kromosomale afvigelser (FISH):
  - del(17p): Ugunstig, TP53-ændring → Behandlingsresistens.
  - del(11q)Ugunstig, ofte med lymfadenopati.
• Kompleks Karyotype
  Uafhængig prognostisk faktor (uhensigtsmæssig). 
• Molekylærgenetik
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-Mutationen → ugunstig, især ved recidiv
• CLL-IPI (International Prognostisk Indeks)
  Alder, Binet-stadie, β₂-mikroglobulin, IGHV, del(17p), TP53-mutation
  Værdig til PFS (progressionfri overlevelse), mindre for OS Samlet overlevelse under målrettet terapi

Terapi

Behandlingen afhænger af Behov for behandling, Prognosefaktoren og Patientprofil. 

Indikation til behandling (ifølge iwCLL/Onkopedia)

• SymptomerB-symptomer, cytopenier, progression af lymfeknudesvulst
• Laboratoriekriterier: Lymfocytter > 30 × 10⁹/L, Celledoblingstid < 12 måneder, progressive cytopenier

Behandlingsmuligheder

• Målrettet behandling (Primærbehandling)
  - Ibrutinib (BTK-hæmmer)
  Standard ved TP53-ændringer eller uændret IGHV
  - Venetoclax (BCL-2-hæmmer)
  Kombination med Obinutuzumab
  især ved del(17p) eller TP53-Mutation
• Kombinationster
  - Obinutuzumab + Chlorambucil eller FCR (Fludarabin, Cyklofosfamid, Rituximab)
  kun hos lav risiko (hypermuteret, ingen TP53-ændring)

Marginalzone-lymfom

Marginalzone-lymfomer (MZL) er en gruppe indolente B-celle-lymfomer, som opdeles i tre hovedundertyperefter deres primære lokalisation:

• ekstranodalt MZL (MALT-lymfom)
• nodaler MZL (nMZL)
• milt-MZL (SMZL)

Alle tre undertyper udgår fra modne B-celle-afledte væv, men udviser forskelle i kliniske, genetiske og terapeutiske kendetegn. 

Ekstranodale marginalzone-lymfomer (MALT-lymfomer)

• Oprindelse
  Primært i ikke-lymfatiske organer (f.eks. mave, spytkirtler, øje, hud, lunge)
• Frekvens
  ca. 8 lymfomer, med maven som den hyppigste lokalisation (30–35% )
• Patogenese
  Ofte associeret med kronisk antigenstimulation gennem Helicobacter pylori-Infektion (Mave)
  eller autoimmune sygdomme (f.eks. Sjögrens syndrom, Hashimotos thyreoiditis)

Differentialdiagnostik

• Afgrænse fra diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), Follikulært lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)
• Klassisk Lymfoepiteliale læsioner med klonale B-celleinvasion af epitelet er karakteristisk

Diagnostisk metodik

• Histologisk undersøgelse af det afficerede organ (f.eks. mavebiopsi)
• Gastroskopi, Koloskopi, Ultralyd, PET-CT (i staging)
• Immunhistokemi: CD20+, CD79a+, CD10–, CD5–, CD23–

Behandling og prognose

• Første linje: Antibiotika-eradikering af H. pylori (Remissionsrate op til 80%)
• Ved manglende respons eller extragastriske MALT-lymfomer: Strålebehandling 24 Gy eller Systemisk terapi (f.eks.  Rituximab + Bendamustin, Rituximab + Chlorambucil)
• Zanubrutinib (BTK-hæmmer) som ny tilgang ved recidiv eller refraktaritet

Nodalt Marginalzone-lymfom (nMZL)

Den Nodal marginalzone-lymfom er et med ca. 0,5–1% af alle lymfomer og 10% af alle MZL sjældent, indolent B-celle lymfom, der primært i Lymfeknuder, uden at der optræder ekstranodal eller splenisk affektion.
Det hø.

Kliniske kendetegn

• Ligesom Follikulært lymfom
  avanceret stadium ved diagnosticering, forstørrede lymfeknuder, knoglemarvsaffektion (ca. 30%%)

Differentiering af splenisk og ekstranodal MZL

• nMZL
  Den primære angreb omfatter kun lymfeknuderne
  Det ligger ingen miltpåvirkning (splenisk) og ingen ekstranodal udbredelse (f.eks. mave, spytkirtel, øje) foran
• Splenisk MZL
  Befal der Milt, ofte med Knoglemarvinfiltration og leukæmisk involvering det perifere blod
• Extranodale MZL (MALT-lymfom)
  Begynder i ikke-lymfatiske organer (f.eks. mave, spytkirtel, øje) og viser ofte en sammenhæng med kroniske betændelsestilstande (f.eks. Helicobacter pylori, Sjögren-syndrom)

Differentiering fra andre indolente B-celle-lymfomer

• Follikulært lymfom (FL)
  Lignende klinisk billede og behandlingsstrategi, men histologisk forskellig cellulær struktur (follikulær arkitektur ved FL, marginalzone-lignende struktur ved nMZL)
• Lymfoplasmacytisk lymfom
  kan udvise
• Modne B-celle-lymfomer
  Differentiering ved immunohistokemi (f.eks. CD20+, CD5–, CD10–, CD23–, typisk for nMZL)

Diagnostisk metodik

• Histologisk diagnose ved Lymfeknude biopsi (Eksklusjonsdiagnose)
• Staging efter Ann Arbor-klassifikation
• PET-CT, Knoglemarvsbiopsi, Blodprøve, Lungefunktionstest, EKG/hjerteekko (før behandling)

Terapi

• Første linje
  Rituximab + kemoterapi (f.eks.  Bendamustin, CVP, CHOP)
• Rituximab-vedligeholdelsesbehandling (2 år) viser forlænget progressionsfri overlevelse
• Ved tilbagefald: 
  igen Rituximab/kemoterapi, Højdosisbehandling med autolog stamcelletransplantation (ved tidlig recidiv)
• Ved refraktær sygdom
  BTK-hæmmeren (Ibrutinib, Zanubrutinib) eller PI3K-inhibitor (Idelalisib, Copanlisib)

Miltens marginalzone-lymfom (SMZL)

Den Miltens marginalzone-lymfom (SMZL) er en med ca. 1–2% alle lymfomer; og ca.  2% aller MZL, sjælden, indolent B-celle neoplasme, der primært manifesterer sig i milten og ofte er forbundet med knoglemarv og perifert blod's involvering. 
Differentialdiagnosen er vanskelig på grund af manglen på specifikke cellulære markører og kræver en multimodal diagnostik.

Kliniske kendetegn

• Typisk Splenomegali, Knoglemarvinfiltration og variable leukæmisk involvering af det perifere blod
  En generaliseret lymfadenopati er sjælden

Cytomorphologi

• I det perifere blod findes der lymfatiske celler med korte, polært orienterede villi, plasmacellelignende lymfocytter og uauffaldende lymfocytter. Cellerne viser en moden celle, villøs morfologi

Histologi

• Miltens viser infiltration af den hvide og røde pulpa, hvor den hvide pulpa er typisk udvidet. I knoglemarven viser der sig mikronodulære infiltrater af atypiske lymfocytter

Immunfænstype

Tumorcellerne udtrykker Pan-B-celle-antigener (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD og FMC7, men negativ for CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, Cyclin D1 og Annexin A1. 
Den CD5-fejlekspression er afgørende for at skelne mellem kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og mantelcelle-lymfom (MCL)

Cytogenetik og molekylære markører

• Deletion 7qOmkring. 30–40% af tilfældene efterviselig – et karakteristisk, men ikke specifikt træk
• Trisomi 3q og Gevinster på 1q, 8q, 12q, 18 ofte
• Molekylærgenetiske ændringerMutationerne i NOTCH2 (10–25%), KLF2 (10–40%), TP53 og MYD88 er hyppige og associeret med et dårligere forløb.
• Ingen karakteristisk translokation som ved follikulært lymfom (t(14;18)) eller kappe-celle-lymfom (t(11;14))

Differentialdiagnostik

• Miltært B-celle-lymfom/leukæmi med prominente nukleoler (SBLPN)Mutationer i MAP2K1, specifik cellemorfologi
• Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)CD5-positiv, CD23-positiv, cellemorfologi anderledes
• Mantelcellelymfom (MCL)CD5-positiv, Cyclin D1-positiv, t(11;14) til stede
• Hårcelleleukæmi (HCL)BRAF V600E-mutation, „hårceller“ i blodet, CD11c-positiv
• Lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)MYD88 L265P-mutation, CXCR4-mutation, IgM-makroglobulinæmi
• Miltens diffuse småcellede B-celle-lymfom i den røde pulp (SDRPL): Histologisk anderledes, hyppigere involvering af den røde pulp

Diagnostisk metodik

• Perifer lymfocyttypning, Knoglemarvsbiopsi, Milzpræparat sjælden
• Immunfænstype: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5–, CD10–, CD23–, CD43–, Annexin A1–, Cyclin D1–.
• Ki67-farvning: Targetoides Muster (karakteristisk)
• Molekylærgenetik: NOTCH2- (10-25%) og KLF2- (10–40%) Mutation → dårligere forløb
• Milæhistologi

Terapi og prognose

• Behandlingsindikation
  Kun ved cytopeni (Hb <10 g/dl, trombocytter <80.000, neutrofile <1000) eller symptomatisk splenomegali
• Behandlingsmuligheder
  - Splenektomi (tilsvarende mulighed).
  - Rituximab-monoterapi
  - eller Rituximab + Bendamustin.
• Median samlet overlevelse >10 år
  POD24 (Udvikling inden for 24 måneder) → median overlevelse 3-5 år

Primære kutane lymfomer (KL)

Primære kutan lymfomer (CL) er en heterogen gruppe af lymfoproliferative sygdomme i huden, der er karakteriseret ved isoleret hudpåvirkning uden systemisk involvering. De udgør omkring 70 % der Kutanen Lymphome aus (T-Zell-Lymphome) und 25 % (B-celle lymfomer), hvor de resterende 5 % omfatter sjældne former. Sygdommen forekommer overvejende i middelalderen til høj alder, med en årlig incidens på cirka 1.000 nye tilfælde i Tyskland. 

Klinisk-morfologiske kendetegn

• Den mest almindelige form: Mycosis fungoides (MF)
  begynder typisk med erytematøse plaques, der udvikler sig til skællende, fortykkede læsioner („cigaretpapir“-plaques)
  Senere kan der opstå tumorknuder og en generaliseret udbredelse
• Primært kutant B-cellelymfom (PBCL)
  - Follikulært lymfomSolitære eller få, glatte, rød til brunrøde pletter på torso, ansigt eller hoved. Klinisk ofte symptomfri
  - Marginalzone LymfomMultiple papler eller plaques, ofte på benet
  - Sézary syndromGenerel erythrodermi, lymfadenopati, kløe, pseudopapillomer, CD4+/CD56+T-celler i blodet

Differentialdiagnose

• Klinisk
  Psoriasis, atopisk eksem, kronisk kontakteksem, lichen planus, lupus erythematosus, hudtuberkulose, mycosis fungoides versus pityriasis rubra pilaris
• Histologisk
  Pseudolymfomer (f.eks. Lymfadenose cutis benigna), godartet lymfocyttilstrømning, reaktiv lymfadenopati, cutis laxa, granulomatøs løs hud, subkutan pannikulitis-lignende lymfom
• Specifikke differentialdiagnoser ved CBCL
  Primært kutant follikulært lymfom vs. reaktive kimbundter, Marginalzone Lymfom vs. kronisk inflammation, diffust storcellet lymfom vs. ondartet modermærke, Hodgkins lymfom, karcinom

Diagnostiske metoder

• Klinisk undersøgelse
  Udførlig anamnese, hud- og lymfeknudeundersøgelse
• Histologi
  Biopsi flere niveauer, foretrukket ved ikke-eroderede læsioner
• Immunhistokemi
  CD20, CD79a (B-celler), CD3, CD4, CD5, CD7 (T-celler), CD30 (for CD30+-sygdomme), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Molekylærbiologi
  - PCR for klonale immunglobulin-gener (IGK, IGH) – Påvisning af en klonal tumorcellepopulation
  - FISH eller cytogenetik
  t(14;18)(q32;q21) ved follikulært lymfom (kun i ca. 30–50 % af de primært kutane tilfælde)
• Scenestykke - TUMOR-NODUS-METASTASE-klassifikation (ISCL/EORTC):
  - T – Størrelse og udstrækning af hudlæsionerne (T1–T4)
  - N – Lymfeknudestatus (N0–N3)
  - M – Systemisk angreb (M0–M1)
• Billedbehandling
  PET/CT til detektion af subklinisk angreb (anbefales ved højere stadie)
• Knoglemarvsbiopsi
  Ved mistanke om systemisk spredning (f.eks. ved diffust storcellet lymfom)

Terapi

• Lokalt begrænsede læsioner (stadie I/II)
  - Strålebehandling: Vedvarende lokal tumorkontrol ved 90–100 % der CTCL- og 95–100 % CBCL-tilfælde
  - Topikal behandling: Kvælstofsenap (Mechlorethamin), Bexaroten-Gel (til MF), Imiquimod, Kortikosteroider
• Multiplikative eller lokalt avancerede læsioner
  - FototerapiUVB, PUVA (til MF)
• Systemisk terapi
  - Rituximab (Anti-CD20-antistoffer): Standard ved B-celle-lymfomer (R-CHOP, R-CVP)
  - CHOP-skema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) eller R-CHOP ved aggressive former
  - Brentuximab vedotin (CD30+)
• Profylakse ved Sézary syndromSystemisk terapi, f.eks. Methotrexat, Bexaroten, Alemtuzumab. 
• Studiebaseret terapiVed tidlige læsioner („low burden“) kan en „vent og se“ strategi med Rituximab (RESORT-studie) at være overlegen i forhold til observation

Prognose

• God prognose (> 5 års overlevelse)
  – Mycosis fungoides (tidlige stadier), primært kutant Follikulært lymfom, Marginalzone Lymfom, Lymfomatøs papulose, Pagetoide Retikulose.
  - 5-års overlevelsesrate: op til 95 % ved follikulært lymfom uden knoglemarvsaffektion
• Mellemsigtet prognose (2–5 år)
  Sézary-syndrom, follikulært melafranskt, diffust storcellet B-celle lymfom (andre typer)
• Dårlig prognose (<2 år)
  Intravaskulært storcellet B-celle lymfom, gamma/delta-T-cellelymfom, CD4+/CD56+Neoplasi, NK/T-celle lymfom
• Prognostiske faktorer
  Lokalisation på benet (dårligere prognose), knoglemarvs-infiltration, Bcl-2-ekspression, t(14;18)-negativitet, højt LDH, CD56-positivitet

Hint: Prognosen er forbedret med moderne terapier (f.eks. Rituximab, Immunterapien) betydeligt forbedret, dog mangler der aktuelle, storskalastatistikker, der fuldt ud afspejler disse udviklinger. De Klonalitetsanalyse er en vigtig prognostisk faktor, som ikke blev taget i betragtning i ældre studier.

Primært duodenalt B-celle-lymfom (MALT-type)

Et primært duodenalt B-celle-lymfom i mucosa-associeret lymfatisk væv (MALT-lymfom) er en sjælden form for ondartet non-Hodgkin lymfom, der udvikler sig i tolvfingertarmen. Det opstår fra B-celler og vokser på bekostning af slimhindernes lymfevæv.
Selvom det er sjældent, er det et af de mere almindelige ekstranodale lymfomer, hvor maven er den hyppigste lokalisation, efterfulgt af tolvfingertarmen og andre gastrointestinale områder.

MALT-lymfomer er generelt sjælden og gøre omkring 7–8 % aller nydiagnosticerede non-Hodgkin-lymfomer. Mave er den mest almindelige lokalisation (30–60 % MALT-lymfomer), mens det Duodenum sjældnere ramt er. 

Ifølge de aktuelle retningslinjer og studier findes MALT-lymfomer i hele mave-tarmkanalen kun cirka 5 % af sagerne, hvoraf langt størstedelen er lokaliseret i maven.

Specifikke data for incidensen i tolvfingertarmen er ikke tilgængelige, men det anses for at være sjældneste lokalisation i tyndtarmen anseet. Skønsmæssigt kun omkring 3 % af alle MALT-lymfomer involverer tarmen, og heraf er den duodenale del minimal. 

Den Incidens af alle MALT-lymfomer ligger på cirka 1 fald pr. 313.000 personer pr. år, med en gennemsnitlig alder for sygdomsdebut på 65 år.

En let kvindelig dominans beskrives, i modsætning til mave lymfomer, der primært rammer mænd.

En primær duodenal MALT-lymfom er en sløv, oftest lokalt begrænset sygdom, som gennem H. pylori-Udryddelse kan behandles. Den Diagnosen kræver histologisk og immunhistokemisk bekræftelse, suppleret med molekylærbiologiske og billeddannende metoder.

Kliniske kendetegn

• Symptomer
  Hyppigt uspecifik, som Træthed, vægttab, mavesmerter, kvalme eller blødning fra den øvre del af mave-tarmkanalen
  I nogle tilfælde kan det føre til obstruktive symptomer kan forekomme, hvis lymfomet infiltrerer tarmvæggen eller forårsager en stenose
• Klinisk billedeSygdommen forløber for det meste doven, men ved progression kan det føre til en Transformation til et diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) kommen. Dette betragtes som en klinisk ugunstig udvikling

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnoserne omfatter:

• Godartede inflammatoriske sygdomme Duodenums (f.eks. kronisk enteritis, Crohns sygdom)
• Maligne tumorer af tolvfingertarmen (f.eks. adenokarcinom, GIST)
• Andre non-Hodgkin-lymfomer (f.eks. DLBCL, follikulært lymfom)
• Infektioner (f.eks. Helicobacter pylori-associeret gastritis, også relevant ved MALT-lymfomer i tolvfingertarmen)
• Autoimmune sygdomme (f.eks. cøliaki, autoimmun enteritis) 

Diagnostiske metoder

• Endoskopisk biopsi
  Den Histologi viser en infiltrerende lymfocytpopulation i slimhinden og submukosa, ofte med Mantelzone-lignende struktur
• Immunhistokemi
  Bekræfter B-celle-genese: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10–, BCL2+, MUM1–.  CD5– og CD23- at skelne fra CLL/SLL
• Klonalitetsanalyse
  Bevis på en B-celle-klonalitet (f.eks. via PCR for IgH-genrearrangementer)
• Molekylærbiologiske undersøgelser
  - FISK
  udelukkelse af translokationer som t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), som er forbundet med behandlingsresistens
  - Genekspressionsprofil:
  Underklassificering efter COO (Oprindelsescelle) – GCB-lignende eller ABC-lignende – har prognostisk relevans
• Billedbehandling
  - CT- eller MR-scanning af abdomen til stadieinddeling
  - FDG-PET/CT anbefales ved mistanke om fremskreden sygdom eller transformation, da MALT-lymfomer ofte lav FDG-optagelse vise

Terapi

• Første valg ved isoleret duodenal involvering og påvisning af H. pylori: Antibiotisk terapi til eradikation, var i op til 50–70% af tilfældene fører til fuldstændig remission 
• Ved negativt H. pylori-Status eller behandlingsresistens
  - Strålebehandling meget effektive ved lokaliserede læsioner (f.eks. i tolvfingertarmen), med høje remissionsrater
  Kemoterapi ved fremskreden stadium eller transformation til DLBCL: R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
  - Nye terapier ved tilbagevendende eller refraktær forløb: 
  – – BTK-hæmmeren (f.eks. Ibrutinib)
  – – BCL2-hæmmer (f.eks. Venetoclax), især når H. pylorieller negative t(11;18)-positive tilfælde. 
• Kirurgi kun indiceret ved komplikationer som blødning eller perforation, ikke som kurativ behandling. 

Prognose

Den Prognosen er gode ved tidlig diagnose og behandlingsbehov., men bliver ugunstig under transformation eller specifikke genetiske markører.

• Billig ved isoleret, H. pyloripositiv læsion – 10-års overlevelsesrate > 75%.
• Ugunstig ved transformation til DLBCL – bliver markant dårligere; kræver aggressiv terapi. 
• Faktorer for ugunstigt prognose:
  • t(11;18)(q21;q21)Translokation
  • CD5-ekspression
  • Lokalisering uden for maven (f.eks.  Tolvfingertarm)
  • Stadium III/IV
  • Forhøjet LDH
  • Antal ekstranodale organer (efter IPI) 

Klinisk-morfologiske kendetegn

• Morfologi
  Infiltration af slimhinden og submukosa små til mellemstore lymfocytter med zentral cellekerneform, god differentiering, lav proliferationsrate (Ki-67 < 10%)
• Immunofenotype
  CD20+, CD79a+, CD10–, BCL2+, MUM1–, CD5–, CD23–
• Genetik
  t(11;18)(q21;q21) i 20–40% af tilfældene, t(1;14)(p22;q32) sjælden, BCL10-translokationen mulig

Diffus storcellet B-celle lymfom

Den Diffust storcellet B-celle lymfom er den hyppigste form for non-Hodgkin lymfom hos voksne og er karakteriseret ved et aggressivt klinisk forløb. 
Den opstår fra modne B-celler og betragtes i den nuværende WHO-klassifikation (WHO-HAEM5) og International Consensus Classification (ICC) som DLBCL, NOS (ikke-klassificeret andetsteds) defineret, hvor en opdeling i molekylære undertyper anbefales.

Molekylær subtype (Cell of Origin, COO)

• GCB-DLBCL (germinal center B-celle-lignende)
  Ligner udviklingen af B-celler i kimcenteret
  viser en bedre prognose med en 5-års progressionsfri overlevelse på 70–80%
• ABC-DLBCL (aktiveret B-celle-lignende)
  Ligner aktiverede B-celler uden for kimcentret
  Præget af en mindre gunstig prognose med en 5-årig progressionsfri overlevelse på 40–50%
• 10–15% tilfælde kan i øjeblikket ikke knyttes til en undertype

Kliniske kendetegn

• Hovedmanifestationssteder
  Lymfeknuder, milt, knoglemarv, ekstranodale organer (f.eks. mave-tarmkanal, hud)
• B-symptomer (Feber, nattesved, vægttab) er almindelige
• Prognosefaktoren
  Alder >60 år, fremskredent stadie (III–IV), forhøjet LDH, høj IPI-score, stor tumormasse (bulk >7,5 cm), knoglemarvsinfiltration, mandligt køn, D-vitaminmangel

Differentialdiagnostisk afgrænsning

DLBCL, NOS skal afgrænses fra andre storcellede B-celle lymfomer, herunder:

• Højmaligne B-celle-lymfomer (HGBL) med MYC- og BCL2- og/eller BCL6-rearrangementer
  („Double-hit“- eller „triple-hit“-lymfomer), som betragtes som selvstændige entiteter
• Storcellet B-celle lymfom med IRF4-omlejring (bestemt enhed)
• Primært DLBCL i centralnervesystemet, pungen eller Glaskroppen
• EBV-positive DLBCL, KSHV/HHV8-positive DLBCL, fibrinassocieret DLBCL og HGBL med 11q-aberration

Diagnostiske kriterier

Standarddiagnostik omfatter:

• Histopatologisk undersøgelse en lymfeknude-biopsi
• Immunhistokemi mit Markerpanel (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Genekspressionsanalyse til bestemmelse af COO-undertypen (guldstandard, men ikke en standardydelse fra forsikringsselskaberne)
• Cytogenetik og molekylærgenetiske analyser (MYC-, BCL2-, BCL6-translokation, mutation i EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
• Billedbehandling (CT, PET-CT) og Knoglemarvsundersøgelse til staging

Terapi og prognose

• Førstelinjebehandling
  R-CHOP-schema (Rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednison) for patienter med lav til intermediær risiko
• Alternativer
  Pola-R-CHP (med Polatuzumab Vedotin) ved intermediær til høj risiko
• Tilbagefald/Refraktær
  CAR-T-celleterapi (f.eks. Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel), Bispecifikke antistoffer (Epcoritamab, Glofitamab, Odronextamab), Loncastuximab tesirin eller autolog stamcelletransplantation

Ubehandlet forløber DLBCL hurtigt dødeligt, men med moderne terapier når op til 70% af patientens helbredelse.

Primært mediastinalt B-celle lymfom (pMBCL)

Primært mediastinalt B-celle-lymfom (PMBCL) er en sjælden, aggressiv subform af non-Hodgkin-lymfom (NHL), der udgør ca.  2–4 % udgør NHL og frem for alt unge kvinder i gennemsnit 30-40 år vedrører (medianalder ved sygdom omtrent 35 år).

Oprindeligt klassificeret som en undertype af diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), er det siden 2001 blevet anerkendt som en separat enhed i WHO-klassifikationen, da det adskiller sig gennem specifikke kliniske, patologiske og molekylære karakteristika. 

Klinisk præsentation

PMBCL opstår i forreste mediastinum (mellem lungerne, bag brystbenet) og fører gennem lokal invasiv vækst til typiske symptomer som:

• Øvre påvirkning af tilstopning (f.eks. synlig vene på brystvæggen),
• Luftvejskompression eller -obstruktion.,
• Øsofagusstenose,
• Perikardietamponade,
• Trombosen i den cervicale vene,
• Pleuraerguss,
• Tumorlysesyndrom (sjælden).

Laboranalytisk finder man ofte en forhøjet laktatdehydrogenase (LDH) og B-symptomer (Feber, nattesved, vægttab) hos omkring halvdelen af patienterne. 

Patogenese og diagnostik

Molekylært adskiller PMBCL sig markant fra andre DLBCL-subtyper:

• Konstitutiv aktivering af NF-κB og JAK/STAT signalveje
• Hyppig amplifikation af 9p24.1-locus min overekspression af PD-L1 og PD-L2 – en central årsag til effektiviteten af PD-1-hæmmer ligesom Pembrolizumab og Nivolumab
• CD30-positivitet (svarende til klassisk Hodgkin-lymfom)
• Ingen immunglobuliner (i modsætning til andre B-celle-lymfomer)
• Ligheder med Reed-Sternberg-celler den klassiske Hodgkin-lymfom (cHL), hvilket komplicerer diagnosticeringen

Diagnosen stilles på baggrund af en Lymfeknude biopsi med histologisk, immunhistokemisk og molekylærbiologisk analyse.
Cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) undersøges som en ny biomarkør i diagnosticering og monitorering af sygdomsforløb. 

Behandling og prognose

• Førstelinjebehandling
  Kombination af R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) og Bestråling Mediastinum
  ofte suppleret med Etoposid (f.eks. R-CHOP-plus-relaterede programmer).
• Tilbagefald/Refraktær
  PD-1-hæmmeren (f.eks. Pembrolizumab, Nivolumab) er etableret og klar til godkendelse
  Brentuximab Vedotin (Anti-CD30-antistof-lægemiddelkonjugat) og CAR-T-celleterapi (f.eks.  Axicabtagencileucel) tilbyder lovende muligheder i anden og tredje linje
• Langtidsremission
  Ved indledende behandling er overlevelsesrate over 90 %
  dårlig prognose ved recidiv eller refraktæritet 

Differentialdiagnostik

Vigtige differentialdiagnoser er:

• Klassisk Hodgkin-lymfom (lignende molekylære profiler, men forskellige celletyper)
• Diffus storcellet B-celle lymfom (DLBCL, NOS)
• Højgradigt B-celle-lymfom (HGBL) mit MYC- og BCL2-omlejring („Double-Hit-Lymfom“)
• Thymuskarcinom eller Thymom (specielt i mediastinum)
• Lymfeknudemetastaser af andre tumorer (f.eks. lungekræft)

Afgrænsningen sker ved Immunhistokemi, Cytogenetiske undersøgelser (f.eks. FISH til 9p24.1-amplifikation) og Trans skript om analyse.

PMBCL er en sjælden, men velbehandlelig, aggressiv B-celle-lymfom med karakteristisk lokalisation i mediastinum, typiske kliniske symptomer og en specifik molekylær profil, der målrettede terapier ligesom PD-1-hæmmer og CAR-T-celler muliggør.

Burkitt-lymfom (BL)

Burkitt-lymfom (BL) er et højmalignt, aggressivt B-celle non-Hodgkin lymfom med ekstremt høj celledelingshastighed og en næsten 100 %igen proliferationsrate.

Kliniske kendetegn

morfologisk viser det en diffunderer, rein blæser infiltrat af mellemstore celler med runden, basofile Kerner, flere nukleoler og en karakteristisk, basofilt cytoplasma med vakuolisering.Et typisk histologisk træk er „Stjernehimmel“-mønster, skabt af Ankomst Makrophagen, der fagocyterer apoptotiske tumorceller. Klinisk skelner man mellem tre varianter:

• Endemisk BL: Ofte i Afrika, Brasilien og Papua Ny Guinea; mest i Kæbe eller kindben manifest, mest hos børn.  >95 % EBV-associeret
• Sporadisk BL: Verdensplan, især hos børn og unge mennesker; typisk Abdominale manifestationer (Ileochakalklappen, mesenteriet), kan føre til tarmobstruktion.  ~20 % EBV-associeret
• Immunmangel-associeret BLOfte ved HIV-infektion (AIDS-definerende sygdom), med nodal deltagelse og Knoglemarvinfiltration

Differentialdiagnosertik

• Højgradigt B-celle lymfom (HGBL) med MYC- og BCL2- og/eller BCL6-translokationer
  („Double-Hit“-lymfom)
  overlapper klinisk og biologisk stærkt med BL
  dårligere prognose
• Akut lymfatisk leukæmi (ALL) L3-form
  (Burkitt-leukæmi), hvis der er >25 % knoglemarvsinddragelse
• Diffust storcellet B-celle lymfom
  især ved MYC-omlejring, men uden den typiske genetik og morfologi af BL
• Lymfoproliferative sygdomme hos immunsupprimerede patienter 
  (f.eks. efter transplantation)
  kan vise lignende EBV-associerede mønstre

Diagnostiske metoder

• Cytomorphologi
  Knoglemarvsudstryg og vævsbiopsi viser karakteristiske blastceller med „stjernehimmel“-mønster
• Immunfænotypning
  Positiv for CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negativ for BCL2, CD44, TdT, CD34
• Kromosom
  Bevis for Translokation t(8;14)(q24;q32) (85 %), sjelden t(2;8) eller t(8;22)
• FISK
  Som standard MYC-omlejring (med en IGH::MYC*- eller MYC-uafhængig sonde) påvise.  11q23/11q24-sonde hjælper med afgrænsning mod HGBL11q
  * Molekylærgenetisk notation „::“, der angiver en Genfusion eller rearrangement at symbolisere;
  her fusionen af MYC-onkogenet med IGH-genet
• MolekylærgenetikMutationerne i ID3, MYC, TP53, FOXO1 (særligt ved EBV-negativ BL)
• Billedbehandling: PET-CT (høj FDG-optagelse), MRI ved CNS-involvering
• Spiritusundersøgelse: På grund af høj sandsynlighed for CNS-involvering obligatorisk
• LDH-niveau: >500 E/L er en risikofaktor

Terapi

Behandlingen er nødsituasjon at indlede:

• Førstelinjebehandling
  Intensiv, kort kemoterapi med Rituximab
  (f.eks.  R-CODOX-M/R-IVAC eller GMALL-B-ALL/NHL-Protokol)
• Profylakse af CNS
  Intrathekale og systemiske Methotrexat
• Tumorlysesyndrom-profylakse
  Intravenøs hydrering, Allopurinol eller Rasburicase (Kontraindiceret ved G6PD-mangel!)
• Salvage-terapi
  Ved tilbagefald eller behandlingssvigt autolog stamcelletransplantation (begrænsede udsigter til succes)
• Sjælden indikation
  Strålebehandling eller kirurgisk indgreb ved kompliceret symptomatologi. 

Prognose

• I de ressourcestærke lande
  Totaloverlevelse >80 % hos voksne, >90 % hos børn under moderne immunokemoterapier (f.eks. med Rituximab)
• I land minimal ressourcer
  Prognosen markant dårligere på grund af forsinkelser i diagnose og behandling
• BL-IPI (International Prognostisk Indeks)
  Hjælper med risikovurdering (f.eks. LDH, stadie, alder, CNS-involvering)
• Molekylærgenetiske undergrupper
  (f.eks. med TP53-, ID3- eller FOXO1-mutationer) påvirke sygdomsforløbet

Lymfoblastisk lymfom (LL)

Den differentialdiagnostiske vurdering af et lymfoblastisk lymfom (BL) kræver omhyggelig afgrænsning over for andre B-celle-neoplasier, især Burkitt-lymfom (BL)den diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og den B-celle akut lymfoblastær leukæmi (B-ALL).

De klinisk-morfologiske, immunfænotypiske og molekylærgenetiske karakteristika er afgørende for den korrekte klassifikation. 

Klinisk-morfologiske kendetegn

• Cytomorphologi
  På Burkitts lymfom viser cellerne mellemstore, blastære former med dybe basofile cytoplasma, karakteristisk vakuolisering, Kernen og flere basofile nukleoler
  Celledelingsraten er ekstremt høj.
• Celle størrelse og celle cytoplasma
  I modsætning til B-ALL er cellerne ved BL ikke lille, men mellemstore, og viser ingen signifikante cellecytoplasma-ændringer som ved ALT
• Proliferationsindeks
  Ki67 > 95% – en central markør for den høje celleproliferation ved BL

Differentialdiagnostik

• Overfor ALL-B
  – Manglende udtryk af umodne markører: BL er CD34- og TdT-negativ,
  mens B-ALL CD34+ og TdT+ er
• - LetthedsudtrykBL viser koncentreret letkædeekspression (kappa/lambda),
  hvad der mangler ved B-ALL
• Over for DLBCL
  - MYC-omlejringPå BL er MYC-translokation (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) central,
  men ikke specifikt – den viser sig også ved DLBCL
  - KaryotypeBL viser mindre komplekse karyotyper som DLBCL
  - Immunfænstype
  Venstrefløjens CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, men BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Overfor HGBL med 11q-aberrationer
  Entiteten HGBL med 11q-aberration (HGBL11q) blev redefineret af WHO i 2022 og er kendetegnet ved 11q23/11q24-ændringer fra
  Det adskiller sig molekylært fra klassisk BL (f.eks. ved mutationer i ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostiske metoder

• Cytomorphologi – Obligatorisk
• Immunfænotypisering (flowcytometri)
  EDTA eller heparin som antikoagulant. Påvisning af CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• FISK – Obligatorisk
  Bevis for MYC-omlejringer (IG::MYC-Sonde) og 11q-aberrationen (11q23/24-sonde)
  Skelnen mellem BL, HGBL11q og DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekylærgenetik
  Analyse af ID3, TP53, FOXO1, MYC. Manglende BCL2-translokation ved BL
  i modsætning til HGBL
• Kromosom
  Heparin (som antikoagulant til opdræt) anbefales, bekræftelse af komplekse ændringer

Terapi

• Standardbehandling
  Intensiv immunokemoterapi (f.eks.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-Rmed mig Rituximab
• ZNS-profylakse
  Nødvendigt på grund af høj CNS-involvering
• Målrettede terapier
  Undersøgt i kliniske studier: BCL2-hæmmeren (Venetoclax), BTK-hæmmer (Ibrutinib), BCL6-hæmmer, PI3K-hæmmeren
• Stamcelletransplantation
  Ved recidiv eller højrisikotilfælde

Prognose

• Voksne
  Samlet overlevelse > 80% med moderne terapi i ressourcestærke lande.
• Børn
  Over 90% 5-års overlevelse. 
• Prognostiske faktorer:
  - BL-IPI (Burkitt-lymfom International Prognostisk Indeks)Med hensyn til alder, stadium, LDH, almen tilstand, ekstranodal involvering
  - Molekylær undergruppe - EBV-negative B-celle lymfom med TP53- eller ID3-mutationer viser en dårligere prognose
  - CNS-involvering og højt LDH er ugunstige faktorer

Den korrekte diagnose kræver en integreret tilgang fra Morfologi, immunfænotypisering, FISH og molekylærgenetik, for at afgrænse Burkitt-lymfom fra andre aggressive B-celle-lymfomer og muliggøre en præcis behandling.

Primært kutant diffust storcellet B-cellelymfom, ben-type (DLBCL, LT)

Den primært kutant diffust storcellet B-celle lymfom, ben type (DLBCL, LT) er en aggressive, primær kutane lymfom med dårlig prognose, som gennem specifikke kliniske, histologiske og molekylærbiologiske træk karakteriseret og primært manifesterer sig på benene.

Diagnosen kræver en omfattende udbredelsesdiagnostik, og terapien er baseret på R-CHOP som standard.

Prognosen er beskeden trods behandling, hvorfor tidlig og intensiv behandling er afgørende.

Det adskiller sig klinisk, histologisk og prognostisk markant fra de indolente former som primært kutant marginalzonslymfom (PCMZL) eller primært kutant kimcentermlymfom (PCFCL).

Kliniske kendetegn

• Lokalisering
  Typisk enkeltvis eller i grupper på et eller begge ben
• Utseende
  Mørke, erytematøse til livide, hårde, indurerede tumorer, som præsenterer sig som plaques eller knuder
• Kursus
  Aggressiv, min hurtigere vækstrate og høj risiko for tilbagefald
• Systemiske symptomer
  Ved fremskreden sygdom kan B-symptomer (feber, nattesved, vægttab) forekomme

Klinisk-morfologiske kendetegn

• Histologi
  Diffus infiltrat af store, modne B-celler med nukleære træk efter stor celle størrelse, store nukleoler og talrige mitoser. 
• Immunhistokemie
  - Positiv for CD20, CD79a, CD10 (i dele), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negativ for CD5, CD10 (normalt), Bcl-2 (normalt negativ, i modsætning til systemiske DLBCL) 
• Molekylærbiologi
  Hyppige mutationer i Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc og INK4, hvilket fremmer celle-død-resistens og dysregulering af cellecyklus.
  Patogenesen er dog endnu ikke fuldt ud forstået

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnosen er afgørende, da DLBCL, LT klinisk og histologisk kan forveksles med andre hudtumorer eller lymfoproliferative sygdomme:

• Reaktive B-cellepseudolymfomer
  Lignende histologiske billeder, men ingen klonal immunglobulin-omlejring, ingen systemisk påvirkning
• Systemisk DLBCL med primær hudinvolvering
  Skal igennem Spredningsdiagnostik (CT, PET-CT, knoglemarv) kan udelukkes
• Andre kutane lymfomer
  DLBCL, LT skal fra PCFCL, PCMZL og intravaskulært storcellet B-celle lymfom afgrænses
• Andre ondartede hudtumorer
  Melanom, karcinom, sarkom afgrænses ved immunhistokemi (f.eks. S100, HMB-45, desmin)

Diagnostiske metoder

• Biopsi
  Atraumatisk, tilstrækkelig stor prøvebiopsi til histologiske, immunhistokemiske og molekylærbiologiske undersøgelser
• Immunhistokemi
  Bevis for CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, udelukkelse af CD5, CD10
• Molekylærbiologi
  Bevis på en Klonalt immunoglobulin tung kæde omlejring
• Spredningsdiagnostik
  - Laboratoriumskemi – Blodprøve, lever- og nyrefunktion, LDH
  - Billedbehandling - PET-CT eller CT brystkassen, maven og bækkenet
  - Knoglemarvsbiopsi - Pligt ved DLBCL, LT på grund af det aggressive forløb
  - Undersøgelse af lymfeknuder – Cervikale og aksillære lymfeknuder 

Terapi

• Førstelinjebehandling
  R-CHOP-schema (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
• Alternativ
  Yderligere polykemoterapi med rituximab, om nødvendigt Stamcelletransplantation ved tilbagefald eller behandlingsresistent sygdom
• Lokal terapi
  Ved solitaire læsioner – Stråleterapi eller Totalekscision, men kun som Adjunktion, ikke kun ved DLBCL, LT
• Systemisk terapi
  Ved multiple eller disseminerede læsioner – Intravenøs Rituximab i kombination med kemoterapi

Prognose

• 5-års overlevelsesrate
  ca. 55 % – væsentligt dårligere end ved indolente former
• Faktorer med ugunstig prognose
  Alder > 60 år, høj LDH, knoglemarvsaffektion, høje tumorstadier (T3/T4), manglende CD10-ekspression
• Tilbagefaldsrate
  Høj, 40–50 % af patienterne oplever tilbagefald
• Efterbehandling
  Regelmæssig kontrol (f.eks. hver 3. måned i de første 3 år, derefter hver 6. måned) med klinisk undersøgelse, laboratorietests og eventuel billeddiagnostik

Graområder/Grænsetilfælde

Diffus storcellet B-celle lymfom, NOS og Burkitt-lymfom (BL)

Den Diffus storcellet B-celle lymfom, NOS (DLBCL, NOS) og Burkitt-lymfom (BL) er begge aggressive B-celle-lymfomer med overlappende morfologiske og immunfænotypiske træk, hvilket kræver præcis differentiering.

Den aktuelle WHO-klassifikation fra 2022 har gjort differentieringen klarere ved at definere specifikke genetiske markører som afgørende for klassifikationen. 

Klinisk og morfologisk billede

• DLBCL, NOS
  Det viser typisk en diffus, storcellet infiltration mit zentroblastiske, immunoblastiske eller anaplastiske celler
  Cellerne er mellemstore til store, med løst kromatin og tydelige nukleoler. Nekrose ofte
  Det kliniske billede omfatter lymfeknudespredning, milt- og knoglemar
  Ekstranodale manifestationer er ikke sjældne
• Burkitts lymfom
  Karakteriseret ved en ekstremt høj proliferationsrate (Ki67 >95 %), en „Stjernehimmel-mønster på grund af makrofager i tumorbyrden og små, homogene blastomer med lidt cytoplasma
  Det forekommer ofte extranodalt (f.eks. i bughulen, knoglemarven, CNS) og er associeret med et hurtigt, livstruende forløb

Differentialdiagnostik og metoder

Differentieringen bygger på en Multimodal diagnostik, da der er morfologiske ligheder:

• Zytomorphologi & Histologi
  Den Cytomorphologi er det første skridt.
  BL viser typisk små, homogene blastomer, mens DLBCL, NOS har større, heterogene celler.
  Den Knoglemarvscytologi er afgørende, da infiltrationen og lymfeknudeengagment kan være inkonsistent. 
• Immunfænotypisering (immunhistokemi)
  - DLBCL, NOS
  Positiv for CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30–50 %), BCL6 (75–89 %), MUM1/IRF4 (17–42 %)
  BCL2 og MYC er udtrykt i mange tilfælde („dobbelt-ekspressor“-fænotype)
  - Burkitts lymfom
  Positiv for CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negativ
  MYC stærkt udtrykt
  TdT positiv i op til 2 % af tilfældene
• Genetisk og molekylær diagnostik
  - FISH (Fluorescens in situ hybridisering)
  den afgørende forskel:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Ingen MYC-BCL2-omlejring
  – – – MYC-omlejring alene (op til 14 %) er mulig, men ingen indikation på BL
  – – Burkitts lymfom
  – – – Typisk translokation t(8;14)(q24;q32) → MYC-translokation med IGH
  – – – Ydermere kan en dobbelte translokationer (t(8;14);t(2;8)) optræden
  - Genekspressionsanalyse (Guldstandard for COO)
  Benyttes til bestemmelse af Oprindelsescelle-Subtyper (GCB vs. ABC), dog Ingen standardydelse fra sygeforsikringen
  GCB-subtypen har lignende gener som germinale center B-celler, ABC-subtypen ligner aktiverede B-celler
  - Molekylærgenetik
  BL viser typiske mutationer i ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS forekommer ofte CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 på
• Differentiering af højgradige B-celle-lymfomer (HGBL)
  - HGBL med MYC- og BCL2-omlejring („Double-Hit“)
  Er ikke længere en del af DLBCL, NOS, men en separat enhed.
  Udsigten er ugunstig
  kræver intensiv terapi
  - HGBL med 11q-aberration
  MYC-omlejring negativ, men 11q23.3-gevinst og 11q24.1-qter-tab
  Morfologi og immunfænotype ligner BL, men BCL2 negativ

A erfaren hæmatopatolog og Referencenpatologi sind empfohlen!

Terapi

• DLBCL, NOS
  Standardbehandling er R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
  Med Recidiv eller refraktæritet er CAR-T-celleterapi (f.eks. Axicabtagene ciloleucel) godkendt
• Burkitts lymfom
  Kræver intensive, korte kemoterapier (f.eks.  CODOX-M/IVAC), da kræftcellerne prolifererer meget hurtigt
  Rituximab integreres (R-CODOX-M/IVAC)
  ZNS-profylakse er obligatorisk

Prognose

• DLBCL, NOS
  5-års overlevelsesrate
  – ved 70–80 % (GCB-undertype)
  - 40–50 % (ABC-undertype)
  Dobbelt-ekspressiv-fænotype (MYC+BCL2) er en ugunstig faktor. 
• Burkitts lymfom
  Med intensiv terapi opnår man helingsrater på op til 80-90 %, trods aggressivt forløb. 

Specifikke ekstranodale lymfomer

Hepatosplenisk lymfom (HSTL)

Hepatosplenisk T-celle-lymfom (HSTL) er en sjælden, aggressiv form af perifert T-celle lymfom (PTCL), der er karakteriseret ved udtalt involvering af lever og milt. Den forekommer oftest hos voksne og viser en typisk klinisk triade af 

• Hepatosplenomegali
• Cytopenier
• vedvarende feber

Diagnosen kræver differentiering i forhold til andre sygdomme med lignende kliniske og laboratoriemæssige fund. 

Kliniske kendetegn

• Klinisk billede
  HSTL præsenterer sig med akut, alvorligt forløb, ofte med feber, vægttab, hepatosplenomegali og multiorganpåvirkning (f.eks. leverdysfunktion, blødningsdiatese)
• Cytomorphologi
  Lymfomcellerne er lille til mellemstor, mit uregelmæssig cellekerne og lidt cytoplasma. I knoglemarv eller milt viser de en diffus infiltration
• Immunfænstype
  Cellerne udtrykker pan-T-celleantigener (CD2, CD3, CD5, CD7) og er CD4+ eller CD8+, ofte med dobbelt positivitet (CD4+/CD8+). Et tab af T-celleantigener kan forekomme. Påvisningen af Klonalitet er nyttig gennem T-celle receptor genarrangementer (TCR)

Differentialdiagnostik

• Primær hæmofagocytose lymfohistiocytose (HLH)
  Her findes også feber, hepatosplenomegali, cytopenier og hyperferritinæmi. Hämophagozytose i knoglemarven er karakteristisk for HLH, men ikke specifikt. HSTL mangler normalt dette. Diagnostiske kriterier for HLH (f.eks. 5 af 8 kriterier) skal opfyldes for at udelukke HLH. 
• Infektionsudløste Systemiske Sygdomme
  Sepsis, virusinfektioner (f.eks. EBV, HIV), tuberkulose eller andre infektioner kan forårsage lignende symptomer. EBV-PCR og EBER-ISH sind zur Abgrenzung wichtig, da HSTL nicht EBV-assoziiert ist. 
• Andre lymfomer med lever- og miltpåvirkning:
  • Diffust storcellet B-celle lymfom
    mest CD20+, CD10+, BCL6+
    i.d.R. ingen CD4+/CD8+ fænotype
  • Nodale T-follikulære hjælpercellelymfomer (nTFH-lymfomer)
    lignende klinisk præsentation, men med CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ og CD4+ Fænotype
    i modsætning til HSTL er nTFH-lymfom ofte CD8-
  • Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
    Kan være CD30-positiv, ofte med ALK-positiv eller ALK-negativ forløb
    mindre lever- og miltpåvirkning
• Hæmofagocyttære syndromer ved autoimmune sygdomme
  Ved Systemisk Lupus Erythematodes (SLE) eller Juvenil Reumatoid Arthritis (JRA) kan en Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) forekomst, differentieret efter kliniske og laboratoriemæssige kriterier. 

Diagnostiske metoder

• Cytomorfologi og immunfænotypisering
  obligatorisk til identifikation af T-celle-fænotypen
• FISH og molekylær genetik
  Påvisning af TZR-omlejringer
  eventuelle mutationer i TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISK
  for at udelukke EBV-associerede lymfomer (f.eks. NK/T-celle-lymfom) 
• Biopsi
  Knoglemarv, milt eller lymfeknuder
  til bekræftelse af infiltration og hæmofagocytose, hvis til stede

Behandling og prognose

• Terapi
  HSTL bruges mest med immunonkologiske behandlingsprotokoller behandlet, f.eks.  HAK eller EPOKE.
  Ved tilbagevendende eller behandlingsresistente tilfælde kommer Stamcelletransplantation under overvejelse
• Prognose
  Aggressiv forløb, median overlevelse under 2 år med utilstrækkelig behandling, dårligere end ved mange andre PTCL-undertyper

Den differentialdiagnostiske vurdering af HSTL er afgørende, da behandlingen og prognosen afhænger af den nøjagtige entitet. Et tæt samarbejde mellem hæmatologer, patologer og immunologer er nødvendigt.

Intravaskulært storcellet B-celle-lymfom

Intravaskulært storcellet B-celle lymfom (IVBCL) er en sjælden, aggressiv form for diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), karakteriseret ved en ren intravaskulær proliferation af maligne B-lymfocytter i små og mellemstore blodkar i forskellige organer, uden signifikant lymfeknudeinfiltration eller cirkulerende tumorceller. 

Kliniske kendetegn

• Hudmanifestation
  Hyppige, uskarpt afgrænsede, retikulære eller homogene erytemer, indurerede plaques, subkutane knuder (nogle gange pannikulitiske), teleangiektasier eller petekkiale læsioner
  Hudændringer er ofte asymptomatiske, men kan være smertefulde
• Systemiske symptomer (B-symptomer)
  Feber, nattesved, vægttab, træthed – forekommer hos størstedelen af patienterne, især af asiatisk afstamning eller ved fremskreden sygdom
• CNS-involvering
  Almindeligt hos kaukasiske patienter: subakutte encefalopatier, epileptiske anfald, neurologiske mangler, cerebrale infarkter, myelopatier, perifere neuropatier
• Organbefaling
  Knoglemarv, milt, lever (især hos personer af asiatisk afstamning), lunge, hjerte – fører til organspecifikke symptomer (f.eks. åndenød, hjertesvigt)

Diagnostik

• Histologi
  Svær intravaskulær, pleomorf, højgradig pleomorf B-celle lymfocyt mit runden/ovale, kromatinrige kerner
  Karrene er dilaterede, ofte med blodpropper og fibrinøse aflejringer
• Immunhistokemi
  Positiv for CD20, CD79a, CD19, høj proliferationsrate (Ki-67: 70-80 %).  Negativ for endothelmarkører (f.eks. CD31, CD34)
  Ingen klonal T-celle- eller NK-celle-ekspression
• Laboratoriet
  Hyppig anæmi (80–90 %), forhøjet LDH, forhøjet beta-2-mikroglobulin, trombocytopeni (65 %), leukopeni (25 %), forhøjet sænkningsreaktion (43 %). Lever-, nyre- og stofskifteværdier patologiske hos 15–20 %. 
• Billedbehandling
  MR giver uspecifikke læsioner (f.eks. multiple hjerneslag), der ofte bliver fejltolket
  PET-CT kan være nyttig, men mangler specificitet
• Histologisk bekræftelse ved vævsbiopsi et påvirket organ (f.eks. hud, hjerne, knoglemarv)

Differentialdiagnostik

• Kutan B-celle lymfom (f.eks. primært storcellet B-celle-lymfom i huden)
• Reaktiv Angioendotheliomatose (benign, ikke-klonal proliferation)
• Intravaskulært T-celle lymfom (sjælden, lignende morfologi, men T-celle-fænotype)
• Primært effusionslymfom
• Kaposis Sarkom
• Vaskulitis (f.eks. Polyarteritis nodosa)
• Thrombotiske mikroangiopatier (f.eks. HUS/TTP)

Behandling og prognose

• Standardbehandling
  R-CHOP-protokol (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon), ofte 6 cyklusser
• Additiv Terapi
  Ved CNS-involvering: ZNS-profylakse (f.eks. intrathekal methotrexat), muligvis Rituximab-intensiv behandling eller Autolog stamcelletransplantation ved henvendelse
• Prognose
  Ugunstig, især ved CNS- eller multiorganinvolvering
  Tidlig diagnose og behandling forbedrer overlevelsesraten
  30-50 % overlevelsesraten efter 5 år, afhængigt af sygdommens sværhedsgrad og respons på behandlingen %

HintSygdommen er ekstremt sjælden og ofte svær at diagnosticere. Differentialdiagnosen skal foretages omhyggeligt, da de kliniske og radiologiske fund er uspecifikke. En tværfagligt team (Dermatologi, hæmatologi, neurologi, patologi) er afgørende for en korrekt diagnose og terapi.

Primært ekssudativt lymfom (PEL)

Primært effusionslymfom (PEL) er en sjælden, aggressiv type B-celle lymfom, som typisk manifesterer sig i kropshuler (pleura, peritoneum, pericardium) som lymfomatøse udtrækninger uden at danne en genkendelig tumor masse.
Det er altid sammen med human herpesvirus 8 (HHV-8, også KSHV) associeres og forekommer næsten udelukkende hos immundefekte patienter, især hos HIV-positive mennesker med fremskreden AIDS.
Sygdommen viser en plasmablastisk differentiering ekspression af markører som CD38, CD138, MUM1/IRF4 og LANA-1 (latent-associated nuclear antigen-1), men manglende ekspression af pan-B-cellemarkører som CD19, CD20 og CD79a. 

Differentialdiagnostik

• Diffus storcellet B-celle lymfom
  Kan også associeres med effusioner, men adskiller sig ved fraværet af HHV-8-association og udtryk af B-cellemarkører
  DLBCL viser ofte c-myc-genarrangementer, som mangler i PEL
• Burkitts lymfom
  Kan sjældent forekomme med effusioner, men er kendetegnet ved en MYC-omlejring karakteriseres og viser typisk en lillecellet, homogen cytomorfologi
  I HHV-8-negative PEL-tilfælde med Burkitt-lignende morfologi er en MYC-omlejring hyppig
• Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
  Kan ledsages af effusioner, men er kendetegnet ved ekspression af CD30 og ALK (i ALK-positiv ALCL)
  PEL er typisk ALK-negativ og viser en plasmablastisk differentiering
• Pyothorax-associeret lymfom (PAL)
  Udvikler sig i kroniske pleuritiske effusioner, oftest hos patienter med forudgående inflammation
  Det er ikke associeret med HHV-8, viser ofte en B-cellefænotypisering og optræder i en anden klinisk kontekst
• HHV-8-negative, PEL-lignende lymfomer (Type II PEL)
  En sjælden undergruppe uden HHV-8-infektion, der forekommer hos ældre, immunkompetente patienter med underliggende sygdomme (f
  Disse sager viser en B-celle-fænotypisering (CD19, CD20 positiv), hyppige MYC-redundanser og en bedre prognose som klassisk PEL

Klinisk og immunfænotypisk differentiering

Funktion	Klassisk PEL (Type I)	HHV-8-negative PEL-lignende lymfomer (type II)
HHV-8	Positiv (obligatorisk)	Negativ
HIV-status	Mest positiv (avanceret AIDS)	Mest negativ, ældre patienter
Immunosuppression	Stærkt udtalt	Sjældent, ofte på grund af alderdom (immuno-aldring)
Cellegomorfologi	Plasmablastisk, immunoblastisk	Plasmablastisk, immunoblastisk, burkitt-lignende
B-cellemarkør	Negativ (CD19, CD20, CD79a)	Positiv (CD19, CD20, CD79a)
Plasmacellemarkører	Positiv (CD38, CD138, MUM1)	Negativ
MYC-omlejring	Sjælden (3%)	Ofte (29%)
EBV-association	Høj (65–80%)	Lav (13–30%)
Prognose	Meget dårlig (medianoverlevelse <6 måneder)	Mave (1-års overlevelsesrate 47%)

Den Diagnose fra PEL sætter den Detektion af HHV-8 (via LANA-1-immunhistokemi) forud.

Ved mistanke om HHV-8-negative effusionslymfomer er en differentieret analyse af cytomorphologi, immunfænotypisering, genotypisering (MYC, BCL2, BCL6) og klinisk baggrund afgørende.

En tværfaglig tilgang, der kombinerer cytologi, flowcytometri, molekylærbiologiske og immunhistokemiske metoder, er nødvendig for korrekt at skelne PEL og dets differentialdiagnoser.

HHV8-associeret lymfom

HHV-8-associeret lymfom er en sjælden neoplasi forårsaget af humane herpesvirus 8 (HHV-8), der primært forekommer hos HIV-inficerede patienter. Den tilhører en gruppe af lymfoproliferative sygdomme associeret med HHV-8, herunder primært ekssudativt lymfomsom multicentrisk Castleman-sygdom (MCD) og den MCD-associeret plasmoblastisk lymfom. 

Differentialdiagnostik

Den differentierede definition af HHV-8-associeret lymfom omfatter følgende sygdomme:

• Primært ekssudativt lymfom (PEL)
  Karakteriseret ved væskefyldte hulrum (pleura-, peritoneal- eller perikardieekssudater) med plasmablastiske celler, der er HHV-8-positive og EBV-positive
  Det forekommer oftest hos HIV-positive patienter og viser ingen typisk lymfeknudesvækkelse
• Multicentrisk Castleman sygdom (MCD)
  En systemisk sygdom med multiple lymfeknudesvulster, ledsaget af feber, vægttab, hepato- og splenomegali samt forhøjede cytokiner som IL-6
  Ved HHV-8-associeret MCD kan virus påvises i plasmacellerne, og der er en tæt sammenhæng med HIV-infektion
• MCD-associeret plasmoblastisk lymfom
  Et højgradigt malignt, plasmablastisk lymfom, der ofte forekommer i leveren, bughulen eller lymfeknuderne
  Det viser HHV-8-positivitet i tumorcellerne og kan være relateret til en PEL 

Kliniske og histologiske karakteristika

• Cytologi
  Plasmablasten med store, uregelmæssige kerner, fremtrædende nukleoler og basofile cytoplasma
• Immunhistokemi
  Positiv for CD45, CD79a, CD138, MUM1, λ- eller κ-kæder, men negativ for CD20 og CD30
• Virusdetektion
  HHV-8 via in situ hybridisering (EBER) og påvisning af den virale interleukin (vIL-6) i tumorceller

Differentialdiagnostik til andre lymfomer

• Non-Hodgkin lymfom (NHL)
  Plasmablastisk lymfom uden HHV-8-associering
• Kaposis Sarkom
  også HHV-8-associeret, men histologisk karakteriseret ved spindelceller og vaskulær proliferation
• Reaktive lymfeknudesvulster
  Ved infektiøse eller

DenDifferentialdiagnosen kræver en kombination af klinisk undersøgelse, histologisk analyse og molekylærbiologisk påvisning af HHV-8.

T-celle- og NK-celle-lymfom

Perifert T-celle-lymfom (PTCL-NOS)

Perifere T-celle lymfomer (PTCL-NOS) er en heterogen gruppe af sjældne, oftest aggressivt forløbende lymfomer af modne T-celler, der udspringer af samlebetegnelsen „PTCL“, når en specifik subtypning ikke er mulig.

Diagnosen af PTCL-NOS kræver en multimodal diagnostik (Histologi, IHC, Genanalyse). Differentialdiagnosen er kompleks, især over for AITL og ALCL.

Prognosen er dårlig, men overlevelsen varierer betydeligt afhængigt af molekylærbiologiske undergrupper. Behandling bør så vidt muligt ske i kliniske studier finde sted.

Klinisk-morfologiske kendetegn

• Kliniske symptomer
  Almindelige manifestationer er smertefri lymfeknudeforstørrelser, B-symptomer (feber, nattesved, vægttab), Hepatosplenomegali og ekstranodale læsioner (f.eks. hud, mave-tarmkanal).
  En polyklonal hypergammaglobulinæmi eller Coombs-positiv hæmolytisk anæmi kan forekomme ved AITL-lignende forløb. 
• Morfologi
  Histologisk viser PTCL-NOS en variabel arkitektur:
  - Mønster 1 (partielle parakortikale infiltration omkring hyperplastiske kimcentre)
  - Mønster 2 udbredte parakortikale infiltrationer omkring regressive kimcentre
  - Mønster 3 (fuldstændig ophævet arkitektur). En epitelioidcelle-rig, histiocyt-rig infiltration kræver differentialdiagnose mod granulomatøse sygdomme eller Lennert's lymfom. 

Differentialdiagnostik

Den Afgrænsning over for andre lymfomer er afgørende:

• Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
  PTCL-NOS kan ligne AITL. Adskillelse ved immunhistokemiske markører (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) og Genekspressionsanalyse
  AITL udviser typisk en stærk ekspression af TFH-markører og en klonal T-celle-receptor-genarrangement
• ALK-negativt stort anaplastisk cellelymfom (ALCL)
  Karakteriseret ved stærk, uniform CD30-ekspression, cytotoksisk immunfænotype (CD8+, granzym B+, TIA-1+) og T-celle-receptor genarrangering
  Den t(2;5)(p23;q35)- Translokation med NPM-ALK fusionsgen er typisk for ALCL, ikke for PTCL-NOS
• Reaktive lymfeknudeforandringer
  Kikuchi-lymfadenitis (fläckiga nekroser, ingen klonalitet) eller kronisk inflammation kan efterligne PTCL-NOS
  Klonalitetsbevis (PCR for TCR-genrearrangement) er afgørende
• Nodale perifere T-celle-lymfomer med T-follikulær hjælper-fænotype
  En nydefineret enhed (WHO 2017), der tidligere hørte under PTCL-NOS
  Hun udviser en CD4+/BCL6+/PD-1+-Udtryk og mutationer i TET2, IDH2, DNMT3A væk.

Diagnostiske metoder

• Immunhistokemi (IHC)
  Nøglemarkører er CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (ofte reduceret).
  - CD30-ekspression er heterogen (CD30+ vs. CD30−), hvor CD30+ viser gruppen med bedre prognose og lighed med ALCL
• Genekspressionsanalyse
  Opdeling i to hovedgrupper:
  - GATA3-Gruppe lav 5-års overlevelse: 19 %)
  - TBX21-Gruppe (højere 5-års overlevelse: 38 %)
• Molekylærgenetik
  - Mutationer i epigenetiske regulatorer (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) i ca. 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) mit ITK/SYK-Fusionsgen (ca. )
  - VAV1-fusionsprodukter (11 %)
• Mikroarray-teknik
  Differentiering af AITL, ALCL og PTCL-NOS med op til 98 % nøjagtighed

Terapi

• Primærbehandling
  - CHOP- eller CHOP-lignende antracyklin-baseret kemoterapi er standard.
  – Brentuximab Vedotin (anti-CD30) anvendes til CD30+ PTCL-NOS, og respons er observeret selv i CD30-negative tilfælde
• Konsolidering
  Ved godt respons på induktionsterapi
  autolog stamcelletransplantation (auto-SCT)
• Tilbagefald/Refraktær
  Allogen stamcelletransplantation (allo-SCT), Romidepsin, Belinostat, Pralatrexat
• Målrettede terapier
  – Hypometylerende stoffer (f.eks. azacitidin) ved TET2-mutationer
  - JAK/STAT-hæmmer ved STAT3-aktiverende mutationer

Prognose

• Median overlevelse
  10,5 måneder til PTL-NOS-CD30−
  19–38 % 5-års overlevelsesrate afhængigt af gen-signaturen (GATA3 vs. TBX21)
• Prognostiske faktorer
  CD30-ekspression, Gensignatur (GATA3/TBX21), Aldersgruppe, Sygdomsstadie, Tilbagefaldsstatus
• Behandlingskrav
  Primært kurativ, men intet terapeutisk gennembrud i årevis.
  Kliniske undersøgelser sind empfohlen.

Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)

Den Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL) er en sjælden, aggressiv perifer T-celle lymfom, der stammer fra Follikulære T-hjælperceller (TFH) gå ud og cirka 1–2 % af non-Hodgkin-lymfomer udgør. Det berører primært ældre patienter i 6. til 7. leveår og er kendetegnet ved en kompleks, ofte uspecifik klinisk symptomatologi. 

Kliniske træk og morfologiske tegn

• Almindelige symptomer
  - B-symptomerFeber, nattesved, vægttab, træthed
  - Generaliseret lymfeknudesvulst (Hals, armhule, lyske)
  - Hepatosplenomegali
  - Anæmi, Trombocytopeni, Lymfopeni
  - Polyklonal hypergammaglobulinæmi og Hypereosinofili (i 30–40 %)
  - Betaling (f.eks. ansigtsødemer, ascites, lungeødem)
  - Leddegigt, Infektionsfølsomhed, neurologiske lidelser (f.eks. Polyneuropati)
• Hudmanifestation (hos op til 50 % af patienterne)
  - Makulopapuløst udslæt (hyppigste første symptomer)
  - Kløe Kløe
  - Plet- og knudedannelse mit „Deck-chair-Sign“ (hudfold med indsnit)
  - Nodulære eller plaklignende læsioner, hvor Mycosis fungoides at huske
  - SjældenAssociation med lineær IgA-dermatose 

Differentialdiagnose

AITL forveksles ofte med infektiøs eller medikamentel sygdom diagnosticeret, da symptomerne overlapper kraftigt:

• DRESS-syndrom (lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer)
  – Lignende symptomer: feber, udslæt, lymfeknudesvulst, eosinofili, hypergammaglobulinæmi
  – Særpræg ved Anamnese (medicinindtagelse), negativ påvisning af EBV i serum, manglende klonal T-celle-proliferation
  - AITL: EBV-positiv, klonal T-celle genomisk ændring
• Infektionssygdomme
  - Virus – EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantavirus
  - Bakterier - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Parasitter – Leishmania
  - Differentialdiagnostik – PCR, serologi, bloddyrkning, analyse af klinisk kontekst 
• Andre lymfomer
  - Perifere T-celle-lymfomer, uspecificerede (ikke klassificeret andetsteds)
  - Mycosis fungoides (kontinuerlig hudinfiltration, CD4+/CD8–-fænotype)
  - Klassisk Hodgkin-lymfom (Reed-Sternberg-celler, CD15+/CD30+)
  - Lennert-lymfom epitelioidcelleinfiltration, stærkt histiocytært mønster 
• Autoimmune sygdomme
  - Still-Syndrom, SLE, Sjögrens syndrom
  - Differentialdiagnoser – Autoantistoffer (ANA, ENA), kliniske kriterier

Diagnostisk metode

1. Klinisk undersøgelse
   – Palpation af lymfeknuder, lever, milt
   – Vurdering af hudlæsioner, ødemer, enanthemer 
2. Laboranalyser
   - Blodprøve – Anæmi, trombocytopeni, lymfopeni, hypereosinofili
   - Betændelsesparametre – CRP ↑, BSG ↑
   - Funktionstest – LDH ↑, Beta-2-Mikroglobulin ↑
   - Elektroforese Hypergammaglobulinæmi
   - PCR – EBV-DNA i serum (i 80–90 % af tilfældene positivt)
3. Billedbehandling
   - Ultralyd/CT/MRForstørrede lymfeknuder (multilokulære), hepatosplenomegali, ascites
4. Biopsi
   - Lymfeknude biopsi (ikke perifer blod- eller knoglemarvsbiopsi)
   - Pathohistologi
   –OPHævet arkitektur, polymorft infiltrat af lymfocytter, histiocytter, eosinofile, plasmaceller
   – – Prolifererede, forgrenede venoler
   – – Perivaskulære og parakortikale infiltrater
   – – EBV-positive B-immunoblaster (ikke i T-celler)
   – – Reed-Sternberg-lignende celler mulig
5. Immunhistokemi
   - Positiv – CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (i B-celler)
   - Negativ: -CD8, CD30 (ikke i typiske Hodgkin-celler)
   - CXCL13 og CD10 – højeste specificitet for AITL 
6. Flowcytometri
   - sCD3–/CD4+ T-celler i perifert blod: høj positiv prædiktiv værdi 
7. Molekylærbiologi
   - Klonalt T-celle-receptor genarrangement (70–90 %)
   - Mutationen: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - CTLA4-/CD28-genfusion i 50 % af tilfældene 

Terapi

• Første linje
  - Anthracyclin-baseret kemoterapi
  – – HAK (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
  – – R-CHOP (med Rituximab)
  – – KØB (mit Etoposid)
  – – Tilsætning af Pegfilgrastim til granulocytprofylakse
• Anden linje – Høj risiko / Tilbagefald
  - Stamcelletransplantation (autolog eller allogen) efter remission
  - Nye lægemidler i kliniske forsøg
  – – Brentuximab Vedotin (CD30-målrettet)
  – – Brentuximab Vedotin (CD30-målrettet)
  – – Lenalidomid (immunmodulerende)
• Palliativ behandling ved utilstrækkeligt respons
  - Glukokortikoider Prednison 80-100 mg/dag, aftagende
  - ZytostatikaChlorambucil, cyclophosphamid
  - ImmunmodulatorCiclosporin

Prognose

Prognosen for Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL) er samlet set uheldig, med en 5-års overlevelsesrate på cirka 30-32 % og en median overlevelsestid på 18–29 måneder. 

Til risikostratificering anvendes flere prognosescores:

• International Prognostisk Indeks (IPI)
  Ugunstige faktorer
  – Alder > 60 år
  – ECOG-Performance-Status ≥ 2
  Forhøjet LDH
  – Ann Arbor Stadion ≥ III
  1 ekstranodal udbredelse
• Prognostisk Indeks for T-celle Lymfom (PIT)
  Under hensyntagen til:
  – Alder > 60 år
  – ECOG-Performance-Status ≥ 2
  Forhøjet LDH
  - Knoglemarvsspredning
• Modificeret PIT (mPIT)
  – Erstatter knoglemarvsaffektion med Ki-67-proliferationsindeks > 75 %

Ved anvendelse af PIT-Scores resulterer i følgende 5-års overlevelsesrater for PTCL (inklusive AITL):

• Lav risiko: 75 %
• Lav-moderat risiko: 30 %
• Høj-mellemliggende risiko: 15 %
• Høj risiko: 0 % 

A meget ugunstigt resultat bliver ved Stadium IVB, Knoglemarvs-infiltration (som i eksemplet med 10 %) og Manglende remission efter førstebehandling forventet.

Follikulært T-celle-lymfom (PTFCL)

Den Follikulært T-celle-lymfom (FTZL) er den samme enhed og kaldes også under disse synonymer PTFCL, F-PTCL, nTFHL ledet, en meget sjælden, aggressiv type T-cellelymfom, der opstår fra Follikulære T-hjælperceller (TFH) adskilt og i den aktuelle WHO-klassifikation (2017) føres som en separat enhed. Tidligere allokeret til gruppen PTCL-NOS.

Follikulært lymfom er en tumor med karakteristisk TFH-fænotype, der gennem Differentialdiagnose af AITL, Hodgkin-lymfom og follikulært B-cellelymfom skal afgrænses.
Diagnosen kræver omhyggelig histologisk og immunhistokemisk vurdering.

Terapi er symptomatisk og empirisk, Prognose uheldig.

Klinisk-morfologiske kendetegn

• Alder og køn
  Dette påvirker primært Mennesker i mellemalderen til fremskredne alder (33–88 år), med en leichte Präferenz for mænd
• Klinisk præsentation
  Ligner det Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL)
  Almindelige symptomer omfatter generel lymfeknudesvulst, forstørret milt, B-symptomer (feber, nattesved, vægttab) og hudlæsioner hos cirka en tredjedel af patienterne
  Det her er ikke MF-typisk (ikke skællende, faste papler/plaques)
• Histologi
  Lymfeknuderne viser en nodulær/follikulær proliferation af middelstore, monomorfe lymfoidceller med partiel eller komplet infiltration af lymfefolliklerne
  Den Mantelzonen er reduceret eller mangler
  I modsætning til reaktive ændringer og B-celle lymfomer (f.eks. follikulært lymfom) er Afgrænsning vanskelig uden immunhistokemi
• Immunfænstype
  Neoplastiske celler udtrykker Pan-T-celle-antigener (CD2, CD3, CD5), sind CD4+, CD8–, viser CD7-mangel og en karakteristisk TFH-fænotype mit Ausdruck von PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 og ICOS
  CD20-positive immunoblaster ofte EBV-positiv og kan endda Hodgkin/Reed-Sternberg-lignende celler billederne

Differentialdiagnostik og -metodik

• Vigtigste differentialdiagnoser
  - Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
  Lignende kliniske symptomer og TFH-fænotype, men FTCL mangler typiske AITL-træk som vaskulære proliferater, FD-celler og inflammatorisk baggrund
  - Hodgkin-lymfom (klassisk)
  EBV-positive, CD30+/CD15+ celler kan vise fænotypen af Hodgkin-celler. Differentiering ved Immunfænotype og cellemorfologi
  - Follikulært lymfom (FL)
  Lignende morfologisk billede (follikulær vækst), men FL er en B-celle-lymfom med CD20+, CD5–, BCL6+ og BCL2+ Celler
  CD4+ TFH-fænotype er afgørende ved FTCL
  - Marginalzone-lymfom eller nodulært lymfocytdominerende Hodgkins lymfom
  Differentiering ved Immunfænotyp og molekylærbiologiske analyser
• Diagnostik
  - Lymfeknude biopsi med udpræget histologisk og immunhistokemisk vurdering af en erfaren patolog
  - Immunhistokemi – Bevis for CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS og Mangel på CD7
  - Molekylærbiologi - t(5;9)(q33;q22)-translokation (ITK-SYK-fusionsgen) cirka 20 % af sagerne.
  Mutationer i RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A er også beskrevet
  - Klonalitetsanalyse – Påvisning af et klonalt T-celle-receptor-genom

Terapi

• Ingen etableret standardbehandling på grund af et lavt antal sager
• Førstelinjebehandling
  CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
  eller CHEOP
• Andenlinjebehandling
  Hos egnede patienter Autolog eller allogen stamcelletransplantation. 
• Kliniske undersøgelser
  Afprøvning af nye terapier (f.eks. immunterapeutiske tilgange, Målrettede terapier). 

Prognose

• Aggressivt klinisk forløb med dårlig prognose. 
• Omkring 50% % af patienterne dør inden for de første 24 måneder efter diagnosestillingen. 
• Den Overlevelsesraten er markant dårligere som ved de fleste andre PTCL-undertyper.

Hepatosplenisk T-cellelymfom (γδ-type)

Hepatosplenisk T-celle-lymfom (HSTCL) er et meget sjælden, klinisk aggressiv, systemisk T-celle non-Hodgkin lymfom (<1% med Non-Hodgkin-lymfom), som oftest udgår fra γδ-T-celler stammer.

Det udmærker sig ved en eksklusiv involvering af milt, lever og knoglemarv fra, mens Lymfeknudesvulst eller leukæmisk infiltration mangler normalt.

Sygdommen forekommer overvejende i Ungdoms- til ung voksenalder på (gennemsnitsalder: 38 år), mænd er markant oftere ramt. En betydelig andel af tilfældene er forbundet med kronisk immunsuppression associeret. 

Kliniske og klinisk-morfologiske karakteristika

Patienten præsenterer sig typisk med B-symptomer (feber, nattesved, vægttab), hepatosplenomegali og panocytopeni, der kan minde om akut leukæmi.
A Hæmatofagocytisk syndrom forekommer også.

• Laboratoriet
  - forhøjet laktatdehydrogenase (71,4 %
  - Leversvigt (42,9 %
  - nedsat fibrinogen (35,7 %)
• Histologi
  Morfoologisk viser lymfomet et sinusoidale, monomorfe infiltrate af mellemstore celler med lyst cytoplasma.
• Immunfænstype
  Immunfænotypen er karakteristisk: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzym B+, oftest TCR αβ negativ
• Molekylærbiologi
  Genetisk er Isochromosome 7q og trisomi 8 de hyppigste kromosomafvigelser
  Mutationer i STAT3/STAT5B (JAK-STAT-signalvej) og SETD2, IN080, ARID1 (Kromatinmodifikation) er hyppige og potentielt terapeutisk relevante 

Differentialdiagnostik og -metodik

Differentialdiagnosen omfatter:

• Akut leukæmi (især ved pancytopeni og leukocytose i perifert blod) 
• Andre T-celle lymfomer (f.eks. T-celle-prolymfocytleukæmi (T-PLL), Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL), NK-/T-celle-lymfom (ENKTL))
• Hæmofagocyttisk syndrom (HLH) kan udløses af infektionsmæssige, autoimmune eller maligne årsager
• Andre extranodale lymfomer min lever/milt-involvering

Til sikker diagnose er obligatorisk følgende metoder kræves:

• Cytomorphologi (perifert blod, knoglemarv, miltbiopsi)
• Immunfænotypning (Flowcytometri) med påvisning af γδ-T-celle-fænotype
• Kromosom og FISK til påvisning af 7q og trisomi 8
• Molekylærgenetik (PCR til TCR-gen-omlejringer, sekventering til mutationsdetektion i STAT3, SETD2, etc.)

Terapi

Der er ingen ensartede behandlingsstandard. Aktuelt er der allogen stamcelletransplantation Den eneste tilgang med påvist klinisk effekt og vil blive brugt ved Førstelinjebehandlede patienter med remission anbefalet til konsolidering.

Kemoterapien (f.eks. HAK, EPOKE) viser kun begrænset succes, og tilbagefald er hyppige.  

Prognose

Den Prognosen er dårlig
– Den mediane overlevelsestid er under tre år
– 5-års overlevelsesraten er mindre end 20 %

Den Sygdommen er forbundet med en høj risiko for tilbagefald og svarende dårlig behandling forbundet. 

HintDiagnosen kræver en tværfaglig udredning af onkologer, hæmatologer og patologer. Den aktuelle datagrundlag er begrænset, da HSTCL er en meget sjælden sygdom.

Enteropati-associeret T-celle lymfom (EATL)

Den Enteropati-associeret T-celle lymfom (EATL) er en aggressiv Non-Hodgkin-lymfom af mavetarmkanalen, der udvikler sig fra intestinale, intraepiteliale cytotoksiske T-celler.

Den aktuelle WHO-klassifikation (2017) bruger begrebet ETL udelukkende til den EATL-type 1, associeret med en glutenfølsom enteropati (cøliaki).

Den γδ-type er en sjælden, men klinisk relevant undertype, der kendetegnes ved en γδ T-celle-fænotype, og som kræver særlig opmærksomhed i differentialdiagnostikken.

Klinisk billede

• Hyppigste angrebTyndtarm (specielt jejunum), mesenterium; sjældnere lokalisationer i mave-tarm-kanalen. 
• Kliniske symptomerMavesmerter (hyppigste symptom), steatorrhea (fedtholdig afføring), vægttab, malabsorption, gastrointestinal blødning, anæmi, B-symptomer, tarmobstruktion eller tarmperforation.

Morfologiske træk

• EATL-Type 1 (klassisk)Associeret med cøliaki; CD56-negativ, CD8+, CD56-negativ; Klonale T-celleproliferation med cytotoksisk morfologi
• EATL-type 2 (ny nomenklatur: Monomorft epitheliotropisk intestinalt T-celle-lymfom, MEITL): CD56-positiv, ingen forbindelse med cøliaki, oftere hos ældre patienter, aggressivt forløb
• γδ-T-celleundertypeSjælden, karakteriseret ved γδ-T-celle-receptor-udtryk, CD3+, CD56+, CD4–, CD8–; ofte med udtalt epitheliotropisme og distinkt morfologi. Differentieringen af den indolente T-celle lymfoproliferation (f.eks. en indolent T-cellelymfoproliferativ sygdom i mave-tarmkanalen) er afgørende, da disse en godartet, langsomt fremadskridende sygdom med lav proliferationsrate (10–15%) og overfladisk infiltrat fremstille.

Differentialdiagnostik

• Refraktær cøliaki (RCD) type IIKlonal intraepiteliale T-lymfocytter med aberrant fænotype (f.eks. CD8–, CD56+, TCRγδ+), høj transformationsrate i EATL
• Indolente T-celle-lymfoproliferationer i mave-tarm-kanalenOverfladisk, ikke-destruktivt infiltrat, lav proliferationsrate, ingen massiv tumorøs proces, cytologisk blanding, persistierende læsioner uden progression
• Indolent NK-celle enteropati/gastropatiCD3+, CD56+, CD4–, CD8–, atypiske mellemstore celler, ingen T-celle-genarrangementer
• Ekstranodale NK/T-celle lymfomer: Associeret med Epstein-Barr-virus (EBV), ikke med cøliaki, CD56+, TIA1+, granzym B+, EBV-LMP1+
• Gastrointestinale lymfomer af anden geneseB-celle-lymfomer (f.eks. diffust storcellet B-celle-lymfom), follikulært lymfom, marginalzone-lymfom

Diagnostisk metode

• Endoskopi med tyndtarmbiopsi
  Makroskopisk: multiple Ulzerationer, perforation mulig
• Histologi
  Bevis for T-celleklonalitet (PCR for TCR-genarrangementer), 
  immunhistokemiske profiler (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzym B)
• Molekylærbiologi
  Bevis rekurrente mutationer i JAK/STAT-signalvejen (f.eks. STAT3, JAK1),
  kromosomale gevinster (9q33-q34).
• DUSP22-omlejringer
  Sjældent ved EATL, kan forekomme ved kutane CD30+ lymfoproliferationer, udvider differentialdiagnoserne. 

Terapi

• Konsekvent glutenfri kost
  Profylakse, kan forhindre udvikling. 
• Kemoterapi
  CHOP-skema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison), om nødvendigt med Etoposid hos patienter < 60 år
• Autolog stamcelletransplantation
  Mulighed hos yngre patienter med tilbagevendende eller behandlingsresistent sygdom
• Kortikosteroider
  Ved refraktære symptomer på cøliaki
• Observationsstrategi (Watch & Wait)
  Kun ved indolente lymfoproliferative sygdomme, ikke ved EATL. 

Prognose

• Aggressiv forløb, høj metastaseringshyppighed (lever, milt, hud)
• Tarmperforation som en typisk komplikation
• Gennemsnitlig overlevelsestid fra diagnose 10 måneder
• Prognosefaktoren
  Alder, Stadium, klonal T-celleproliferation, mutationer i JAK/STAT-signalvejen, CD56-status, behandlingsrespons. 

Sammenfatning: Differentialdiagnosen af γδ-T-celle-EATL kræver en tæt kombination af klinisk, endoskopisk, histologisk og molekylærbiologisk analyse.

Den Aflukningsdiagnose af indolent lymfoproliferativ sygdom er afgørende for at undgå overdreven, skadelig kemoterapi.

Behandlingen er aggressiv, prognosen er dårlig, tidlig diagnose og behandling er livsvigtig.

Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)

Den Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) er en sjælden, aggressiv, CD30-positiv Non-Hodgkin lymfom, som primært stammer fra T-celler og forekommer hyppigt i Barndom og tidlig voksenalder optræden.

Det er opdelt i to hovedgrupper: ALK-positive (ALK+ ALCL) og ALK-negative (ALK– ALCL), hvor ALK-ekspression inducerer afgørende klinisk-patologiske og prognostiske forskelle. 

Klinisk billede

• Systemisk ALCL
  Træg typisk B-symptomer feber, nattesved, vægttab), som regel i fremskredne stadier (III/IV)
  Almindelige ekstranodale infiltrationer involverer hud, lever, lunger, blødt væv, knogler og knoglemarv (ca. 15 %)
• Primær kutant ALCL (cALCL)
  Forekommer oftest hos ældre mænd, manifesterer sig som solitære, ulcererede hudtumorer med billig prognose (10-års overlevelsesrate >90 %)
  I modsætning til systemisk ALCL er cALCL ALK-negativ og EMA-negativ
• Brystimplantat-associeret ALK-lymfom (BIA-ALCL)
  En sjælden, men dokumenteret form, der sig efter år til årtier efter implantation i det serøse hulrum (f.eks. omkring brystimplantater) manifesterer
  Klinisk som serøse ekssudater min lymfocytære infiltration. Oftest ALK-negativ, CD30-positiv, EMAnativ

Morfologi

• Karakteristisk er „Hallmark-celler“, store, anaplastiske celler med excentrisk placerede, hesteskoformede cellekerner og Paranukleær eosinofil lysning.
• Morfologiske varianter: fælles, lymfohistiozytær, Hodgkin-agtig, småcellet (ofte fejldiagnosticeret) og Kombinationstypen

Differentialdiagnostik

Diagnosen baseres på en kombination af morfologisk, immunhistokemisk og molekylærbiologisk analyse:

• Immunhistokemi (IHC)
  - positivCD30 (konstant), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, Granzym B, Perforin, TIA-1, EMA (kun ved ALK+).
  - ALK-udtryk – Kerne-positiv ved ALK+ ALCL; central differentiering fra ALK– ALCL
• Molekylærbiologi
  - FISK og PCRBevis for t(2;5)(p23;q35)-Transloka­tion (NPM-ALK) ved ALK+ ALCL
  - NGSidentificerer prognostisk relevante rearrangeringer
  – – DUSP22/IRF4-omlejring bedre prognose
  – – TP63-omlejring dårligere prognose
• Differentialdiagnoser
  - Hodgkins lymfom: CD30+ og CD15+; men CD20+, CD30- ved Reed-Sternberg-celler, ALK-negativ.
  - Anaplastisk storcellet B-celle lymfom (ABC): CD20+ (sammenlignet med CD30+ ved ALCL), CD30-, ALK-negativ
  - Primære kutane CD30-positive lymfomer
  – – ALK-negativ, EMA-negativ, Mere gunstig prognose
  - Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
  – – T-Follikel-Hjælper-Fænotype, TET2/RHOA/IDH2-mutationen, Coombs-positiv, Polyklonal hypergammaglobulinæmi

Terapi

• Systemisk ALCL (ALK+)
  - Standard: CHOP-terapi (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
  - Kombination med Brentuximab Vedotin (BV): høj responsrate (86 %), forbedret sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse (ECHELON-2-studie)
• ALK– ALCL
  – Mindre følsom over for CHOP; BV-kombination er central terapioption
  Nye tilgange
  - 5-Azacytidin Demethylering
  - CAR-T-celler mod CD30
• BIA-ALCL
  - Fjernelse af implantat og kapsel; kemoterapeutisk efterbehandling ved udbredelse (f.eks. CHOP + BV)

Prognose

• ALK+ ALCL
  Billig – 5-års overlevelsesrate 70–90 %
• ALK– ALCL
  Ugunstig – 5-års overlevelsesrate 40–60 %
• Lommeregner
  Meget godt – 10-års overlevelsesrate >90 %
• BIA-ALCL
  Billig, hvis det opdages og behandles tidligt (fjernelse af implantat)

Den molekylærbiologisk underklassifikation (ALK, DUSP22, TP63) er afgørende for prognose og behandlingsplanlægning.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides er det hyppigste primære kutane T-celle-lymfom, en form for non-Hodgkin-lymfom, der primært påvirker huden.

Det karakteriseres ved en klonal proliferation af atypiske T-lymfocytter i huden og tilhører de kutane T-celle-lymfomer, som udgør ca. 70 % af alle primært kutane lymfomer. 

Klinisk billede og klinisk-morfologiske træk

Sygdommen forløber typisk i tre stadier:

• Eksemstadie
  Kroniske, kløende, skarpt afgrænsede, erytematøs-skællende pletter, der kan vare i årevis til årtier
• Infiltrationsstadium
  Indvækst af brunlige, hævede plaques i eksisterende læsioner, ofte med bevarede områder af sund hud 
• Tumorstadium
  Udvikling af halvkugleformede, ulcererende tumorer, der har tendens til superinfektion og kan føre til en generaliseret proces med involvering af lymfeknuder og organer (lever, milt, lunger, centralnervesystemet). 

Varianten:

• Follikulotrope Mycosis fungoides (FMF)
  Karakteriseret ved follikulært betonede, spidskegleformede, hudfarvede hornpapler, ofte med alopeci (f.eks. øjenbryn, hårgrænse), akne-lignende læsioner og cyster i ansigtet og på halsen. Epidermis forbliver for det meste upåvirket („overfladisk glat epidermis“).
• Pagetoide Retikulose
  Lokaliserede, afgrænsede læsioner med udtalt intraepidermal proliferation af neoplastiske T-celler, oftest på ekstremiteterne
• Granulomatøs slap hud (GSS)
  Sjælden form med slap, hængende hud i de store hudfolder, ledsaget af granulomatøse vævsforandringer og tab af elastiske fibre. Prognosen er dårligere end ved klassisk MF.
• Hypopigmenteret Mycosis fungoidesPoikilodermatisk variant med god prognose. 

Differentialdiagnostik og -metodik

Diagnosen er udfordrende, da det kliniske billede ofte er atypisk, og den gennemsnitlige varighed mellem debut og diagnose er 3-4 år. Afgørende er histopatologisk påvisning:

• Karakteristiske histologiske træk
  Båndformet lymfocytinfiltrat i den øvre dermis og Pautrier-mikroabscesser i epidermis
• Immunhistologi
  CD3+, CD4+, CD8–, CD45Ro+, CD45Ra– (hukommelses-T-celle-fænotype). CD30 kan være positiv i fremskredne stadier
• Molekylærbiologi
  Klonale T-celle-receptor-gen-rearrangement (kan mangle i tidlige læsioner)
• Billedbehandling
  CT, MR, PET/CT til staging-undersøgelse (især ved mistanke om ekstra-kutan involvering)

Differentialdiagnoser:

• Sézary syndrom
  Erythrodermi (>80 % kropsoverflade), lymfadenopati, Sézary-celler i perifert blod.
• Urticaria pigmentosa
  Gråbrune pletter med urtikariel reaktion (mangler ved MF)
• Ringorm
  Randhævelse, afskalning, dyrkning af svampe
• Andre kutane T-celle-lymfomer
  Ingen fasetteret forløb, oftest primær knudedannelse
• Primære kutane B-celle-lymfomer
  Også her mangler den fasemæssige udvikling; histologisk bevisende

Terapi

Behandlingen afhænger af sygdomsstadiet:

• Tidligt stadie (plamager/pletter)
  Lokal behandling med PUVA, Smalbånd-UVB, Glukokortikoidexterna eller aggressiv topisk strålebehandling (især ved FMF)
• Avanceret stadium
  Kombination af PUVA + Retinoid (f.eks. Acitretin > 10 mg/dag), Interferon-α, lokalachdige røntgenstråling (3-5 Gy). 
• Stadium IIb og videre
  Kemoterapi (CHOP, Doxorubicin, Gemcitabin)
  eksperimentel: allogen stamcelletransplantation
• Palliativ behandling i tumorstadiet
  Chlorambucil eller kemoterapi

Prognose

• Første stadie
  God prognose, remission mulig, gennemsnitlig forventet levetid 7-10 år efter diagnosticering
• Avanceret stadium
  Prognose betydeligt dårligere; 5-års overlevelsesrate for FMF i stadie IIA: 87 %, for IIb: 83 %
• GSS*
  5-års overlevelsesrate cirka 60 %
  *Granulomatøs Løs Hud – en meget sjælden variant af mycosis fungoides (MF), som klassificeres som et primært kutant T-celle-lymfom
• Transformation til storcellet lymfom (ca.  25 % af tilfældene)
  Forværrer prognosen betydeligt

Prognostiske faktorer
Stadium ved diagnose, omfang af hudinvolvering, lymfeknudespredning, ekstrakutane manifestationer.

En tidlig og aggressiv terapi forbedrer livskvaliteten og bremser sygdommens udvikling.

Sézary syndrom

Den Sézary syndrom er en aggressiv form af et primært kutant T-celle lymfom (CTCL) og er karakteriseret ved den klassiske Triade af erytroderma, generaliseret lymfadenopati og cirkulerende atypiske T-lymfocytter (Sézary-celler) i det perifere blod.

Den udgør den leukæmiske variant af kutane T-celle-lymfomer og optræder typisk i 5. årti af livet, hyppigere hos mænd. Sygdommen progredierer hurtigere end mycosis fungoides og har en ugunstig prognose. 

Klinisk billede

• HudmanifestationOmfatter en skællende, generaliseret erythem med kraftig kløe (pruritus), ofte ledsaget af Alpeci (Hårtab), Neglemisdannelser (Onychodystrofi), Palmoplantar hyperkeratose og Ektropion (Øjenlågsløftning). Huden kan Facies leontina (løveagtigt ansigt) udviser. 
• Systemiske symptomerAlmindelige klager er generel udmattelse, kulderystelser og rysten.Yderligere tegn er Hepatosplenomegali og forstørrede lymfeknuder. 

Morfologi

Morfoloiske træk ved Sézary-celler
Karakteriseret ved zerebriforme (vindingede) kerner, er typisk CD4-positiv, CD7-negativ og CD26-negativ.

Cirkulerende celler påvises i blodet, hvor en Antal af ≥1000 Sézary-celler/mm³ som diagnostisk anses. 

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnosen af Sézary syndrom er afgørende, da det klinisk og histologisk kan forveksles med andre tilstande.
Vigtige differentialdiagnoser:

• Mycosis fungoides (hyppigste form for CTCL)
  Forskellen er primært i Blodinddragelse (ved SS, ikke ved tidlige MF-stadier)
• Inflammatoriske hudsygdomme
  - Atopisk Dermatitis (Børneeksem),
  - Psoriasis
  - Pityriasis rubra pilaris
• Andre kutane lymfomer
  Andre primære CTCL-undertyper som follikulotrop mycosis fungoides, pagetoid reticulosis. 
• Lægemiddelbivirkninger og Systemiske sygdomme mine erythrodermiske manifestationer

Diagnostisk metode

• Klinisk undersøgelse mit Fokus auf hudforandringer, lymfekirtler og blodstatus.
• Histopatologi af hudbiopsi
  viser ofte et uspecifikt „pseudo-dermatitis“ billede i det tidlige stadie; i det fremskredne stadie er Cerebriforme kerner og båndformede infiltrater synlig
• Flowcytometri af perifert blod
  Bevis for CD4+/CD8–-T-celler med CD7- og CD26-negativitet således CD4/CD8-forhold ≥10
• Molekylærbiologiske analyser
  Klonalitetsbevis (PCR for T-celle-receptor-genet) i blod og hud, da klonal T-celle-ekspansion et centralt kendetegn er
• Billeddannende procedurer
  Ultralyd, CT, PET-CT til stadieinddeling og påvisning af ekstracutan involvering. 

Terapi

Behandlingen er stadieafhængig og oftest palliativ, med det formål at kontrollere symptomer og forsinke progression. 

• Første linje
  - PUVA-terapi (Psoralen + UV-A)
  - Extrakorporal fotofarese (ECP) særligt effektiv ved graviditet
  - Topikale steroider eller retinoider (f.eks. Bexaroten)
  - Kombinationsterapi – ECP mit lavdosis methotrexat, Interferon-Alfa eller Bexaroten 
• Anden linje (avanceret / behandlingsresistent)
  - Kemoterapi med liposomalt Doxorubicin, Gemcitabin, Alemtuzumab
  - Monoklonale antistoffer - Mogamulizumab (anti-CCR4) godkendt i EU siden 2018
• Radikale Terapeutiske Muligheder
  - Allogen Stamcelletransplantation hos yngre patienter med terapirefrækt forløb
  - Helkrops elektronstråleterapi ved lokal progression

Prognose

Prognosen for Sézary syndrom er uheldig:

• Gennemsnitlig overlevelse ca. 5 år
• Overlevelsestiden bestemmes af Initiale symptomer, blodinvolvering og sygdomsprogression påvirker
• Den 5-års overlevelsesraten er omkring 50 % 
• En dårligere prognose sammenlignet med Mycosis fungoides, især i fremskredent stadium og med højt antal Sézary-celler i blodet

Diagnosen af Sézary syndrom kræver en multimodal tilgang mit klinik, histologi, flowcytometri og molekylærbiologisk klonalitetsanalyse.

Behandlingen er mangesidet og stadieafhængig, hvor nye tilgange som mogamulizumab og stamcelletransplantation udvider behandlingsmulighederne.

Prognosen forbliver begrænsede trods fremskridt.

Primært kutant anaplastisk storcellet CD30-positivt lymfom (cALCL)

Det primære kutane anaplastiske storcellet CD30-positive lymfom (cALCL) er en sjælden, men klinisk godartet form for kutant lymfom, som adskiller sig markant fra systemisk ALCL.

Det sker overvejende hos mænd over 60 år op og igennem hurtigt voksende, ofte solitære eller klyngede knuder eller plaques karakteriseret, som ofte ulceration kan.

I en del af tilfældene er en spontan regression muligt. Prognosen er meget godt, med en 10-års overlevelsesrate på over 90 %. 

Klinisk og morfologisk billede

• Klinisk
  Røde, brunrøde eller blårøde, glatte knuder eller plak, ofte på hovedet, halsen eller kroppen. 
• Histologisk
  Diffus inflammation i dermis og øvre underhud, epidermis forbliver for det meste upåvirket
  Tumorcellerne viser typisk anaplastiske kendetegn:
  excentrisk arrangeret, hesteskoformet kerne, eosinofil perinukleær zone i cytoplasmaet
• Immunfænstype
  - CD30-positiv (konstant)
  - ALK-negativ
  - EMA-negativ
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positiv (T-celle-fænotype)
  – Ingen ekspression af ALK-protein, hvilket adskiller systemisk ALCL

Differentialdiagnostik og -metodik

Differentialdiagnosen er afgørende, da der kan være kliniske og histologiske overlapninger.

Vigtige differentialdiagnoser:

• Systemisk anaplastisk storcellet lymfom (sALCL)
  adskillelse sker ved Fravær af ekstrakutane manifestationer (Knoglemarv, lymfeknuder, organer) ved cALCL
  ALK-Status er afgørende: sALCL er ofte ALK-positiv, cALCL ALK-negativ
• Diffus storcellet B-celle lymfom
  Klinisk lignende læsioner. Differentiering ved negativ B-cellefænotype (CD20-, CD79a-, CD10-), positiven CD30 at CALCL
  Molekylær påvisning af en Klonalt omlejring af immunglobulin tung kæde hjælper med DLBCL
• Reaktive B-cellepseudolymfomer (B-PSL)
  Histologisk lignende infiltrater, men ikke-klonal, CD30-negativ, ingen anaplasier
• Mycosis fungoides (MF)
  Kan være associeret med CD30-positive celler.
  Differentiering ved T-celle fænotype (CD4+, CD5-, CD7-)
  ingen CD30-ekspression ved klassisk MF
• Kutane lymfomer med CD30-positive pseudolymfomer (LPE)
  Klinisk og histologisk lignende billeder.
  Diagnostik kræver Kombination af klinisk billede, histologisk morfologi og immunfænotypisering. 

Terapi

• Primær
  Bestråling (enkeltvis eller lokalt) eller Excision ved solitære læsioner
• Alternativ
  Rituximab (monoklonale anti-CD20-antistoffer), Interferon-alfa (lav dosis)
• Polykemoterapi (f.eks. CHOP-protokol) kun ved multiple eller tilbagevendende læsioner, sjældent nødvendigt
• Ingen systemisk kemoterapi ved isoleret hudinvolvering

Prognose

• Meget godt – 10-års overlevelsesrate > 90 %
• Ekstrakutane metastaser er ekstremt sjældne
• Tilbagefald kan opstå, men oftest lokalt og let at behandle
• Transformation til højmaligne former er meget sjælden

Diagnosen kræver en multimodal tilgang: Klinisk vurdering, histologisk undersøgelse, immunohistokemi (specifikt CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) og om nødvendigt molekylærbiologiske analyser (f.eks. klonal immunoglobulin-omlejring).

Afgrænsningen over for systemisk ALCL er afgørende for behandling og prognose.

Lymfom i den kutane randzone

Den Primært kutant marginalzone-lymfom (PCMZL) er et lavgradigt B-celle lymfom, der primært opstår i huden og er karakteriseret ved et langsomt voksende, godartet forløb.

Det repræsenterer en kutant ækvivalent til MALT-lymfomer (mucosa-associated lymphoid tissue) og kaldes derfor undertiden også for SALT-lymfom (hudassocieret lymfoidt væv) betegner. 

Klinisk billede og klinisk-morfologiske træk

• Præsentation
  Typisk som multiple, enkelte eller grupperede papler, plaques eller knudrede infiltrater til den ekstremiteterne, torsoen eller nakken
• Klinisk billede
  Rødbrune, skarpt afgrænsede, ofte let skællende eller indurerede hudlæsioner med langsom størrelsesprogression
• Histologiske kendetegn
  Knudrede til diffuse infiltrater af små til mellemstore lymfocytter, som primært findes i dermis.
  Tumorcellerne er bcl-2-positiv, viser ingen epidermotropisme og udviser karakteristiske Strukturer, der ligner marginalzonen væk.
  I immunhistokemien er CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- og Membranimmunglobuliner udtrykt

Differentialdiagnostik og -metodik

Differentialdiagnosen er vanskelige på grund af den morfologiske lighed med reaktive processer og andre kutane lymfomer.

Vigtige differentialdiagnoser omfatter:

• Reaktive B-cellepseudolymfomer (B-PSL)
  Klinisk og histologisk ofte svær at afgrænse
  Afgørende er klinisk-patologisk korrelation og den Klonalitetsbevis (f.eks. via PCR for klonale immunoglobulin-tungekædeomlejringer)
• Follikulært lymfom (PCFCL)
  kan være morfologisk lignende
  Differentiering ved immunhistokemi (f.eks. BCL6-ekspression, CD10)
• Diffust storcellet B-celle lymfom
  Viser mere aggressiv vækstmønster, større celler, højere proliferationsindeks (Ki-67) og er CD20+, men ofte BCL2-positiv og MYC-positiv Dobbeltslag-lymfom
• Reaktive kimcentre ved inflammatoriske sygdomme
  Gennem Immunhistokemi (f.eks. CD10, BCL6, MUM1) og Klonalitetsanalyse afgrænsning

Diagnostik

• Atraumatisk, storfladet prøvebiopsi (mindst 4–6 mm) til tilstrækkelig histologisk og immunhistokemisk vurdering
• Immunhistokemi
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (for FDC-netværk)
• Molekylærbiologisk klonalitetsdetektion
  PCR eller Southern blot for immungener
• Scenestykke
  Billeddiagnostik (CT, PET-CT) for at udelukke ekstranodal spredning, da PCMZL primært er kutan

Terapi

• Asymptomatiske, begrænsede læsioner
  „Vente-og-se“-strategi (observere, uden øjeblikkelig behandling)
• Lokal terapi
  Excision enkeltstående læsioner eller lokal strålebehandling (f.eks. 20–30 Gy).
• Multifokal befaling
  Lokal behandling i kombination med systemiske muligheder som Rituximab (CD20-antistof), Immunmodulator (f.eks. Interferon-α) eller Oral kemoterapi (f.eks. Chlorambucil)
• Sjælden nødvendigt – Ved progression eller spredning systemisk kemoterapi (f.eks. R-CHOP)

Prognose

• Meget godt Femårsoverlevelsesrater over 90 %
• Sygdommen forløber langsomt progredierende, mine sjældne, lokalbegrænsede tilbagefald
• Metastaser i lymfeknuder eller indre organer er sjældne
• Sekundære lymfomer (f.eks. Hodgkins lymfom) kan i op til 1/3 af tilfældene forekommer og påvirker prognosen indirekte

Diagnosen kræver en præcis klinisk-patologisk korrelation og ikke alene skal baseres på molekylærbiologiske fund.

Den aktuelle S2k-retningslinje (2021) understreger den centrale rolle af den kliniske præsentation for klassificeringen af kutane lymfomer.

Kutan lymfom med granuleret langfingertatovering

Den Kutant lymfom er en heterogen gruppe af ondartede sygdomme, der primært manifesterer sig i huden og stammer fra T- eller B-lymfocytter.

Den kliniske præsentation kan variere meget og ofte være uspecifik, hvilket gør diagnosen vanskelig.

En Kornede mellemfingertatovering kunne i forbindelse med et kutan lymfom pege på en lokal hudforandring, især hvis den er forbundet med en langsomtvoksende, rødlig til brunlig plamage eller en knude.

Denne ændring kan udvikle sig over måneder til år og er typisk ikke smertefuldt, men ofte kløende. 

Klinisk billede og klinisk-morfologiske træk

• Mycosis fungoides (MF)
  den hyppigste form for kutane T-celle-lymfomer (ca. 75-80 %), forløber typisk i tre stadier:
  - Patchstadie
  Flade, skarpt afgrænsede, erytematøse, let skællende maculae (ligner eksem), som oftest ses på truncus, bøjefladerne af ekstremiteterne eller på kropsdele uden solpåvirkning
  - Plaquestadium
  Forhøjede, rødligt-lilla til brunlige pletter med skæl, skorper og lichenificering; varer ofte 2-5 år
  - Tumorstadium
  Halvkugleformede eller lappede tumorer, evt. med sår og superinfektion; optræder hos 10–20 %
• Sézary-syndrom (SS)
  Leukæmisk pendant til MF med generaliseret erytrodermi, intens kløe, forstørrede lymfeknuder, negledystrofier og påvisning af atypiske lymfoidceller (Sézary-celler) i blodet
• Lymfatisk Papulose (LyP)
  Karakteriseret ved grupperede, spontant regressive papler og knuder, der forsvinder inden for uger
  Histologisk viser forskellige typer overlap med aggressive CTCL, hvorfor klinisk-patologisk korrelation er afgørende
• Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom (cALCL)
  Enkelte, erythematøse til brunlige knuder, evt. med ulceration
  CD30-positiv, men oftest ALK-negativ
  Spontane tilbagetrækning mulig (ca. 20 %)
• Primært kutant CD8-positivt akralt T-celle-lymfom (CD8+ ATCL)
  Solitære eller bilaterale knuder på akrale steder (f.eks. ansigt, ører, fødder)
  histologisk tætte infiltrater af små til mellemstore atypiske lymfocytter uden epidermotropi
  fremragende prognose. 

Differentialdiagnose og diagnostik

Differentialdiagnosen er afgørende, da kutane lymfomer ofte kan forveksles med inflammatoriske eller godartede hudsygdomme:

• Betændelsessygdomme i huden
  Psoriasis, atopisk eksem, kontakteksem, lichen planus
• Benigne lymfoproliferationer
  Pseudolymfomer, lymfomatoid papulose (LyP)
• Andre ondartede sygdomme
  Malignt melanom, kutant Merkelcellekarcinom, kutant diffust storcellet B-celle lymfom (aggressivt forløb)
• Infektionssygdomme
  Tuberkulose, Lepra, Svampeinfektioner

Diagnostisk metodologi

• Anamnese og klinisk undersøgelse
  Langtidsforløb, lokalisation, symptomer (kløe, smerte)
• Hudbiopsi med histologisk og immunhistokemisk analyse
  Påvisning af tumorceller (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR-gener), epidermotropisme, klonalitet
• Klonalitetsanalyse (PCR for TCR-gamma eller IgH-gener)
  Bekræftelse af en neoplastisk proliferation
• Billeddannende procedurer
  CT, PET-CT, MR til staging-undersøgelse (lymfeknuder, organer)
• Blodprøve
  Påvisning af Sézary-celler i blodet (ved SS), LDH, serum-ALP

Terapi

Behandlingen er stadie- og enhedsafhængig:

• Tidlige stadier (Patch/Plaque)
  Topisk behandling (glukokortikoider klasse III–IV), Fototerapi (UVB, PUVA), lokal strålebehandling
• Avancerede stadier (Tumorstadie, SS)
  Systemiske terapier (retinoider, interferon-α, cytostatika), målrettede terapier mogamulizumab (CCR4), brentuximab vedotin (CD30), histondeacetylasehæmmere
• Aggressive former (f.eks. kutant γ/δ T-celle lymfom)
  Polykemoterapi, hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• CD8+ akralt T-celle lymfom
  Kirurgisk fjernelse eller strålebehandling tilstrækkeligt; ingen systemisk behandling nødvendig

Prognose

• Mycosis fungoides
  5-års overlevelsesrate 20-60 %; ekstracutan spredning mulig
• Sézary syndrom
  Dårlig prognose, median overlevelsestid under 3 år
• Lymfatisk Papulose
  Fremragende prognose, 5- og 10-års overlevelsesrate tæt på 100 %
• CD8+ akralt T-celle lymfom
  Fremragende prognose, ingen dødsfald kendt som følge af sygdommen
• Primært kutant anaplastisk storcellet lymfomBillig prognose, spontan regression mulig

Den klinisk-patologisk korrelation er afgørende for korrekt diagnosticering og behandlingsplanlægning.

Ved terapirefraktære, eksematøse læsioner bør man tidligt overveje et kutan lymfom.

B-lymfoblastær lymfom/leukæmi (B-ALL)

Den B-lymfoblastisk lymfom/leukæmi (B-ALL) er en aggressiv, akut neoplasi af B-celle-forstadieceller, som klinisk kan manifestere sig som leukæmi eller lymfom.

Differentialdiagnosen omfatter andre lymfatiske neoplasier, især det diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), det Burkitts lymfom og akut T-celle leukæmi (T-ALL).

En differentieret diagnostik er afgørende, da behandlingen og prognosen afhænger i høj grad af den præcise inddeling. 

Klinisk billede og klinisk-morfologiske træk

• Symptomer
  Knoglemarvsinsufficiens med anæmi (træthed, dyspnø), neutropeni (infektioner), trombopeni (blødninger), B-symptomer (feber, nattesved, vægttab). Ekstramedullære manifestationer såsom lymfeknudesvulst, hepato- og splenomegali, mediastinale rumlige udfyldninger (især ved T-ALL) eller CNS-påvirkning (5–8% ved diagnosticering) er mulige.
• Cytomorphologi
  Lymfoblaster med stor cellekerne, fint fordelt kromatin, flere nukleoler og lidt cytoplasma. Cellerne viser høj proliferationsaktivitet (høj Ki67-indeks).
• Immunfænstype
  Positiv for CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT Terminal deoxynucleotidyl transferase, CD34 (ofte), HLA-DR
  Negativ for myeloiske markører (CD13, CD33) og T-cellemarkører (CD2, CD3, CD5)
• Genetiske markører
  Typiske translokationer som t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1og BCR::ABL1-lignende Varianter med aktivering af JAK/STAT- eller ABL-kinasen signalveje.
  IKZF1-deletionen er hyppige og associeret med en ugunstig prognose.

Differentialdiagnostik

• Differentialdiagnose
  • DLBCL (diffus storcellet B-celle lymfom): Cellevolumen og morfologi lignende, men TdT-negativ, CD10 positiv (ved GCB-type), BCL2 positiv, BCL6 positiv, MYC negativ.Ingen leukæmi eller knoglemarvsinsufficiens
  • Burkitts lymfomLignende morfologi (blaster), MYC-translokation (t(8;14)), højt Ki67-indeks (>95%), CD10 positiv, BCL2 negativ. Oftest ekstranodalt (mavesæk, CNS)
  • T-ALL: CD3+, CD7+, TdT+, manglende B-cellemarkører, ofte forstørrede mediastinale lymfeknuder
  • Lymfoblastære lymfomer (B-LBL): Klinisk lignende B-ALL, men uden signifikante ændringer i blodbilledet, primært lymfatisk infiltration

Diagnostiske metoder

• Cytomorphologi (perifer blod, knoglemarv, lymfeknudebiopsi).
• Immunfænotypning (Flowcytometri,immunhistokemi).
• Cytogenetik Karyotypisering.
• FISK (til translokationer: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekylærgenetik (NGS) til identifikation af mutationer (f.eks.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS-signalvej).
• Spiritusundersøgelse ved mistanke om CNS.

Terapi

• Førstelinjebehandling
  Intensive kemoterapiregimer, f.eks. Blinatumomab (BiTE-antistoffer) eller Inotuzumab ozogamicin (Antistof-lægemiddel-konjugat) i kombination med kemoterapi
  Hos voksne: Hyper-CVAD (Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason) eller Blinatumomab
• Allogen Stamcelletransplantation
  Hos patienter med ugunstig genetik (f.eks. BCR::ABL1, IKZF1-Deletion, lavt hvidt blodtal), høj risiko eller tilbagefald
• ZNS-profylakse
  Methotrexat (intrathekal), kortikosteroidterapi, ofte kombineret med systemisk kemoterapi

Prognose

• Billig
  T-ALL mit t(12;21), BCR::ABL1-negativ, ældre patienter med lav risiko
• Ugunstig
  BCR::ABL1-positiv, BCR::ABL1-lignende Varianten, IKZF1-Deletion, lavt hvidt blodtal, ældre patienter, CNS-involvering
  5-års overlevelsesraten er omkring 60–70% hos børn, hos voksne betydeligt lavere (ca.  40–50%), særligt ved ugunstige genetiske profiler

Den moderne diagnostik med NGS und FISH muliggør en præcis risikostratificering og personlige behandlingsstrategier.

T-lymfoblastær lymfom/leukæmi (T-ALL)

Den T-celle akut lymfatisk leukæmi (T-ALL) og T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL) er maligne sygdomme i de lymfoide progenitorceller, der er karakteriseret ved ukontrolleret proliferation af umodne T-lymfocytter (lymfoblaster).

Sygdommen kan primært opstå i knoglemarven (leukæmi) eller i lymfeknuder og ekstranodale organer (lymfom), hvor skelnen foretages ud fra andelen af blaster i knoglemarven (oftest >20–25%).

T-ALL forekommer sjældnere hos børn og unge end B-ALL (ca. 15 alle ALL-tilfælde), men er hyppigere hos voksne (ca. 25 % ).
Sygdommen viser to incidens-toppe: i barndommen (under 5 år) og i voksenlivet (fra 50 år).

Klinisk manifesterer T-ALL sig typisk med symptomer på knoglemarvssvigt (anæmi, trombocytopeni, neutropeni), feber, vægttab, nattesved og knoglesmerter.

Karakteristisk er Hepatosplenomegali, Lymfeknudesvulst og hos cirka 5-8 % af patienterne en CNS-involvering.

Ved T-ALL af T-celle-typen kan mediastinale rumfangsdannelser forekommer i thorax, som klinisk manifesterer sig som tryksymptomer (f.eks. åndenød, hoste) eller bliver relevante som indikation for stråleterapi.

Klinisk-morfologiske kendetegn

• Cytomorphologi
  Lymfoblaster viser et højt celletal, store cellekerner med fint kromatin og 1-3 nukleoler. Mængden af cytoplasma er lille
• Immunfænotypisering (central for diagnosen)
  Blastoxprimerer T-celle-specifikke overflademarkører som CD2, CD3, CD5, CD7 (oftest stærkt positiv), CD1a (ved thymiske subtyper), TdT Terminal deoxynucleotidyl transferase CD4/CD8 (afhængigt af differentieringsstadie: tidlig umoden, tymisk eller moden T-ALL)
  CD7 er i over 90 % af tilfældene positiv. En CD4+/CD8–-fænotypisering er typisk for tidlig umoden T-ALL
• Cytogenetik og molekylærgenetiske markører
  Almindelige genetiske aberrationer inkluderer t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) og del(11q)
  Yderligere risikomarkører er ATM-mutationen (i 60 %), TP53-mutationen (ved 20–30 %) og IKZF1-deletionen
  Den Next-Generation Sequencing (NGS)Analyse bruges i stigende grad til at identificere komplekse genetiske ændringer og til at estimere risiko

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnosen omfatter andre lymfoproliferative sygdomme:

• B-celle-ALL/LBL
  Skelnen ved fravær af T-celleantigener (CD3, CD7, CD2), positive B-cellemarkører (CD19, CD20, CD79a)
• T-celle-prolymfocytleukæmi (T-PLL)
  Adskillelse ved langsommere progression, typisk cellemorfologi (store, cerebriforme kerner), CD4+/CD8–-fænotype med CD26+, CD52+, TCL1A+og kompleks karyotype og inv(14)
• Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)
  Ved T-CLL (sjælden) mangler typiske CLL-markører (CD5+, CD23+, CD79b–)
• Sézary syndrom
  En kutant celle-lymfom-form med erytrodermi, pruritus, alopeci og CD4+/CD8–-fænotype med CD7–, CD26–
• Adult T-celle-leukæmi/lymfom (ATLL)
  Forårsaget af HTLV-I, forekommer i endemiske områder (Japan, Caribien)
  viser CD25++, CD4+/CD8–, CD7–, TP53-mutationen og HTLV-I-DNA i blodet
• T-lymfoblastisk lymfom (T-LBL)
  Forskelsbehandling af T-ALL ved primær ekstramedullær involvering (f.eks. mediastinum), med eller uden signifikant knoglemarvsaffektion (<20 % blastceller)

Diagnostik

• Blodudstryg og knoglemarvsbiopsi
  Påvisning af lymfoblaster (>20 % i knoglemarven for ALL)
• Immunfænotypisering (flowcytometri)
  Obligatorisk for identifikation af T-celle-fænotype
• Chromosomanalyse (Karyotype)
  Identifikation af translokationer som t(14;14), inv(14)
• FISH (Fluorescens in situ hybridisering)
  Hurtig påvisning af kryptiske aberrationer (f.eks. t(14;14))
• Molekylærgenetik (PCR, NGS)
  Detektion af fusionsgenprodukter (f.eks. TAL1, LYL1, HOXA-Gen), Mutationen (TP53, Hæveautomat, IKZF1).

Terapi

• Induktionsterapi
  Intensiv kemoterapi med steroider (f.eks. Dexamethason), Vincristin, Cyclophosphamid, Daunorubicin og Methotrexat (f.eks. UKALL2003-Protokol)
• Konsolidering og bevaring
  Fase med intensiv terapi med centralnervesystemprofylakse (f.eks. intrathekal methotrexat)
• Allogen stamcelletransplantation (SZT)
  Indikeret ved høj risiko (f.eks. TP53-Mutation, KMT2A-omlejring, ingen remission efter induktion)
• Målrettet terapi
  Ved visse subtyper (f.eks. JAK-STAT-aktiverende mutation) blev JAK-hæmmere (f.eks. Ruxolitinib) undersøgt
  Blinatumomab (BiTE-antistof) anvendes i enkelte tilfælde

Prognose

Ugunstige prognostiske faktorer:
Alder >50 år, højt leukocyttal, Knoglemarvinfiltration, CNS-involvering, TP53-Mutation, ATM-mutation, KMT2A-omlejring, T-ALL med moden fænotype

Hos børn er helbredelsesraten 85 %

Hos voksne er prognosen dårligere: 50–60 % opnå en langsigtet remission

NK-celle lymfomer

Ekstranodalt NK-celle-lymfom

Den Ekstranodalt NK/T-cellelymfom af nasal type (ENKTL-NT) er en også EBV-associerede, en sjælden, aggressiv form for non-Hodgkin-lymfom, der primært stammer fra naturlige dræberceller (NK-celler) eller T-celler afledt og tæt forbundet med Epstein-Barr-virus-(EBV)-infektion associeret, som ved CD56-positivitet, EBV-påvisning og angio-centrisk vækst karakteriseres.

Det forekommer primært i Asien, Mellem- og Sydamerika og rammer hovedsageligt voksne, hvor mænd oftere er ramt.

 Terapi er kombineret (Stråleterapi + kemoterapi), prognose forbliver relativ dårligt, dog forbedres situationen med nye immunterapier. 

Klinisk billede og morfologiske kendetegn

• Klinisk
  Typiske symptomer starter med kronisk næsestop, næseblod og smertefulde, sårende læsioner i næsehulen
  Fremskredne stadier viser centromekanisk destruktion, ødelæggelse af kraniets base, nekrose af næsevingerne og septum, samt B-symptomer som feber, nattesved og vægttab
• Morfologisk
  Histologisk karakteriseres lymfomet ved angio-centrisk og angio-destruktiv vækst med udbredt koagulationsnekrose
  Tumorcellerne er mellemstore til store, med irregulære kerner og granulært kromatin. De er ofte omgivet af et tæt infiltrat af reaktive celler (lymfocytter, makrofager, eosinofile granulocytter)
• Immunfænstype
  CD56 positiv (identisk med N-CAM), CD4 positiv, CD8 negativ, CD20 negativ, CD30 hos ca. 20% positiv.
  Den EBV-RNA-påvisning ved hjælp af EBER in situ-hybridisering banebrydende

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnosen omfatter:

• Granuloma gangraenescens nasi (ældre betegnelse)
  Inflammatorisk sygdom, der klinisk og histologisk kan virke ens, men som ikke udviser malignitet
• Infektiøse eller granulomatøse sygdomme (f.eks. Tuberkulose, Leishmaniose, Sarkoidose) – skal adskilles ved kliniske, mikrobiologiske og histologiske undersøgelser
• Andre T-celle lymfomer, især kutane T-celle lymfomer, Angioimmunoblastisk T-celle lymfom eller enteropati-associerede T-celle lymfomer, at adskille sig ved immunfænotypisering og molekylær analyse (f.eks. T-celle-receptorgener)
• EBV-associerede neoplasier ved HIV-infektion, særlig hensyntagen til immunsupprimerede patienter

Differentialdiagnosen kræver omhyggelig histologisk og molekylærbiologisk afklaring

Diagnostisk metodologi

• Biopsi det berørte væv (f.eks. næsevæg, hud, mave-tarmkanal), centrale diagnostiske grundlag
• Immunhistokemi
  Påvisning af CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negativ) samt EBV (EBER-hybridisering)
• Molekylærbiologiske metoder
  Påvisning af klonale T-celle-receptor-gener (ved T-celle-stammer), FISH til detektion af genændringer
• Billedbehandling
  CT eller MR til vurdering af udbredelse (f.eks. involvering af kraniets basis, extranodale læsioner)

Terapi

• Lokaliseret sygdom
  Strålebehandling som standardbehandling. 
• Systemisk sygdom eller høj recidivrate
  Kombinationsterapi fra Kemoterapi (f.eks. asparaginase-holdige regimer som SMILE eller DA-EPOCH-R) og Bestråling
• Nye tilgange
  Ved fremskredne tilfælde vil Immunterapeutiske strategier (f.eks. PD-1-hæmmeren) og Zellterapi (f.eks. CAR-T-celler) evalueret i kliniske forsøg

Prognose

• Prognosen er uheldig, især i fremskredne stadier
• Middellevetid beløber sig til cirka 15–36 måneder, afhængigt af stadium og respons på behandling. 
• CD30-positivitet korrelerer med en bedre prognose (median overlevelsestid >35 måneder vs. ca. 9,6 måneder ved CD30-negative tilfælde)
• EBV-DNA-mængde i serum kan tjene som prognostisk markør, høje værdier associeret med dårligere prognose

Aggressiv NK-celle leukæmi (ANKEL)

Den aggressive NK-celle leukæmi (ANKL) er en sjælden, højt malign sygdom forårsaget af en proliferation af naturlige dræberceller (NK-celler) og har et hurtigt, aggressivt klinisk forløb. Den er forbundet med en stærk association til Epstein-Barr-virus (EBV) forbundet, selvom EBV-negative tilfælde også er kendte.

Sygdommen er mere almindelig i Asien, især i Japan og Sydøstasien, end i Europa eller Nordamerika.

Klinisk og morfologisk billede

• Klinisk billede
  – Hurtigt, aggressivt forløb med B-symptomer (Feber, nattesved, vægttab)
  – Almindelige Hepatosplenomegali og Lymfeknudesvulst
  - Pancytopeni i blodstatus (anæmi, neutropeni, trombocytopeni)
  – Hos nogle patienter
  Overfølsomhed over for insektstik med udtalt hævelse og nekrose
  – Hyppige komplikationer
  Dissemineret intravaskulær koagulation (DIK), Hæmofagocytsyndrom (HPS), Multiorgan svigt
  
• Morfologiske træk (knoglemarvsbiopsi)
  – Interstitielle eller sinusoidale infiltration af mellemstore neoplastiske celler
  - Udpræget kernatypi, prominente nucleoli, fokale nekroser og apoptotiske celler
  - Differentialt blodtal – Atypiske leukæmiske celler med azurofile granula og kernatypiske ændringer

Differentialdiagnostik og -metodik

Diagnosen af ANKL kræver en kombination af kliniske, morfologiske, immunhistokemiske og molekylærbiologiske undersøgelser for at skelne den fra andre lymfatiske maligniteter:

Differentialdiagnoser

• Diffust storcellet B-celle lymfom
  – I modsætning til ANKL er DLBCL typisk CD20-positiv, CD56-negativ og EBV-negativ
  – I modsætning til ANKL viser DLBCL Mere gunstig prognose ved behandling med R-CHOP
• Nasale NK/T-celle-lymfomer (ENKTL)
  – Ligesom ANKL er ENKTCL associeret med EBV og viser CD56-positiv, CD2-positiv, CD3-negativ
  – Differentiering: ENKTL rammer oftest Næse og bihuler, mens ANKL er systemisk
  - EBER in situ hybridisering er godt for begge, men i ANKL for det meste systemisk Påviselig
• Perifere T-celle-lymfomer, uspecificeret
  – PTCL, NOS er for det meste CD56-negativ, CD2-positiv, T-celle-receptor-gener klonalt omarrangeret
  – ANKL viser ingen klonale T-celle-receptorgener, hvad der NK-celle-afstamning hindeuter
• Hæmofagocytsyndrom (HPS)
  – ANKL kan som grundlæggende sygdom for HPS optræde
  – Differentiering
  HPS er en Syndrom, ikke en neoplasme, er ANKL prædisponerende kræftsygdom 
• Andre EBV-associerede lymfomer (f.eks. Hodgkin-lymfom, EBV-positiv DLBCL, NOS)
  Skelnen ved Immunhistokemi, EBER-ISK, Genekspressionsanalyse og Klonalitetstest

Din differentialdiagnose kræver en omfattende diagnostik, især Immunhistokemi, EBER-ISK, PCR for T-celle-receptorgener og molekylærbiologiske analyser.

Diagnostisk metode

• Immunhistokemi
  - PositivCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzym B
  - NegativCD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56-positiv er karakteristisk, men ikke specifik (også ved ENKTL, DLBCL)
• Molekylærbiologiske undersøgelser
  - EBER in situ hybridisering (obligatorisk positiv i de fleste tilfælde)
  - PCR på klonale T-celle-receptorgener: Negativ – taler for NK-celle-afstamning
  - Genomomfattende analyser (NGS)
  – – Mutationer i JAK/STAT-signalvejen (JAK3, STAT3), TP53, Deletioner på kromosom 6q
  – – Adskillelse fra andre lymfomer ved molekylær subtypisering
• Billedbehandling
  - CT/MRT til vurdering af hepatosplenomegali, lymfeknudespredning og ekstranodale læsioner
  - FDG-PET/CT til staging og terapikontrol (ikke standard, men nyttigt ved komplikationer)

Terapi

• Førstelinjebehandling
  - HAK (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) eller R-CHOP (med mit Rituximab), men lav effektivitet ANKL
  - Etoposid-baserede regimer (f.eks. Hyper-CVAD) bruges oftere, da de bedre reagerer på mere aggressive tumorer
  - Allogen stamcelletransplantation (allo-SCT)
  – – Guldstandard hos egnede patienter, især i remission
  – – Bieder du bedste chance for langvarig remission eller helbredelse
• Andenlinjebehandling
  - CAR-T-celleterapi (f.eks. mod CD19 eller CD22), i kliniske forsøg, begrænsede data ved ANKL
  - Immunterapi med anti-EBV-CTL (T-celle-transplantation), eksperimentel, men lovende
  - BCL2-hæmmeren (Venetoclax), i kombination med andre behandlinger, hvis der er BCL2-ekspression

Prognose

• Meget uheldigt - den mediane overlevelsestid er mindre end 12 måneder
• 5-års overlevelsesrate under 20%
• Ugunstige prognostiske faktorer
  – Højt LDH, B-symptomer, knoglemarvinfiltration, DIC, hæmofagocytose
  Ingen respons på standard kemoterapi (f.eks. R-CHOP)
• Allogen Stamcelletransplantation er den eneste tilgang med potentielt helbredende effekt

Kronisk NK-celle-leukæmi

Den kroniske NK-celle-leukæmi, også kendt som aggressiv NK-celle-leukæmi eller aggressiv NK-celle-lymfom, er en sjælden, yderst aggressiv malign sygdom i de naturlige dræberceller (NK-celler).

Den viser en karakteristisk klinisk-morfologisk og immunfænotypisk profil, der kræver differentieret diagnostik. 

Klinisk billede og klinisk-morfologiske træk

• Aldersgruppe
  Primært påvirkes Teenagere og unge voksne, sjældnere ældre patienter
• Klinisk præsentation
  Typisk er en systemisk angreb med Hepatomegali og splenomegali, Lymfeknudesvulst, Knoglemarvinfiltration og Involvering af perifert blod
• Morfologi
  I det perifere blod og knoglemarv findes store, atypiske lymfocytter med granulær cytoplasmatisk forandring, som kan vise en høj proliferationsrate og nekrotisk celledestruktion.
  Cellerne viser en pleomorf cellemorfologi af, med hyppig kerneforvrængning og en stærkt kromatinrig kerne
• Immunfænstype
  Tumorcellerne udtrykker CD56, CD2, cytogenetisk CD3ε, Granzym B, TIA-1, Perforin og andre cytotoksiske molekyler. De er CD3-, CD4-, CD8- og CD5-negativ, som afviger fra T-celler
  Udtrykket af CD56 alene er ikke specifikt, men skal fortolkes i sammenhæng med andre NK-markører
• Molekylær patologi
  I i langt de fleste tilfælde er Epstein-Barr-virus (EBV) klonalt til stede, påviselig med EBER in situ hybridisering
  Findes der ingen klonale TCR-gen-omlejringer, hvilket beviser NK-celle-oprindelse

Differentialdiagnostik og -metodik

Diagnosen kræver en multimodal analyse:

• Klinisk undersøgelse
  Afgrænsning af systemiske inflammationer, infektioner og andre hæmatologiske sygdomme
• Blodprøve og knoglemarvsbiopsi
  Påvisning af atypiske lymfatiske celler i perifert blod og knoglemarv
• Immunfænotypisering (Flowcytometri)
  Bekræftelse af CD56+, CD2+, CD3ε+, cytotoksiske molekyler+ og T-celleantigen-negativ-fænotype
• Molekylær patologi: EBER in situ hybridisering for påvisning af EBV
  PCR på klonale TCR-omlejringer (som regel negativt)
• Differentialdiagnoser
  - Nasalt NK/T-celle lymfom
  Lignende fænotype, men lokaliseret Lokalisation (næse, nasopharynx)
  stærk angio-centrisk vækst
  også EBV+
  - Aggressive B-celle lymfomer (f.eks. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  ingen CD56+; ingen EBV+
  - T-celle lymfomer
  CD3+, CD4+ eller CD8+
  klonal TCR-omlejring; CD56- eller svagt
  - Reaktive lymfeknudesvulster (f.eks. Kikuchi-lymfadenitis):
  Fokale Infiltrater, Masseapoptose, unge asiatiske kvinder
  ingen EBV+
  ingen systemisk insektangreb
  - Myeloide leukæmier
  CD3-, CD13/CD33+, ingen CD56+

Terapi

• Standardbehandling
  Intensiv kemoterapi (f.eks. CHOP, Hyper-CVAD) i kombination med anti-CD52-antistoffer (Alemtuzumab) eller anti-CD25-antistoffer (Denileukin diftitox)
• Målrettede terapier
  BTK-hæmmer (f.eks. Ibrutinib) og PI3K-hæmmeren (f.eks. Idelalisib) er i enkelte tilfælde effektive, især hos EBV-positive tumorer
• Allogen stamcelletransplantation (SCT)
  Den eneste potentielt helbredende behandling, især hos patienter med god almentilstand og en egnet donor.
  Indikeret til Svigt i førstevalgsbehandling eller tilbagefald
• Immunterapi
  NK-cellebaserede celleterapier og CAR-NK-cellen evalueret i kliniske forsøg

Prognose

• Meget uheldigt
  Den 5-års overlevelsesrate er under 20 %, specielt ved fremskredent stadie. 
• Faktorer med ugunstig prognose
  - Systemisk angreb
  - Knoglemarvsinvolvering
  - stor tumormasse
  - EBV-positivitet
  - høj proliferationshastighed
• Gunstige prognostiske faktorer
  - Tidlig diagnose
  - god almentilstand
  . Reaktion på kemoterapi
  - Succes med allogen SCT

Diagnosen og behandlingen kræver en tværfagligt samarbejde mellem hæmatologer, onkologer, patologer og molekylærbiologiske laboratorier.

Hodgkins lymfom - Relaterede sygdomme

Nodulær lymfocyttprædominant Hodgkin-lymfom (NLPHL)

Den Nodulært lymfocytprædominerende Hodgkin-lymfom (NLPHL) er en sjælden undertype af Hodgkins lymfom, der udgør ca. 5–10 % tilfælde af Hodgkins lymfom gør forskellen.

Han udmærker sig ved en billig prognose, en typisk debutalder før 40-årsalderen og en mandlig prævalens på 3:1 aus.

Klinisk og morfologisk billede

• Kliniske kendetegn
  – Ofte begrænset sygdom til perifere lymfeknuder (Hals, armhuler, lyske)
  - Sjældne B-symptomer (Feber, nattesved, vægttab)
  - Mediastinal involvering er sjælden, ikke rumligt kontinuerlig udbredelse
  - Mere end 80 % af tilfældene i stadie I eller II
  – Ekstranodale involveringer (milt, lever, knoglemarv, lunge) forekommer kun i 10–15 % (Milz), <5 % (Lever, knoglemarv, lunge) på
• Morfologiske træk
  - Ingen typiske Hodgkin- og Reed-Sternberg (HRS)-celler
  - Maligne lymfocyt-prædominante (LP)-celler – monoklonale B-celler fra kimcenteret
  - CD20-positiv, CD15-negativ, CD30-negativ (differentieret fra klassisk HL)
  - Typisk vækstform
  – – Knudret (nodulær) form (mønster A) – Mere gunstigt prognose
  - – Diffus (atypisk) form (mønster C, E) – Hyppigere fremskredent stadie, højere recidivrate
  - Angiogenese – Lav vaskulær tæthed (MVD), diffus vaskulær fordeling
  adskiller sig fra klassisk HL og AITL

Differentialdiagnostik og -metodik

Differentialdiagnosen er afgørende, da NLPHL morfologisk og immunfænotypisk overlapper med andre lymfomer:

Differentialdiagnose	Kerneegenskaber	Skelnefunktioner
Klassisk lymfocytrigt HL (cHL)	HRS-celler, CD30+/CD15+, CD20–	LP-cellerne i NLPHL er CD20+ og CD30–
Progressiv transformation af kimcentre	Kimploriferation, CD20+ B-celler	Ingen strukturel destruktion, ingen LP-celler; NLPHL viser karakteristiske nodulære strukturer
T-celle-/histiocytrigt storcellet B-celle lymfom (THRLBCL)	Aggressiv vækst, høj T-celle-/histiocytoseovervægt	Lignende morfologi som diffus NLPHL; Differentiering kun ved immunfænotype (CD20+ B-celler) og molekylær undersøgelse (klonal B-celle-omlejring)
Follikulært lymfom (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Ingen LP-celler; Ingen CD20+ LP-celler, men ligelig B-celleproliferation
Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)	CD4+ T-celler, HEV-ændringer, CD10+ T-celler	CD20– i T-celler, klonal T-celle-omlejring; i modsætning til NLPHL, som har klonale B-celler
Follikulært T-celle-lymfom (FTZL)	T-celle-baseret, CD4+	klonal T-celle-omlejring, ingen B-celle-afstamning

Diagnostik

• Biopsi af en lymfeknude
• Immunhistokemi
  CD20+, CD15–, CD30–, CD45+, BCL2+ (i LP-cellerne)
• Molekylærbiologi
  Bevis for klonale B-celle-omlejringer (Ig-gener)
• Biopsi ved recidiv
  Påkrævet, da Op til 10 % af patienterne en transformation til et aggressivt B-celle-lymfom (f.eks. DLBCL) opleve

Terapi

• Tidligt stadie (IA uden risikofaktorer)
  - Bestråling af det berørte område (IFRT) mit 30–36 Gy
  - Rituximab alene (Anti-CD20) som et alternativ, strålingsfrit valg i studier
• Tidligt stadie (ikke IA eller med risikofaktorer)
  - Terapi analog med klassisk HLKemoterapi (f.eks. ABVD-Protokol
  - B-celle-lymfom-protokoller (f.eks. R-CHOPkan også være effektive
• Tilbagevenden
  - Rituximab (Anti-CD20) er effektiv ved tilbagevendende NLPHL
  - Højdosiskemoterapi + autolog stamcelletransplantation kun hos få patienter nødvendig
  - Salvage-terapien som ICE eller i henhold til cHL-protokollerne

Prognose

• Meget billigt
  - 10-års overlevelsesrate >90 % (begrænset stadie)
  - Førstelinjebehandling fører i 90–100 % til remission
  - Recidiv hos 10-15 %, oftest 3–6 år efter diagnose
• Sene effekter
  - Sekundære maligniteter f.eks. diffust storcellet B-celle lymfom – 25 % Risiko efter 20 år)
  – Karcinomer (lunge, bryst, mave-tarmkanal) – ofte i strålebehandlede områder
• Langtidsmonitorering nødvendig
  – Registrering af sekundære maligniteter
  – Screening for hjerte-lunge-sygdomme (forårsaget af strålebehandling)

EBV-positivt diffust storcellet B-celle lymfom (PTLD)

EBV-positiv diffus storcellet B-celle lymfom (EBV+ DLBCL) i forbindelse med post-transplantations lymfoproliferativ lidelse (PTLD) er en sjælden, men potentielt livstruende komplikation efter organtransplantation eller stamcelletransplantation.

Det opstår normalt hos patienter med et undertrykt immunsvar, som ikke er i stand til at kontrollere Epstein-Barr-virus (EBV)-inficerede B-celler.

Incidensen er højere i de første år efter transplantation, med en anden hyppighedstop, der kan forekomme fem til ti år senere. 

Klinisk og morfologisk billede

• Klinisk billede
  Sygdommen manifesterer sig ofte extranodal (f.eks. i mave-tarmkanalen, lunger, hud, centralnervesystemet), men kan også forekomme nodulært
  Symptomerne er uspecifikke og omfatter feber, nattesved, vægttab (B-symptomer) samt organsvigt afhængigt af lokalisationen
  Systemisk involvering er mulig, især ved den primært kutane form
• Morfologiske træk
  - Diffus, polymorft lymfatisk infiltrat med store, atypiske B-celleblaster
  – Almindelige Hodgkin- og Reed-Sternberg-lignende celler (HRS-lignende), nekrose og ulcerationer
  - CD30-positivitet i omkring 10–20 % af tilfældene, CD138-negativ (skelner fra plasmacelle-neoplasier)
  - EBV-latenstype III min ekspression af EBNA-2, LMP1 og LMP2 – karakteristisk for PTLD
  - Immunhistokemi
  Positiv for CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negativ for CD5, CD10 (i modsætning til GCB-DLBCL)
  - Ki67-indeks
  Høj (>90 %), hvilket indikerer hurtig proliferation

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnosen omfatter:

• EBV-negativ DLBCL
  oftest i ældre voksenalder, uden immunsuppression
• Primært kutant DLBCL
  lokaliseret på huden, sjældent systemisk
• EBV-positiv mukokutan ulcus (EBVMCU)
  Selvbegrænsende forløb, god responsrate på konservative foranstaltninger, ingen systemisk vækst
• Primært kutant intravaskulært storcellet B-celle-lymfom (PCIVLBL)
  Intra- og perivaskulære infiltrater, høj morbiditet på grund af trombose
• Andre former for PTLD
  - Monomorf PTLD (EBV-negativ)
  Hyppigere, monoklonal, reagerer mindre på reduktion af immunosuppression
  - Polyklonal PTLD
  Selvbegrænsende, reagerer ofte på reduktion af immunosuppression

Diagnostik

• Histologi
  Lymfeknude- eller organbiopsi
• Immunhistokemi
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• Påvisning af EBV
  In situ-hybridisering (ISH) for EBV-miRNA (EBER-ISH). Obligatorisk for bekræftelse. 
• FISK
  Udelukkelse af MYC/BCL2/BCL6-rearrangementer (f.eks. for DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Molekylærgenetik
  PCR for EBV DNA i serum eller væv (kvantificering til overvågning)
• Billedbehandling
  PET-CT til stadieinddeling og behandlingsplanlægning
• Knoglemarvsbiopsi
  Hvis der er mistanke om systemisk involvering

Terapi

• Første linje
  - Reduktion af immunosuppression (med stabile organfunktioner)
  - Rituximab (anti-CD20-antistof) -. effektiv til EBV+ PTLD, ofte alene eller i kombination
  - På et fremskredent stadie: R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
• Anden linje
  - CAR-T-celleterapi (f.eks. tisagenlecleucel, axicabtagene-ciloleucel) i tilfælde af tilbagefald eller refraktæritet
  - EBV-specifikke T-cellepræparater (i specialiserede centre)
  - Bispecifikke antistoffer (f.eks. epcoritamab, glofitamab)
• Højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation
  Hos udvalgte patienter med tidlige tilbagefald

Prognose

• Billig med tidlig diagnose og behandling
• Ugunstige faktorer
  Alder >60 år, fremskredent stadium (III/IV), flere ekstranodale lokaliseringer
  højere LDH, Ingen respons på reduktion af immunosuppression
• Median overlevelse
  Efter rituximab-behandling er den mediane overlevelsestid ca. 8,7 måneder, med betydelig forbedring gennem moderne terapier
• Prognose for EBV+ PTLD
  generelt bedre end ved EBV-negativ PTLD, især med hensyn til respons på reduktion af immunosuppression og rituximab

Genkendelse og tidlig behandling er afgørende. En Tværfaglig konference om tumorer anbefales, især i komplekse tilfælde.

Immunoproliferative sygdomme og grænsetilfælde

MALT-lymfomer

Den MALT-lymfom (mucosa-associeret lymfoidt væv-lymfom) er en sjælden form for ondartet non-Hodgkins lymfom, der udgår fra B-celler og typisk udvikler sig på slimhinder, især i maven, lungerne, tårekirtlerne, skjoldbruskkirtlen eller spytkirtlerne.

Det er en indolent (langsomt fremadskridende) Lymfom, der cirka 5 % årligt diagnosticerede Non-Hodgkin-lymfomer optræden. En afgørende ætiologi er kronisk immunstimulering gennem. Helicobacter pylori i maven) eller autoimmune sygdomme (f.eks. Sjögrens syndrom, Hashimotos thyreoiditis).

I modsætning hertil opstår der Posttransplantationslymfoproliferativ sygdom (PTLD) efter transplantation af faste organer eller allogene stamceller og er tæt forbundet med en Epstein-Barr-virus-(EBV)-infektion forbundet.

PTLD optræder 0,5–12 % transplanterede patienter og viser et spektrum fra tidlige læsioner til aggressive monomorfe lymfomer. 

Klinisk billede og morfologiske kendetegn

MALT-lymfom

• Klinisk billede
  Symptomerne er ofte uspecifikke: Mattighed, feber, vægttab, kvalme, anæmi
  Lokaliseret angreb forårsager organsymptomer Mavesmerter i øverste del, refluks, blødninger i maven, Synsforstyrrelser ved involvering af tårekirtlen, Luftvejsinfektion med lungeinvolvering
  B-symptomer (feber, nattesved, vægttab) er sjældne
  Ingen lymfeknudesvulst er typisk
• Morfologi
  Histologisk viser MALT-lymfom et polymorft infiltrat af små celler mit reaktive follikler, der bebor randzonen og interfollikulære regioner
  Neoplastiske B-celler er CD20+, CD19+, CD22+, men CD5–, CD10–, CD23–
  Hyppige translokationer som t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1-fusion) er prognostisk relevant

Posttransplantations-lymfoproliferativ sygdom (PTLD)

• Klinisk billede
  PTLD kan tidligt (efter 3–6 måneder) eller sent (efter flere år) opstår
  Symptomerne afhænger af angrebet: Lymfeknudeforstørrelse, hepatosplenomegali, organsvigt (f.eks. nyresvigt efter nyretransplantation)
  EBV-positiv ved over 90 % af de tidlige læsioner, men ofte EBV-negativ ved monomorf lymfom
• Morfologi
  PTLD viser et spektrum: tidlige læsioner (polyklonal, EBV+), polymorf PTLD oligoklonal, EBV±, monomorf PTLD (monoklonalt, ofte EBV–)
  Histologisk ligner det ofte en diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
  CD20+ og CD79a+; ofte CD30+, CD5–

Differentialdiagnostik og diagnostik

Differentialdiagnoser for MALT-lymfom

• Reaktiv lymfoproliferation (f.eks. ved H. pylori-Gastritis
• Andre Non-Hodgkin-lymfomer (DLBCL, Follikulært lymfom)
• Infektionen (f.eks. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Autoimmune sygdomme (f.eks. Sjögrens syndrom, lupus) 

Differentialdiagnoser for PTLD

• Reaktiv lymfadenopati
• Kroniske infektioner (f.eks. EBV-infektion)
• Andre lymfomer (f.eks. DLBCL, Hodgkin lymfom)
• Afstødning af organ

Diagnostisk metodologi

• Biopsi Den berørte lokalisation (guldstandard)
• Histologi, immunfenotypisering
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• PCR-analyse af IgH-omlejring
  til klonalitetsanalyse
• FISK/Genetik
  om bevisbyrden for translokationer (t(11;18), t(14;18))
• Billedbehandling
  (CT, MR, PET-CT) til stadieinddeling
• Knoglemarvsaspiration
  til udelukkelse af knoglemarvsengament
• EBV-DNA-PCR i serum
  til PTLD-diagnose og overvågning 

Terapi

MALT-lymfom

• Mave lymfom positiv for H. pylori: Antibiotikabehandling (Udryddelse) → ofte Regression lymfomet
• H. pylori-negativt Mave-lymfom eller ikke-gastrisk MALT-lymfom
  - Strålebehandling (f.eks. ved konjunktivalt lymfom)
  - KemoterapiChlorambucil, Cyclophosphamid, Fludarabin
  - Rituximab (CD20-antistoffer) ved fremskredne tilfælde
• Uvirksom forløb → Behandling oftest ikke nødvendigt, når asymptomatisk („Observer“) 

Posttransplantations-lymfoproliferativ sygdom (PTLD)

• Første linje
  Reduktion af immunosuppression (Kernterapi)
• Monoklonale antistoffer
  Rituximab (CD20) – alene eller i kombination
• Kemoterapi
  ved fremskreden eller aggressiv udvikling (f.eks. CHOP)
• Cytokiner
  (f.eks. Interferon-α) ved specifikke former
• Kirurgisk fjernelse
  ved lokaliserede læsioner 

Prognose

MALT-lymfom

• Godt varsel
  Den 10-års overlevelsesrate ved behandlede isolerede lymfomer er omkring 75 %
  Medianoverlevelse >10 år
  Risikoen for transformation til aggressiv DLBCL er lav (ca. 5–10 %)

PTLD

• 1-års overlevelsesrate ligger på op til 90 % ved tidligt diagnosticeret og behandlet PTLD, afhængigt af stadium og behandling
• Monomorfe PTLD har en dårligere prognose
• Langtidsoverlevelse er kompromitteret af immunsuppression og infektionsrisiko

Sammenfatning

Funktion	MALT-lymfom	PTLD
Ætiologi	Kronisk infektion (f.eks.  H. pylori), Autoimmun	EBV-infektion, immunsuppression
Typisk lokalisation	Mave, Lunge, Øjenbihuler, Skjoldbruskkirtel	Lymfeknuder, lever, tyndtarm, lunge
Klonalitet	Monoklonal	Oligo-/polyklonal (tidligt), monoklonal (sent)
EBV-status	Sjældent positiv	Mest positiv (tidligt), ofte negativ (sent)

Lymfomatoid granulomatose

Den Lymfomatoid granulomatose er en sjælden, angio-centrisk og destruktiv lymfoproliferativ sygdom, der tilhører B-celle-proliferative sygdomme med varierende malignt potentiale.

Hun bliver set som granulomatøs systemsygdom med en Epstein-Barr-Virus (EBV)-association (påviselig via LMP1-ekspression) klassificeret og viser en CD20- og CD30-ekspression tumorcelle. 

Klinisk billede og klinisk-morfologiske træk

• Hudmanifestation træde ind på ca 45 % af patienten og er ukarakteristiske:
  – Smertefri rødbrune pletter, papler, plakker eller knuder
  – Sjældent Erythema nodosum-agtige knuder min tendens til Ulceration
  – Ingen epidermotropisme
• Ekstrakutane organmanifestationer
  - LungeHoste, åndenød, brystsmerter, feber, vægttab
  - Centralnervesystemet (CNS): Omkring. 26 % af patienten - Hovedpine, ataksi, halvsidig lammelse, kramper
  - Lever og nyrer: Patologiske laboratorieværdier (f.eks. forhøjede leverenzymer, nedsat nyrefunktion)
• Generelle symptomerFeber, uspecifikke inflammatoriske fænomener, B-symptomer (vægttab, nattesved)

Differentialdiagnostik og -metodik

Differentialdiagnosen er afgørende, da det kliniske billede er uspecifikt.
Topkandidater

• Sarkoidose
  Granulomatøse processer, men ingen angio-centrisk destruktion, ingen EBV-association, ingen atypiske lymfocytter
• B-celle-lymfomer (især diffust storcellet B-celle-lymfom)
  Monoklonal B-celleproliferation, manglende granulomatøse strukturer, højere blastrate (Grad III)
• Wegeners Granulomatose (GPA)
  Kalcificeret vaskulopati, positiv ANCA, ikke-EBV-associeret, ingen CD20-ekspression cellerne
• Kutane lymfomer
  Skelnen ved Epidermotropisme (mangler ved lymfomatoid granulomatose)
• Eosinofil myalgi syndrom
  Ingen granulomatøs infiltration, oftest med eosinofili og myalgi
• Infektiøse granulomer
  (f.eks. Tuberkulose, Histoplasmose)
  Påvisning af patogener i væv. 

Diagnostiske metoder:

• Hud- og organdiopsi (Lunge, Nyrer) med histologisk analyse
• Immunhistokemi
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekylærbiologisk undersøgelse
  EBV-DNA-påvisning i væv
• Billedbehandling
  CT/MRT (Lunge, CNS), PET-CT til staging og terapikontrol (fx øget FDG-optagelse)
• Laboratoriet
  Forhøjede inflammationsparametre (CRP, sænkningsreaktion), positiv EBV-serologi, forhøjet LDH

Terapi

Det eksisterer ingen etableret standardbehandling.

Behandlingen rettes efter Histologistadiet:

• Grad I (Lavgrad)
  - Afventende observation Immunmodulering (f.eks. forbedring af immunstatus), da spontane remissioner er mulige.
• Grad II og III (Høj-grad) eller multiple afficerede organer
  - Kombinationsterapi: CHOP-skema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) eller R-CHOP (med Rituximab)
  - Immunsuppressiv terapi efter Fauci-planen Prednison + Cyclophosphamid
  - Aggressiv terapi ved tilbagefald eller grad III
  – – Højdosis-kemoterapi (f.eks. BEAM) + Autolog stamcelletransplantation (ASCT)
  – – Radioimmunterapi med Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan i kombination med ASCT (bevist ved tilbagefald)
  – – Interferon-α2b som en ekstra mulighed (beviseligt effektiv i individuelle tilfælde)

Prognose

• Variabel progression
  Det er muligt Spontane remissionermen også hurtig udvikling
• Hyppig komplikation
  Udvikling af en aggressivt B-celle-lymfom (f.eks. diffust storcellet B-celle-lymfom)
• Dødsårsag
  For det meste respiratorisk insufficiens eller septiske komplikationer
• Overlevelsesrate på lang sigt
  Ca. 25 % (afhængigt af sværhedsgrad og respons på behandling)
• Prognosefaktoren
  Stadie, organinvolvering (især CNS), EBV-belastning, LDH-værdier.

En Tidlig histologisk bekræftelse og Multimodal terapi er afgørende for prognosen.

Hudbiopsier kan give den afgørende ledetråd, men Systemisk deltagelse skal altid afklares.

Granulomatose med organbevarende vaskulitis (GANZL)

Granulomatose med polyangiitis (GPA), tidligere også kendt som Wegeners sygdom, er en sjælden, systemisk, nekrotiserende vaskulitis i små kar forårsaget af en Ekstravaskulær granulomatøs betændelse i luftvejene og en Vaskulitis i små og mellemstore kar er mærket.

Det hører til gruppen af ANCA-associeret vaskulitis (AAV) og er typisk forbundet med PR3-ANCA associeret. 

Klinisk billede og klinisk-morfologiske træk

Det kliniske billede varierer afhængigt af involveringen af organerne, med Lunge- og nyresyndrom (alveolær blødning, hurtigt fremadskridende glomerulonephritis) og den Involvering af de øvre luftveje er typiske. 

• Øvre luftveje
  Tilbagevendende blodig rhinitis, næseblod, næseskorper, slimhinden ser granuleret ud, Sadel-næse (kollaps af næsebroen), bihulebetændelse, subglottisk stenose
• Nedre luftveje
  Hoste, hæmoptyse, lungeknuder med kavitation, interstitielle lungeforandringer, alveolær blødning (akut dyspnø, blod i opspyttet)
• Nyrer
  Glomerulonephritis med fokal nekrotiserende glomerulonephritis, ofte med halvmånedannelse, hypertension, ødemer, forhøjet serumkreatinin
• Hud
  Følbar purpura, subkutane knuder, pyoderma gangraenosum
• Nervesystemet
  Mononeuritis multiplex, kranienerveparese
• Øjne
  Konjunktivitis, skleritis, uveitis, retro-orbitale infiltrater (exophthalmos, synsforstyrrelser)
• Andre organer
  Hjerte (sjældent koronar involvering), led (ikke-erosiv arthritis), lever, milt

Histologisk viser biopsien en Nekrotiserende vaskulitis i små og mellemstore kar, granulomatøs betændelse med epithelioide celler, kæmpeceller og Geografisk nekrose.

Den klassiske triade (granulomatøs inflammation, nekrotiserende vaskulitis, geografisk nekrose) er dog ikke til stede i lokaliseret GPA sjældent påviselige. 

Differentialdiagnose og metodologi

Diagnosen kræver en differentieret afklaring, da mange sygdomme har lignende symptomer. 

• Kliniske symptomer
  (f.eks. næseblod, lungeknuder, glomerulonephritis) skal skelnes fra andre årsager
• Serologiske tests: Bevis for PR3-ANCA (specifikt for GPA) eller MPO-ANCA (for MPA/EGPA)
  ANCA-positivitet er ikke 100 % sikker, da ANCA-negative tilfælde også forekommer.
• Biopsi
  Vævsprøver fra berørte organer (f.eks. næse, lunge, nyre) er guldstandarden for at bekræfte diagnosen.
  Histologisk påviselig: nekrotiserende vaskulitis, granulomatøs inflammation
• Billeddannende procedurer
  CT af brystkassen (lungeknuder, kavitation), MRI (f.eks. hjerne, nerver), ultralyd (nyrer)
• Spiritusundersøgelse
  I tilfælde af neurologiske symptomer: øget celletal og protein (inflammatorisk CSF), men ingen oligoklonale bånd

Differentialdiagnoser

• Infektioner
  Tuberkulose, svampeinfektioner (f.eks. aspergillose), bakteriel endokarditis
• Andre vaskulitider
  Kæmpecellearteritis, Takayasu-arteritis, polyarteritis nodosa
• Autoimmune sygdomme
  Systemisk lupus erythematosus (SLE), Sjögrens syndrom
• Tumorer
  Lymfom, karcinom (især lungekræft)
• Infektiøse granulomer
  Tuberkulose, sarkoidose

Terapi

Behandlingen afhænger af sværhedsgraden og organinddragelsen og er opdelt i Induktion af remission og Vedligeholdelse af remission.

• Induktion af remission (i tilfælde af alvorlig sygdom)
  - Rituximab (anti-CD20-antistof) eller Cyklofosfamid (i kombination med Glukokortikoider, f.eks. prednison)
  - Ved alvorlig alveolær blødning eller hurtigt fremadskridende glomerulonephritis: Udveksling af plasma
• Vedligeholdelse af remission
  - Azathioprin eller Methotrexat (effektiv)
  - Mycophenolate mofetil (mindre effektiv)
  - Rituximab også til vedligeholdelsesbehandling (til PR3-ANCA-positive patienter)

Prognose

• Med moderne terapier kan du opnå mere end 80 % af patienterne opnår remission
• Gentagelser er hyppige, især med PR3-ANCA-positivitet, lungeinvolvering eller involvering af de øvre luftveje
• Prognostiske faktorer for dårligt resultat
  - Dårlig nyrefunktion på diagnosetidspunktet (f.eks. behov for dialyse)
  - Høj sygdomsaktivitet (Birmingham Vasculitis Activity Score)
  - Hjerte- eller gastrointestinale manifestationer
  - Alder >65 år
  - Skleroserende glomerulonephritis i biopsien
• Dødelighed
  er øget, især ved alvorlig nyrepåvirkning eller infektioner (behandlingsassocieret)

GPA er en kompleks multiorgansygdom, hvis diagnose er baseret på en kombination af klinisk præsentation, ANCA-serologi og biopsi-bekræftede histologiske forandringer er baseret på.

Tidlig, centraliseret behandling med immunosuppressiva er afgørende for en gunstig prognose.

EBV-associerede B-celle-lymfoproliferationer

Epstein-Barr-virus (EBV)-associerede B-celle-lymfoproliferationer omfatter et spektrum af sygdomme, der er forskellige i deres biologi, kliniske manifestation og prognose.

En differentieret afgrænsning er afgørende for beslutningen om behandling. 

Klinisk billede og morfologiske kendetegn

• Lymfoproliferative sygdomme efter transplantation (PTLD)
  Opstår efter transplantation af faste organer eller hæmatopoietiske stamceller. Det kliniske billede afhænger af sygdomsstadiet:
  - Tidlige læsioner (ca. 5%)
  Oligo- eller polyklonal, næsten altid EBV-positiv, ofte med monoklonal B-celle-ekspansion. Morfologisk viser de diffus infiltrativ lymfocytproliferation med cellulær atypi.
  - Poly- og monomorf PTLD
  – – Polyklonal PTLD: EBV-positiv eller -negativ, ofte med polyklonal B-celleproliferation
  – – Monomorf PTLD: ofte EBV-negativ (op til 50%), monoklonal, ligner morfologisk en diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), ofte med immunoblastisk eller anaplastisk morfologi
• Epstein-Barr-virus-positiv DLBCL hos ældre mennesker
  - Møder hovedsageligt ældre voksne (for det meste >60 år), ofte ikke immunkompromitteret
  - Klinisk
  – – Ekstranodale manifestationer (f.eks. hud, mave-tarmkanal, CNS)
  – – B-symptomer (Feber, nattesved, vægttab)
  – – Hurtig udvikling
  - Morfologi
  – – Diffus population af store celler med centroblastisk eller immunoblastisk atypi
  – – høj proliferationshastighed (Ki67 >90%)
• Aggressivt primært kutant B-celle-lymfom (primært kutant DLBCL, underekstremitet)
  - Ekstralymfatisk angreb (hud, især ben), for det meste ikke-systemisk, ofte kun et enkelt komfur
  - EBV-positiv hos ældre patienter, EBV-negativ for yngre
  - Morfologi
  – – Diffus stor B-celleproliferation med udtryk for celletyper (f.eks. immunoblastiske)

Differentialdiagnostik og metoder

• Cytomorphologi
  - DLBCL, NOS vs. EBV+ DLBCL
  Morfologi alene er ikke nok til at skelne
  - PTLD vs. DLBCL
  Klinik (transplantationshistorie), klonalitet (PCR), EBV-status (EBER-ISH) er afgørende
• Immunfænotypning
  - Alle EBV-associerede lymfomer
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (for undertypen GCB)
  – – BCL6+, CD30+ (til 10-20% af sager)
  - EBV+ DLBCL hos ældre
  – – CD30+ i op til 70% af tilfældene
  – – CD5–, CD138-, MYC (ikke dobbelt-udtryk)
• Genetiske og molekylærbiologiske metoder
  - EBER-ISH (Epstein-Barr-virus-kodet RNA in situ-hybridisering), Påvisning af EBV i celler
  - FISK
  Udelukkelse af MYC/BCL2-translokationer (dengang: Dobbelt ramt lymfekræft)
  - PCR for EBV DNA
  Kvantificering i serum/plasma (ikke til diagnose alene, men til overvågning)
  - Analyse af genekspression (COO-subtype)
  – – GCB-undertype (germinalcenter B-celle) - mere almindelig hos EBV+ DLBCL hos ældre
  – – ABC-subtype (aktiveret B-celle) - mere almindelig hos PTLD
• Differentialdiagnose
  - DLBCL, NOSUden EBV-association, ofte med MYC/BCL2-translokationer
  - Burkitts lymfom
  – – Ekstremt høj proliferationsrate (Ki67 >95%), MYC-translokation, „Stjernehimmel“-mønster, CD10+, BCL6+, CD5–
  - Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (til ALK-positiv ALCL), CD15+, T-celle-fænotype
  - Hodgkins lymfom
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Reed-Sternberg-celler

Terapi

• PTLD
  - Første linje
  – – Reduktion af immunosuppression (hvis det er muligt)
  – – Rituximab (monoklonal), Første valg for EBV+ PTLD
  – – Avanceret stadium
  – – – R-CHOP eller R-CHOP-lignende regimer
  – – For tilfælde, der ikke svarer
  – – – Kemoterapi, Celleterapi (f.eks. CAR-T-celler).
• EBV+ DLBCL hos ældre
  - R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
  - For patienter med høj risiko (f.eks. IPI høj) Intensiveret behandling (f.eks. DA-EPOCH-R)
  - CAR-T-celler i tilfælde af tilbagefald/refraktær sygdom
• Primær kutan DLBCL, nedre ekstremitet
  - Lokal behandling (strålebehandling) Med begrænset angreb
  - Systemisk behandling (R-CHOP) for multiple eller systemiske læsioner

Prognose

PTLD

• Billig med tidlig diagnose og reduktion af immunosuppression
• 5-års overlevelsesrate: ca. 60–70%, afhængigt af stadie og respons på behandling

EBV+ DLBCL hos ældre

• Dårligere prognose sammenlignet med EBV-negativ DLBCL (især hos ældre patienter). 
• 5-års overlevelsesrate: ca. 40–50%.

Primær kutan DLBCL, nedre ekstremitet

• Mere gunstig prognose, hvis lokalt begrænset
• 5-års overlevelsesrate>80% med lokal behandling

Differentialdiagnosen af EBV-associeret B-celle-lymfom kræver multimodal diagnostik (histologi, immunfænotype, EBER-ISH, FISH, genekspressionsanalyse).

Behandlingen er baseret på klinik, stadieinddeling og risikoprofil, og rituximab og R-CHOP er de centrale behandlingskomponenter.

Prognosen varierer meget afhængigt af subtypen og er generelt mindre gunstig sammenlignet med EBV-negativ DLBCL, især hos ældre patienter.

Hodgkins lymfom

Klassisk Hodgkins lymfom, nodulær sklerose (cHL, NS)

Klassisk Hodgkins lymfom (cHL) med nodulær sklerose er den mest almindelige form for lymfom. mest almindelige undertype af cHL, med en prævalens på omkring 70 % i de vestlige lande.

Den viser en bimodal aldersfordeling med et højdepunkt mellem 20 og 30 år og et andet højdepunkt efter 65-årsalderen.

Klinisk billede

• Symptomatologi
  Smertefri forstørrelse af lymfeknuder, ofte i hals- og livmoderhalsområdet, supraklavikulært og i mediastinum.
  En B-symptomatik (feber, nattesved, vægttab >10 %) er til stede hos ca. 50 % af patienterne.
• Lokalisering
  Foretrukne angreb af mediastinale lymfeknuder, hvilket fører til en typisk mediastinal tumormasse (i ca. 80 % af tilfældene).
• Laboratoriefund
  Anæmi og/eller kløe forekommer hos omkring en fjerdedel af patienterne. 

Klinisk-morfologiske kendetegn

• Histologi
  Kendetegnet ved en nodulært vækstmønster, Udtalt sklerose (kollagene bindevævsstrenge) og Lakunære celler (en særlig form for Hodgkin-Reed-Sternberg-celler, der viser et optisk tomt cytoplasma under formalinfiksering)
• Cellepopulation
  Kun omkring 1 % af cellerne er ondartede tumorceller (Hodgkin-Reed-Sternberg-celler). Resten består af en blandet infiltrat reaktive celler: Lymfocytter, plasmaceller, eosinofile granulocytter og histiocytter
• Tumorcellernes immunofænotype
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (positiv i ca. 20 %), CD45-
  - EBV- eller EBV+ (i varierende antal)
  - J-kæde

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnosen er afgørende på grund af den kliniske og histologiske lighed med andre sygdomme:

• Infektiøs mononukleose (EBV-associeret)
  Differentiering ved klinisk billede, serologiske fund (heterofile antistoffer) og mangel på klonal cellepopulation
• Follikulært lymfom
  Differentiering ved mangel på Reed-Sternberg-celler, typisk follikulært vækstmønster og CD10+/CD20+/BCL2+ immunofænotype.
• Lymfocyt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL)
  Differentiering ved manglende CD30/CD15-ekspression, positiv CD20/CD45/J-kædeekspression og typiske L&H-celler (lymfocyt- og histiocytrige celler).
• Aggressivt T-celle histiocytrigt storcellet B-celle-lymfom (TCHRBCL)
  Differentiering på grund af manglende CD30/CD15-ekspression i tumorceller og andre immunfænotyper (f.eks. CD5+, CD10-)
• Progression af reaktive kimcentre (PTKZ)
  Differentiering ved mangel på klonal cellepopulation og mangel på typiske HRS-celler
• EBV-associerede sygdomme (f.eks. EBV-positivt mucocutant sår)
  Differentiering ved hjælp af klinisk billede, lokalisering og EBV DNA-påvisning
• Anaplastisk storcellet lymfom (ALK-negativ)
  I lymfocytfattig cHL, især hos HIV-positive patienter, er differentiering nødvendig

Diagnostik

• Biopsi
  Primær diagnose ved lymfeknudebiopsi (normalt mediastinal eller cervikal)
• Immunhistokemi
  Afgørende for bekræftelse af immunfænotypen (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Billedbehandling
  Computertomografi (CT) af brystkasse, hals, mave og bækken; positronemissionstomografi (PET) til stadieinddeling og overvågning af behandling
• Knoglemarvsbiopsi
  Kun indiceret ved B-symptomer eller unormale laboratorieværdier

Terapi

Fase-tilpasset behandling

• Stadie I/II uden risikofaktorer
  Kombineret radio- og kemoterapi (f.eks. ABVD + Involved Field Radiotherapy)
• Stadie I/II med risikofaktorer eller stadie III/IV
  Kemoterapi (f.eks. ABVD) med eller uden strålebehandling
• Nye terapier
  Anti-CD30-antistof-cytostatikakonjugater (f.eks. brentuximab vedotin) i salvage-terapi
• Mål
  Langtidsoverlevelse af 80-90 % med passende behandling

Prognose

• Uden behandling moderat aggressiv
• Med behandling ekstremt gunstig, om 80 % af patienterne bliver helbredt på lang sigt
• Den Histologisk underklassificering (f.eks. nodulær sklerose) har Ingen terapeutisk relevans I dag er behandlingen fase- og risikotilpasset. 

HintDifferentialdiagnosen kræver en Tværfaglig afklaring af patologi, hæmatologi og onkologi. Den Tidlig og korrekt diagnose er afgørende for en vellykket behandling.

Klassisk Hodgkins lymfom (cHL) - blandet cellularitet (MC)

Den klassisk Hodgkins lymfom (cHL), blandet cellularitet (MC), er en histologisk undertype af cHL, som er ca. 25 % af tilfælde og er særlig almindelig hos patienter over 50 år og hos HIV-positive. Mænd er hyppigere ramt end kvinder.

Klinisk billede og morfologiske kendetegn

• Klinisk
  Begunstiget angreb Cervikale og abdominale lymfeknuderegioner
  Sammenlignet med andre cHL-undertyper diagnosticeres den blandede type hyppigere i en fremskreden fase opdaget og viser hyppige B-symptomatik (feber, nattesved, vægttab >10 % inden for 6 måneder)
• Morfologisk
  - Kendetegnet ved en Blandet celleinfiltrat fra Hodgkin- og Reed-Sternberg-celler (H-RS-celler), lymfocytter, histiocytter, granulocytter (især eosinofiler) og fin fibrillær fibrose
  - H-RS-celler er multinucleated (Reed-Sternberg-celler) eller mononuklear, med fremtrædende nukleoler („ugleøje-celler“) og basofil cytoplasma
  - Tumorcellerne udgør kun ca. 0,1-10 % af den samlede cellemasse; resten består af reaktivt inflammatorisk infiltrat

Differentialdiagnose og metodologi

Differentialdiagnosen er afgørende, da cHL skal adskilles ved sit karakteristiske bifasiske mønster (få tumorceller, stærkt reaktivt infiltrat) og specifikke immunfænotyper. 

• Vigtige differentialdiagnoser
  - Follikulært lymfom (FL)
  Neoplastisk proliferation af centrocytter/centroblaster med typisk germinalcenter-arkitektur, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Diffus storcellet B-celle lymfomDiffus infiltration af store, transformerede B-celler, CD20+, BCL6+, MUM1+, hyppigere med B-symptomer og hurtig vækst
  - Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)Perifer lymfadenopati, knoglemarvsinvolvering, CD5+, CD23+, CD20 (svag), CD10-.
  - Mantelcellelymfom (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), for det meste fremskreden ved diagnose, dårlig prognose
  - MyelomatoseKnoglesmerter, patologiske frakturer, plasmacelleinfiltration i knoglemarven, anæmi, hypercalcæmi
  - Reaktiv lymfadenopatiIngen klonal proliferation, typisk efter infektioner, med normal arkitektur og mangel på H-RS-celler
• Diagnostisk metode
  - Histologi
  Mikroskopisk undersøgelse af lymfeknudepræparatet med påvisning af H-RS-celler og reaktivt infiltrat
  - Immunhistokemi
  H-RS-celler er positive for CD30, CD15, MUM1, PD-L1 og for det meste negativ for CD45, CD20 (positiv i ca. 20 %), J-kæde og BOB.1/Oct2 (negativ i klassisk HL)
  - Molekylær patologi
  Påvisning af klonal B-celle-neoplasi (f.eks. ved immunoglobulin-gen PCR, mutationer)
  - Billedbehandling
  CT/MRI til stadieinddeling (Ann Arbor-klassifikation), PET-CT til planlægning og overvågning af behandling
  - Knoglemarvsbiopsi
  I tilfælde af B-symptomer eller fremskredent stadium for at udelukke knoglemarvsinvolvering

Behandling og prognose

• Terapiprincip
  Fase-tilpasset polykemoterapi (f.eks. ABVD: doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dacarbazin) kombineret med Strålebehandling Ved lokale angreb (stadie I-II)
• Prognose
  Opnå med moderne terapier over 80 % af patienterne opnår en langvarig helbredelse
  Den 5-årige overlevelsesrate er mellem 75 % og 99 %, afhængigt af stadie og risikofaktorer
• Prognostiske faktorer
  B-symptomer, høj LDH, alder > 50 år, sygdommens omfang (stadium IV), antal ramte lymfeknuderegioner

Det klassiske Hodgkins lymfom, blandet cellularitet, er en Velbehandlet, men kompleks sygdom, hvis diagnose og behandling er baseret på en multimodal, individualiseret tilgang baseret.

Klassisk Hodgkins lymfom - lymfocytrig type (cHL, LR)

Den Lymfocyt-rig klassisk Hodgkins lymfom (cHL, LR) er en sjælden histologisk variant af klassisk Hodgkins lymfom, som kan forårsage ca. 4 % af alle tilfælde.

Gennem en Dominerende lymfocytrigt miljø karakteriseret ved kun få Hodgkin- og Reed-Sternberg-celler (H-RS-celler), som typisk er CD30- og CD15-positiv er.

Tumorcellerne bærer ofte også CD20 og CD23, men CD30-negativ.

Sygdommen forekommer hyppigere hos mandlige patienter omkring 30 år og har en Meget god prognose væk.

Klinisk billede og morfologiske kendetegn

• Klinisk billede
  LR-typen manifesterer sig normalt som Angreb på perifere lymfeknuder, ofte i Cervikal eller aksillær region
  Patienterne viser ofte smertefri hævelse af lymfeknuderne, der varer ved i uger til måneder.
  B-symptomer (feber, nattesved, vægttab) er mindre almindelige end ved andre undertyper. 
• Morfologisk
  Det histologiske billede viser en Lymfocyt-rige infiltrater (overvejende T-lymfocytter) i marginal- og kappezonerne i lymfefolliklerne
  Den er kendetegnet ved en diffus fibrose og et lille antal H-RS-celler
  Miljøet består af en blanding af lymfocytter, histiocytter og granulocytter.

Differentialdiagnostik og -metodik

Differentialdiagnosen er afgørende, da LR-typen morfologisk og immunfænotypisk kan forveksles med andre lymfomer:

• Aggressivt T-celle histiocytrigt storcellet B-celle-lymfom (TCHRBCL)
  Dette aggressive non-Hodgkins lymfom kan have lignende morfologiske træk, især et rigt lymfocytært miljø.
  Med hensyn til differentialdiagnose er det afgørende, at TCHRBCL CD20-positiv er, men CD30-negativ og CD15-negativ
  Tumorcellerne er MUM1-positiv og viser en høj spredningsrate
• Reaktiv proliferation af kimcentre (PTKZ)
  Disse kan blive irriteret af et lymfocytrigt miljø og lejlighedsvise H-RS-lignende celler
  Kriterier for differentiering er Fravær af CD30- og CD15-positive H-RS-celler og den positiv B-celle-markør (CD20, CD79a, CD45) i de reaktive celler
  Den EBV-negativitet er også typisk
• Nodulær lymfocyttprædominant Hodgkin-lymfom (NLPHL)
  Selv om NLPHL også viser et lymfocytrigt miljø, er tumorcellerne CD20-positiv, CD30-negativ og CD15-negativ
  Cellerne er EBV-negativ og viser en karakteristisk Overvægt af lymfocytter med små lymfocytter og epithelioide celler

Differentialdiagnosen kræver en Omhyggelig histologisk og immunfænotypisk analyse, at differentiere med aggressive lymfomer som TCHRBCL eller reaktive proliferationer.

Terapi

Da LR-typen er en Meget god prognose a Risikotilpasset behandling anvendt.
Patienter med tidlige stadier (I-II) får ofte korte kemoterapier (f.eks. ABVD) i kombination med Visse former for bestråling
For fremskredne stadier (III-IV) er en mere intensiv kemoterapi (f.eks. BEACOPP), men med lavere krav til bestråling

Prognose

Den 5-års overlevelsesrate er over 90 %.
Den gunstige prognose skyldes Høj følsomhed over for kemoterapi og strålebehandling Det kan man godt sige.
Sene komplikationer (f.eks. sekundære tumorer, hjerte-kar-sygdomme) er dog mulige hos yngre patienter og kræver omhyggelig opfølgning. 

Klassisk lymfocytfattigt Hodgkins lymfom (cHL)

Den Klassisk lymfocytfattigt Hodgkins lymfom (cHL) er en sjælden form for Hodgkins lymfom, der kan forårsage ca. 1 % af sager og især med ældre patienter optræden.

Den er kendetegnet ved en Diffust, blastisk infiltrat med få lymfocytter og atypiske Hodgkin- og Reed-Sternberg-celler (H-RS-celler) som ofte er ledsaget af mitoser og nekrose.

Histologisk undersøgelse afslører en Diffus infiltration af HRS-celler med kun en sparsom ikke-neoplastisk ledsagende reaktion, hvilket resulterer i en sarkomatøst billede kan føre til. 

Klinisk billede og morfologiske kendetegn

• Primær lokalisering
  Ofte Inddragelse af lymfeknuder i maven, især i området omkring mesenteriet eller retroperitonealt
• Symptomer
  Typisk B-symptomer (feber, nattesved, utilsigtet vægttab >10 % på 6 måneder), som forekommer hyppigere i denne undertype
• Alter
  Foretrækker patienter i ældre alder (for det meste >60 år), med en Mandlig præference
• Morfologi
  H-RS-celler er pleomorf, med store, granulære kerner og fremtrædende nucleoli; lymfocytter er minimalt til stede

Differentialdiagnostik og -metodik

Den Lymfocytfattigt klassisk Hodgkins lymfom (cHL) skal især adskilles fra følgende sygdomme:

• Anaplastisk storcellet lymfom (ALK-negativ)
  Denne differentialdiagnose er særlig vigtig, da begge sygdomme har lignende morfologiske og immunfænotypiske karakteristika (f.eks. CD30+, CD15+).
  Immunhistokemi (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) og molekylærbiologiske analyser (f.eks.  ALK-genre-arrangementer) er afgørende for at differentiere
• Reaktive lymfeknudeforandringer (f.eks. i tilfælde af infektioner eller autoimmune sygdomme)
  På grund af manglende klonal cellepopulation og manglende H-RS-celler
• Aggressivt B-celle-lymfom (f.eks. T-celle histiocyt-rig storcellet B-celle-lymfom, TCHRBCL)
  Differentiering ved CD20-positivitet (på TCHRBCL), CD30-positivitet og CD15-negativitet hos TCHRBCL
  I modsætning til cHL er H-RS-cellestrukturen ikke typisk for TCHRBCL.
• EBV-associerede sygdomme, især EBV-positivt mukokutant sår, da CD30+ og CD15+ celler også kan forekomme her

Diagnostik

• Histologisk diagnose
  Kun gennem Lymfeknude biopsi med Hele lymfeknuden mulig
  Fin nåleaspiration (cytologi) er utilstrækkelig!
• Immunhistokemi
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  EBV-positivitet kan være variabel
• Billedbehandling
  PET-CT til stadieinddeling og behandlingsplanlægning
  CT thorax/abdomen med kontrastmiddel
• Scenestykke
  Efter modificeret Ann Arbor-klassifikation (Fase I-IV)

Terapi

• Terapiprincip
  Polykemoterapi (f.eks.  BEACOPP-protokol) med eller uden Bestråling. 
• Risikotilpasset behandling
  På grund af den dårlige prognose behandles denne undertype ofte med intensiv kemoterapi anbefales
• Nye terapier
  I tilfælde af tilbagefald eller behandlingssvigt: Antistofbehandlinger (f.eks.  Brentuximab vedotin, et anti-CD30-antistof), Checkpoint-hæmmere (f.eks. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Prognose

• Værste prognose af alle Hodgkins lymfom-undertyper
• 5-års overlevelsesrate
  Betydeligt lavere sammenlignet med andre undertyper (under 75 %, afhængigt af stadieinddeling og behandling)
• Risiko for tilbagefald
  er høj, derfor Intensiv efterbehandling med regelmæssige PET-CT- og kliniske kontroller påkrævet

Nodulær lymfocyttprædominant Hodgkin-lymfom (NLPHL)

Den Nodulært lymfocyt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL) er en sjælden undertype af Hodgkins lymfom, der udgør ca. 5–10 % tilfælde af Hodgkins lymfom gør forskellen.

Det udmærker sig ved en billig prognose, a Tendens til begrænset lymfeknudeinvolvering (især i nakken, armhulen og lysken) og en Lav frekvens af B-symptomer (feber, nattesved, vægttab). 

Klinisk billede og morfologiske kendetegn

• Alter
  Begynder typisk før 40-årsalderen, med en mandlig andel på omkring 3:1
• Klinisk billede
  For det meste Begrænset stadium I eller II sygdom (>80 % af tilfældene).
  Mediastinal involvering er sjælden
  Ekstranodale manifestationer forekommer kun i 10-15 % af tilfældene i milten, mindre hyppigt i lever, knoglemarv eller lunger
• Morfologi
  Histologisk karakteriseret ved Lymfocyt-dominerende (LP) cellersom CD20-positiv, CD15-negativ og CD30-negativ er.
  Disse celler er monoklonale B-celler, der stammer fra kimcentret.
  I modsætning til klassisk Hodgkins lymfom er typiske Hodgkin- og Reed-Sternberg-celler fraværende.
  Tumorcellerne er placeret i nodulære strukturer, ofte omgivet af en tæt lymfocyt-hylster.

Differentialdiagnoser og differentiel metodologi

Differentialdiagnosen er afgørende, da NLPHL overlapper morfologisk og immunfænotypisk med andre lymfomer.

De vigtigste differentialdiagnoser er

• Klassisk lymfocyt-rig Hodgkins lymfom (cHL, lymfocyt-rig type)
  - ForskelSelvom begge har et lymfocytrigt miljø, er tumorcellerne i cHL CD20-negativ, CD15-positiv og CD30-positiv, i modsætning til NLPHL
  - Differentiering: Immunfænotypen er afgørende
• Progressiv transformation af kimcentre
  - ForskelPTC er en præmalign, ikke-klonal Forandring, der ser meget ens ud histologisk
  - DifferentieringKlonalitet (f.eks. gennem PCR for immunoglobulingener) viser monoklonal B-celleproliferation i NLPHL, men polyklonal proliferation i PTC.
• T-celle/histiocyt-rig storcellet B-celle-lymfom (THRLBCL)
  - ForskelTHRLBCL viser Aggressiv klinisk adfærd, fremskredent stadium og dårlig prognose
  - DifferentieringHistologisk lignende mønstre (diffuse, atypiske), men T-celler dominerer, CD20-positiv med B-celler, Ingen LP-celler
  - MolekylærTHRLBCL viser Klonal omlejring af T-cellereceptorer - i modsætning til NLPHL, som B-celle klonal rearrangement har
• Follikulært lymfom (FL)
  - ForskelFL er en Non-Hodgkin-lymfom, med follikulær proliferation og B-cellersom CD20-positiv, CD10-positiv er
  - DifferentieringIngen LP-celler, ingen T-celle-histiocyt-overlapning. CD21-positiv i follikler (i modsætning til NLPHL)
• Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
  - ForskelUdstillinger T-celle klonal rearrangement, CD4-positiv, CD10-negativ, CD21-negativ
  - Differentiering: Vaskulær tæthed og T-celle-infiltrat (høj for AITL, lav for NLPHL) og CD20-positive med T-celler i AITL
• Follikulært T-celle-lymfom (FTZL)
  - Forskel: T-celle klonal rearrangement, CD4-positiv, CD8-negativ, CD20-negativ
  - Differentiering: Molekylær påvisning af en Omlægning af T-cellereceptor

Diagnostik

• Lymfeknude biopsi med histologisk og immunfænotypisk analyse
• Central markør
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Molekylærbiologi
  PCR for immunoglobulingener for at sikre B-celle-klonalitet
• Scenestykke
  Cotswold scene-system for at bestemme graden af alvorlighed og spredning
• Biopsi ved recidiv
  Påkrævet, da Transformation til diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL) cirka 10 % af tilfælde inden for 10 år udseende

Terapi

• Fase IA uden risikofaktorer
  - Bestråling af det berørte område (IFRT) mit 30–36 Gy 
• Stadie IA med risikofaktorer eller højere stadie (II-IV)
  - Svarer til klassisk HL: Kemoterapi (f.eks. ABVD) eller Kombineret behandling
  - Protokoller fra behandling af B-celle non-Hodgkins lymfom (B-NHL) er også effektive
• Tilbagevenden
  - Rituximab (anti-CD20-antistof) er Meget effektiv
  - Højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation kun hos få tilfælde nødvendig
• Nye tilgange
  Tjek kliniske undersøgelser Rituximab + kemoterapi i første linje, især i højere stadier

Prognose

• Meget godt
  - 10-års overlevelsesrate >90 % ved begrænset sygdom
  - Førstelinjebehandling fører til remission hos 90-100 %
• Tilbagefaldsrate
  10-15 %, oftest 3–6 år efter diagnose
• Sene effekter
  - Sekundære maligniteter
  – – Diffus storcellet B-celle lymfom: 25 % Risiko efter 20 år
  – – Karcinomer (lunge, bryst, mave-tarmkanal) ofte i bestrålede områder
  – – Hjerte-lunge-sygdomme som følge af strålebehandling

Den Differentialdiagnosen er afgørende, især med THRLBCL, PTC, FL og AITL.

Behandlingen er scenetilpasset, med Strålebehandling til tidlige stadier og Kemoterapi til fremskredne tilfælde. Rituximab er den foretrukne behandling.

Standardbehandling (kemo)

Kemoterapi til lymfomer afhænger af typen (Hodgkins vs. non-Hodgkins lymfom), stadiet og risikoprofilen.

Almindelige uønskede bivirkninger er (se nedenfor for specifikke bivirkninger):

• Myelosuppression (anæmi, neutropeni, trombocytopeni)
• Kvalme, opkastning, træthed (fatigue)
• Hårtab
• Immunosuppression
• Nedsat fertilitet (hos mænd og kvinder)
• Sekundære tumorer (på lang sigt, især med alkyleringsmidler og topoisomerase II-hæmmere som etoposid)

Hodgkins lymfom

ABVD

Standard i tidlige og fremskredne stadier:

• Bleomycin
  Lungefibrose (dosisafhængig), pneumonitis (sjælden, men alvorlig)
• Doxorubicin
  Kardiotoksicitet (dosisafhængig), hårtab, kvalme
• Vinblastin
  Neuropati (føleforstyrrelser), forstoppelse
• Dacarbazine
  Kvalme, træthed, myeloundertrykkende.
  → Lavere hæmatotoksicitet end BEACOPP, men risiko for lunger og hjerte

BEACOPP

Til middel til høj risiko:

• Bleomycin
  Lungefibrose (dosisafhængig), pneumonitis (sjælden, men alvorlig)
• Adriamycin
• Vincristin (Oncovin)
  Neuropati (snurren, behåret hud), forstoppelse
  → Højere akut toksicitet, især hæmatologisk; øget risiko for sekundære tumorer på lang sigt
• Prednisolon
  OfteVægtøgning, øget appetit, væskeophobning (ødemer), omfordeling af fedtvæv (truncal fedme, måneansigt, tyrenakke), forhøjet blodsukker (risiko for diabetes), immunosuppression (øget modtagelighed for infektioner), osteoporose, muskeltab, søvnforstyrrelser.
  LejlighedsvisHudforandringer (tynd hud, strækmærker, akne), øjenproblemer (grå stær, grøn stær), forhøjet blodtryk, mave-tarm-sygdomme (mavesår). 
  SjældnereHumørsvingninger, depression, eufori, psykotiske tilstande, hovedpine, menstruationsforstyrrelser, impotens. 
  Langsigtet anvendelseRisiko for nyreskader, for tidlig arteriosklerose, binyredysfunktion.
• Etoposid
  Myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni), øget risiko for infektion
• Cyklofosfamid
  Blæreskade (hæmoragisk cystitis), myelosuppressiv
• Procarbazin
  Myelosuppression, gastrointestinal toksicitet, interaktion med MAO-hæmmere
• Vincristin
  Neuropati (snurren, behåret hud), forstoppelse
  → Højere akut toksicitet, især hæmatologisk; øget risiko for sekundære tumorer på lang sigt

BrECADD

Ny standard i fremskredne stadier (18-60 år)

• Brentuximab Vedotin
  Perifer neuropati (sensorisk/motorisk), hyppigste specifikke bivirkning, hos op til 50 % af patienterne, fører til afbrydelse af behandlingen hos 23 %
  Demyeliniserende polyneuropati, sjældne, men alvorlige (f.eks. Guillain-Barré-lignende). 
  Infusionsreaktioner og anafylaktiske reaktioner på grund af antistofkomponenten. 
  !- Lungetoksicitet, absolut kontraindikation med Bleomycin – Livstruende lungefibrose mulig - !
  Sjældne, men alvorlige hudreaktioner - Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse
  Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) på grund af reaktivering af JC-virus, Potentielt dødelig
  Tumorlysesyndrom for høj tumorbelastning
  Begrænsning af fertilitet, Mulig forringelse af mandlig fertilitet - nedfrysning af sæd anbefales, før behandlingen påbegyndes
• Etoposid
  Myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni), øget risiko for infektion
• Cyklofosfamid
  Blæreskade (hæmoragisk cystitis), myelosuppressiv
• Doxorubicin
  Kardiotoksicitet (dosisafhængig), hårtab, kvalme
• Dacarbazine
  Kvalme, træthed, myeloundertrykkende.
  → Lavere hæmatotoksicitet end BEACOPP, men risiko for lunger og hjerte

Non-Hodgkins lymfom (NHL)

HAK

Grundlæggende regime, ofte kombineret med Rituximab (R-CHOP)

• Cyklofosfamid
  Blæreskade (hæmoragisk cystitis), myelosuppressiv
• Vincristin (Oncovin)
  Neuropati (snurren, behåret hud), forstoppelse
  → Højere akut toksicitet, især hæmatologisk; øget risiko for sekundære tumorer på lang sigt
• Doxorubicin
  Kardiotoksicitet (dosisafhængig), hårtab, kvalme
• Prednison - Prednison er en Prodrug og skal aktiveres via leveren → prednisolon er at foretrække i tilfælde af leverdysfunktion.
  OfteVægtøgning, øget appetit, væskeophobning (ødemer), omfordeling af fedtvæv (truncal fedme, måneansigt, tyrenakke), forhøjet blodsukker (risiko for diabetes), immunosuppression (øget modtagelighed for infektioner), osteoporose, muskeltab, søvnforstyrrelser.
  LejlighedsvisHudforandringer (tynd hud, strækmærker, akne), øjenproblemer (grå stær, grøn stær), forhøjet blodtryk, mave-tarm-sygdomme (mavesår). 
  SjældnereHumørsvingninger, depression, eufori, psykotiske tilstande, hovedpine, menstruationsforstyrrelser, impotens. 
  Langsigtet anvendelseRisiko for nyreskader, for tidlig arteriosklerose, binyredysfunktion.
  

R-Bendamustin

Alternativ til R-CHOP, især for ældre patienter

• Rituximab
  Infusionsreaktioner.
  → Alvorlig nyre- og nerveskade mulig
• Bendamustin
  Myelosuppression, modtagelighed for infektioner, hudreaktioner
  Lavere risiko for hårtab og neuropati

R-DHAP / R-ICE

Intensiv behandling af tilbagefald før stamcelletransplantation

• Rituximab
  Infusionsreaktioner.
  → Alvorlig nyre- og nerveskade mulig
• Dexamethason
  Højere risiko for knogleskørhed sammenlignet med andre glukokortikoider, især på grund af kalktab. 
  Fæokromocytom-krise Sjælden, men livstruende, med symptomer som højt blodtryk, hovedpine, svedtendens og hjertebanken i tilfælde af en ukendt binyretumor.
  Alvorlige anafylaktiske reaktionerSjældent, men muligt, op til kredsløbssvigt, hjertestop eller bronkospasme
  Centrale bivirkninger Psykiske lidelser (eufori, forgiftning, depression), søvnløshed, hovedpine, sjældent epileptiske anfald eller pseudotumour cerebri (stigning i det intrakranielle tryk)
  Intravenøs administration for hurtigt kan føre til kortvarig paræstesi (prikken, svie), rødmen eller veneirritation, så kør langsomt ind (2-3 minutter).
  Kontraindikation for visse infektioner på grund af risikoen for aktivering af latente infektioner (f.eks. skoldkopper, mæslinger, dværgtrådorm)
  Øjne Risiko for grøn stær og grå stær, især ved okulær eller langvarig brug. 
  Indsprøjtning i leddet Sjældent seneruptur eller brud på rygsøjlen
• Højdosis cytarabin (Cytarabin)
  Ataksi, konjunktivitis, myelosuppressiv
• Platin (Cisplatin)
  

R-ICE

Intensiv behandling af tilbagefald før stamcelletransplantation

• Rituximab
  Infusionsreaktioner.
  → Alvorlig nyre- og nerveskade mulig
• Ifosfamid
  Neurotoksicitet (encefalopati), skader på urinblæren (mesna-beskyttelse påkrævet)
• Carboplatin
  Myelosuppression (kraftigt fald i blodværdier)
• Etoposid
  Myelosuppression, risiko for sekundær leukæmi.
  → Mindre nefro- og ototoksicitet end cisplatin, men højere neuro- og blæretoksicitet

CVP

For indolente former som follikulært lymfom

• Cyklofosfamid
  Blæreskade (hæmoragisk cystitis), myelosuppressiv
• Vincristin (Oncovin)
  Neuropati (snurren, behåret hud), forstoppelse
  → Højere akut toksicitet, især hæmatologisk; øget risiko for sekundære tumorer på lang sigt
• Prednison - Prednison er en Prodrug og skal aktiveres via leveren → prednisolon er at foretrække i tilfælde af leverdysfunktion.
  OfteVægtøgning, øget appetit, væskeophobning (ødemer), omfordeling af fedtvæv (truncal fedme, måneansigt, tyrenakke), forhøjet blodsukker (risiko for diabetes), immunosuppression (øget modtagelighed for infektioner), osteoporose, muskeltab, søvnforstyrrelser.
  LejlighedsvisHudforandringer (tynd hud, strækmærker, akne), øjenproblemer (grå stær, grøn stær), forhøjet blodtryk, mave-tarm-sygdomme (mavesår). 
  SjældnereHumørsvingninger, depression, eufori, psykotiske tilstande, hovedpine, menstruationsforstyrrelser, impotens. 
  Langsigtet anvendelseRisiko for nyreskader, for tidlig arteriosklerose, binyredysfunktion.

Særlige støbeforme

• Mantelcelle-lymfom
  Ofte intensiv med R-DHAP eller R-CHOP, efterfulgt af højdosis kemoterapi + stamcelletransplantation
• T-celle lymfomer
  CHOP-baserede regimer, eventuelt med etoposid (CHOEP)

Standardbehandlinger - signalveje

Bendamustin

• Alkylering af DNA'etBendamustin er en bifunktionel alkylan (nitrogenoxidderivat), som danner elektrofile alkylgrupper. Disse bindes kovalent til N7-position af guanin i DNA'et → fører til DNA-krydsbindinger inden for og mellem strengene
• Krydsbindingerne forstyrrer DNA-replikation, Transskription og Reparation → DNA-strengsbrud (især dobbeltstrengsbrud)
• Aktivering af p53 og Reaktion på DNA-skader → Standsning af cellecyklus og Apoptose
• Hæmmer den Alkyltransferase-reparationsvej og favoriserer i stedet Reparation af nukleotidekscision, hvilket gør reparationen vanskeligere

Yderligere effekt: Purin-analog-struktur →. hæmmer purinsyntesen (antimetaboliske egenskaber). 

Effektiv Cyklus uspecifik, også mod sovende celler. 

Viser aktivitet i alkylansienresistente tumorer, da reparationen af DNA-skader er langsommere og mindre effektiv.

Bleomycin

• Binder sig til Jern(II) (Fe²⁺) og danner en Bleomycin-Fe(II)-kompleks
• Dette kompleks reagerer med Ilt og former reaktive iltarter (ROS) såsom superoxid- og hydroxylradikaler
• ROS forårsager Brud på DNA-strengen (enkelt- og dobbeltstrengsbrud), især på G-C-rige sekvenser
• Specifik skade forårsaget af Abstraktion af 4′-H-atomet ved deoxyribose → bruddet i DNA-rygraden
• Resultat frie basepropenaler (f.eks. af thymin) bidrager til cytotoksicitet
• DNA-skader fører til Standsning af cellecyklus i G₂-fasen → Inhibering af mitose → Apoptose
• Bleomycin virker som Pseudoenzym, som kan katalysere DNA-skader flere gange. 
• Yderligere hæmning af DNA-afhængig DNA-polymerase.

Cisplatin / Carboplatin

Begge fungerer som Platinbaserede alkylaner, dannes efter intracellulær aktivering elektrofile akvokomplekser. Disse binder sig fortrinsvis til N7-position af guanin og adenin i DNA'et.
Fremkomst DNA-krydsbindinger:

• Krydsbinding mellem strengene (inden for en streng)
• Krydsbinding mellem tråde (mellem begge tråde)

DNA-deformation blokeret Replikation og transkription. 
Aktivering af Reaktion på DNA-skader:

• p53-aktivering → Standsning af cellecyklus (normalt i G2/M-fasen)
• Induktion af Apoptose via mitokondrielle og caspase-afhængige veje

Yderligere effekter:

• Hæmning af DNA-reparation
• Hæmning af Telomerase-aktivitet
• Induktion af Punktmutationer
• Ved høje koncentrationer: Hyperaktivering af PARP → NAD+/ATP-nedbrydning → Nekrose

Carboplatin virker langsommere, men har samme virkningsmekanisme som cisplatin →. Modstand på tværs muligt.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid er en Prodrug, som produceres i leveren af CYP2B6 til 4-hydroxycyclophosphamid er konverteret. 

• Dette nedbrydes til Aldofosfamid og videre til Fosforamid-sennep (aktiv) og Acrolein
• Fosforamid-sennep fungerer som bifunktionel alkylanDet overfører alkylgrupper til N7-position af guanin i DNA'et
• Dette resulterer i DNA-DNA-krydsbindinger (krydsbindinger) og Krydsbinding mellem DNA og protein, som fikserer DNA-strengene
• Blokering af krydsforbindelserne DNA-replikation og Transskription, føre til Strandbrud og aktivere p53-afhængig Apoptose

Effekten er Cyklus uspecifik, men særligt effektiv i celler, der spreder sig.

Acrolein forårsager Skader på blæren (hæmoragisk blærebetændelse).

Cytarabin (Ara-C)

• Cytarabin omdannes intracellulært til Ara-CTP phosphoryleret, den aktive metabolit
• Ara-CTP hæmmer DNA-polymerase og er forkert inkorporeret i DNA'et →. Afslutning af DNA-kæden
• Blokade af DNA-replikation og -reparation → Standsning af cellecyklus i S-fase
• Induktion af Apoptose via DNA-skaderespons (f.eks. p53-aktivering)

Effekten er Specifik for cyklusfasen (kun i prolifererende celler)

Dacarbacin

Dacarbazin er en Prodrug, som produceres i leveren af Cytokrom P450 til Monomethyltriazenylimidazol-carboxamid (MTIC) metaboliseres. MTIC nedbrydes spontant til en reaktiv Methyl-kation, som er kendt som Alkylaner arbejder. 

• Alkylering af DNA'etMethylkationen binder sig primært til O-6 og N-7 position af guanin i DNA'et
• Dette fører til Brud på DNA-strengen, Uoverensstemmelser under replikation og Blokering af DNA-syntese
• Aktivér skaden DNA-reparationssystemer, men overbelastning eller ineffektiv reparation (f.eks. lav MGMT-aktivitet) resulterer i Apoptose

Effekten er Uafhængig af cyklus, men særligt effektiv i prolifererende celler

Dexamethason

Binder sig til intracellulære Glukokortikoid-receptorer → Komplekset vandrer ind i cellekernen. 

• TransrepressionHæmmer transkriptionsfaktorerne NF-κB og AP-1 → reducerer udtrykket af pro-inflammatoriske gener (cytokiner som IL-1, IL-6, TNF-α; enzymer som fosfolipase A2, COX-2)
• TransaktiveringAktiverer anti-inflammatoriske gener (f.eks. for IκB, som hæmmer NF-κB)
• I lymfatiske celler
  aktiverer den intrinsisk apoptose-vej → Permeabilisering af mitokondrier, frigivelse af cytokrom c, aktivering af caspase-9
• I fibroblaster
  viser anti-apoptotisk effekt Omkring:
  - Induktion af Sfingosinkinase 1 → Øget produktion af Sfingosin-1-phosphat (S1P)
  - Aktivering af PI3K/Akt-signalvej
  - Opregulering af det anti-apoptotiske protein Bcl-xL
  - Bevarelse af mitokondriernes membranpotentiale
• Hæmmer Fosfolipase A2 → Reduceret frigivelse af pro-inflammatoriske mediatorer

Doxorubicin

• DNA-indlejringDet plane molekyle intercalerer mellem DNA-basepar på en sekvensspecifik måde → interfererer med helikaser, blokerer DNA-replikation og Transskription
• Hæmning af topoisomerase II: Doxorubicin stabiliserer Topoisomerase II DNA-spaltningskompleks → Forhindrer genforening af DNA-strengene → Fører til Dobbeltstrengsbrud
• ROS-dannelseKinonstrukturen reduceres til et semikinonradikal → genereret reaktive iltarter (ROS) → Oxidativ skade på DNA, lipider og proteiner → DNA-strengbrud
• Kromatin-dynamik: Øger antallet af Torsionsspænding i DNA'et og fremmer Skift af nukleosom → Udsætter DNA for yderligere skade
• Standsning af cellecyklus og apoptoseAktiverer DNA-skader p53 og DNA-reparationssystemer → i tilfælde af overbelastning: cellecyklusstop (G2/M) og Apoptose

Effekten er Cyklus uspecifik, men særligt effektiv i celler, der spreder sig.

Etoposid

• Hæmmer Topoisomerase II, et enzym, der afvikler DNA under replikation og transkription
• Binder sig til Topoisomerase II DNA-kompleks og stabiliserer den → forhindrer Re-ligering (gentilslutning) af DNA-strengene efter spaltning
• Fører til vedvarende dobbeltstrengsbrud i DNA'et
• Aktiverer DNA-skader p53 og andre reparationsmekanismer → i tilfælde af overbelastning: Standsning af cellecyklus i G2-fasen
• Induktion af Apoptose via mitokondrielle og caspase-afhængige signalveje

Effekten er Specifik for cyklusfasen, især i Sen S- og G2-fase.

Glukokortikoider (prednison / prednisolon)

• Genomisk effekt
  Prednison omdannes i leveren til Prednisolon (aktiv). Begge binder til cytoplasmatisk Glukokortikoid-receptorer (GKR). Komplekset translokeres ind i cellekernen og modulerer genekspressionen via:
  - TransaktiveringBinding til Glukokortikoid-responselementer (GRE) → øget udtryk af anti-inflammatoriske gener (f.eks.  Lipocortin, som hæmmer fosfolipase A2)
  - TransrepressionHæmning af transkriptionsfaktorer NF-κB og AP-1 → Nedsat produktion af proinflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzymer (COX-2, fosfolipase A2) og leukotriener.
• Ikke-genomisk effekt
  - Ved høje doser (f.eks. intravenøst) hurtig effekt via membranreceptorer → forbedret mikrocirkulation ved chok, øget effekt af katekolaminer
• Yderligere effekter
  - Hæmning af fibroblastproliferation og kollagensyntese (antiproliferativ)
  - Immunosuppression gennem hæmning af proliferation af T-lymfocytter
  - Metaboliske virkninger: Glukoneogenese, lipolyse, proteolyse → forhøjet blodsukker

Ifosfamid

ProdrugProduceres i leveren af CYP450-enzymer (f.eks. CYP3A4) til 4-Hydroxy-Ifosfamid aktiveret.

• Spontan konvertering til Isoaldofosfamid, som i Isofosfamid-mistet (alkylerende) og Acrolein går i opløsning
• Isofosfamid-mistet overfører alkylgrupper til N7-position af guanin i DNA'et → forårsager Brud på DNA-strengen og Tværbinding mellem og inden for stænger
• Denne DNA-skade blokerer Replikation og Transskription → føre til Standsning af cellecyklus i G2-fasen
• Hvis reparationsmekanismerne er overbelastede (f.eks. af MGMT) → Apoptose
• Acrolein forårsager urotoksiske virkninger (f.eks. hæmoragisk blærebetændelse)

Effekten er Cyklus uspecifik, men særligt effektiv i celler, der spreder sig.

Krydsresistens med cyklofosfamid muligmen også Aktivitet i cyclophosphamid-resistente tumorer.

Procarbazin

Oxideres i leveren (via CYP450) og spontant til Azo-procarbazin, Fortsæt derefter til Methylazoxy... og Benzylazoxy-forbindelser. 

• Alkylering af DNA'etaktive metabolitter (f.eks. Methyldiazonium-ion) alkylerer den N7-position af guanin → fører til DNA-enkeltstrengsbrud, Tværbinding og Uoverensstemmelser
• Hæmning af proteinsyntese hæmmer den Transmethylering af methionin i t-RNA → Defekt t-RNA → Ophør af proteinsyntese → Sekundær hæmning af DNA- og RNA-syntese
• ROS-dannelse - dannes under auto-oxidation Hydrogenperoxid → Oxidativ skade på proteiner (f.eks. sulphydrylgrupper)
• Standsning af cellecyklus - Skader aktiverer DNA-reparationsmekanismer →. Standsning af cellecyklus → i tilfælde af overbelastning Apoptose
• Yderligere effekt er en svag MAO-hæmning (centralnervesystemet)

Rituximab

Navnet er resultatet af

• RI - Variabel (defineret af producenten)
• tu - for „tumor“
• xi - for „kimærisk“ (den variable region er murin, den konstante region er menneskelig)
• mab - for „monoklonalt antistof“ 

Rituximab binder sig til CD20-antigen på B-celler og aktiverer flere virkningsmekanismer:

• Antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC)Antistoffets Fc-region aktiverer naturlige dræberceller, der ødelægger målcellen
• Komplementafhængig cytotoksicitet (CDC)Aktivering af komplementsystemet (via C1q) → Dannelse af membranangrebskomplekset → Cellelysis
• Direkte apoptose-induktionCD20-medieret signalvej → Aktivering af p38 MAP-kinase → programmeret celledød (apoptose), især efter krydsbinding af antistoffet
• Fagocytose: Makrofager genkender og fagocyterer mærkede B-celler

Disse mekanismer fører til selektiv eliminering af CD20-positive B-celler uden at påvirke stamcellerne i knoglemarven.

Rituximab er et cHimerisk monoklonalt antistof, som er fra murin (mus) variable domæner og humane (menneske) konstante domæner, interagerer optimalt med Fc-receptorer (fragment crystallizable / kristallisierbares Fragment) auf Effektorzellen (NK-celler, monocytter, makrofager) og komplementsystemet.

• Fc-receptorer er Membranproteine auf der Oberfläche von Immunzellen, die den konstanten Fc-Teil von Antikörpern erkennen und binden. 
  Sie kombinieren die humorale Immunität (Antikörper) mit der zellvermittelten Abwehr, indem sie Immunzellen aktivieren, sobald diese an mit Antikörpern markierte Zielzellen wie z. B. Bakterien, Tumorzellen, Viren binden.

• NK-celler er en Lymfocyttype i det medfødte immunsystem, genkende og ødelægge inficerede celler og tumorceller uden at skulle genkende specifikke antigener.
  Så snart en celle har mindre MHC-I-molekyler (Oberflächenproteine für die Präsentation von Peptiden aus dem Zellinneren, z.B. bei Virusinfektionen oder Tumorbildung) als üblich präsentiert, wird sie als fremd erkannt und abgetötet.

• Monocytter opstår, såsom B-celler (B-lymfocytter), i knoglemarven og cirkulerer i blodet som En del af det uspecifikke immunforsvar. Når de er vandret ind i vævet, differentierer de sig til makrofager.

• Makrofager stammer fra monocytter som modne fagocytter Alle makrofager håndterer tilsammen omkring en million celler i sekundet! De skiller sig af med døde, ødelagte celler og celleaffald. En makrofag kan fagocytere flere hundrede til tusind celler om dagen.

• Komplementsystem er Vigtig komponent i det medfødte immunsystem, består af 30 proteiner, der produceres i leveren og cirkulerer i plasmaet for at supplere effekten af antistoffer.

Det vil sige:

Rituximab-strukturen:

├─ Variable domæner (Fab-del): MURINE (musesekvens)
│ └─ Denne del genkender CD20
├─ Konstante domæner (Fc-delen): HUMAN (menneskelig sekvens)
│ └─ Denne del aktiverer ADCC, CDC

Det er en meget spændende udvikling at finde ud af, hvordan og hvorfor historien om dens tilblivelse opstod. her er beskrevet mere detaljeret nedenfor ...!

Vincristin / vinblastin

• Binding til β-Tubulin og hæmmer Polymerisering af mikrotubuli. 
• Forstyrre strukturen i mitotisk spindel i løbet af metafasen → Mitosearrest. 
• Føre til Standsning af cellecyklus i M-fasen og i sidste ende til Apoptose. 
• Effekt Specifik for cyklusfasen mod celler, der deler sig hurtigt (f.eks. tumorceller).
• Vinblastin kan også Krystalliser tubulin Gå. 
• Begge stoffer forringer den aksonale transport → bidrager til neurotoksisk bivirkning med. 
• Yderligere hæmning af DNA- og RNA-syntese (sekundær effekt).

Fytoterapeutiske muligheder

Alle referencer er fra NIH National Library of Medicine of the National Center of Biotechnology Information, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, eller anerkendte forlag. Der blev sørget for, at der ikke var nogen interessekonflikter for at sikre en stort set objektiv videnskabelig standard.
Artiklerne indeholder måske kun abstracts. Men de fulde tekster er normalt linket øverst til højre, enten som gratis eller betalte publikationer.

Almindeligt kendte strålebeskyttende midler omfatter

Huaier's champignon (Trametes robiniophila Murr.)

Huaier-svampen har været brugt i traditionel kinesisk medicin (TCM) i århundreder og får stadig større opmærksomhed i supplerende kræftbehandling. Undersøgelser viser, at huaier-ekstrakter kan Understøtter immunforsvaret, Reduktion af bivirkningerne ved strålebehandling og den Reducerer risikoen for tilbagefald kan.
Særligt relevant er dens effekt på Knoglemarvens beskyttende funktion og den Stimulering af immunceller, hvilket er af stor betydning ved strålebehandling, da stråling kan skade knoglemarven og forringe bloddannelsen.
Svampen indeholder bioaktive polysaccharider og peptidoglycaner, som har en immunmodulerende og anti-tumor effekt.

Det skal bemærkes, at procentdelen af Polysakkarider 32% Indholdet af β-glucanfraktioner bør også bestemmes ved hjælp af Laboratorieanalyse har vist sig at være omkring 47%, da begge er de vigtigste aktive ingredienser, for hvilke de virkninger, der er bevist ved undersøgelser, også er til stede!

Referencer

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Sun 3 juni 2024 - De potentielle terapeutiske fordele ved Huaier i kræft i fordøjelsessystemet: Dens kemiske komponenter, farmakologiske anvendelser og fremtidige retning
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 juni 28 -. Immunregulerende virkninger af Huaier (Trametes robiniophila Murr) og relevante kliniske anvendelser
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 sep - Huaier-ekstrakt forbedrer behandlingseffekten af imatinib i Ik6(+) Ph(+) akut lymfoblastisk leukæmi.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Reishi er kendt som „udødelighedens svamp“ og har følgende virkningerimmunmodulerende, anti-inflammatorisk og beskytter leveren.
Det kan øge stressresistens og støtte regenerering efter strålingsskader.
Triterpener og beta-glukaner fremmer aktiviteten af makrofager og NK-celler.

Referencer

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 -. Ganoderma lucidum-sporeolie fremkalder apoptose af brystkræftceller in vitro og in vivo ved at aktivere caspase-3 og caspase-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28. november 2019. Beskyttende effekt af Ganoderma (Lingzhi) på stråling og kemoterapi
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06. april 2017 -. Ganoderma lucidum (Reishi-svamp) til kræftbehandling
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 jan - Cytotoksisk virkning af Ganoderma lucidum på interleukin-3-afhængige lymfom DA-1-celler: inddragelse af apoptoseproteiner
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - Ganoderma lucidum forårsager apoptose i leukæmi-, lymfom- og myelomatoseceller.
- Dr. Silke Fischer - 11. december 2025 - Lægesvampen Ganoderma lucidum (Reishi) i moderne medicin: En evidensbaseret oversigtsartikel til det professionelle publikum

Shiitake (Lentinula edodes)

Indeholder lentinan og beta-glukaner, som Immuncelle-aktivitet såsom NK-celler og makrofager.
Undersøgelser viser en Antimikrobiel og antiviral effekt, hvilket er nyttigt i tilfælde af infektionsrisici efter strålebehandling.

Referencer

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14. marts 2007 En fase I-undersøgelse af sikkerheden ved kosttilskuddet, aktiv hexosekorreleret forbindelse, AHCC, i raske frivillige.
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18. marts 2002 Forbedret prognose for postoperative patienter med hepatocellulært karcinom, når de behandles med funktionelle fødevarer: et prospektivt kohortestudie
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterologi 2009 jan-feb Effekt af oralt administreret superfint dispergeret lentinan mod fremskreden kræft i bugspytkirtlen Kilde 4
- Klinisk anvendelse af en kombinationsbehandling med lentinan, RFA med flere elektroder og TACE i HCC Kilde 5

Maitake (Grifola frondosa)

Rig på beta-glukaner, som Styrker immunforsvaret og den Fremmer cellefornyelse.
Undersøgelser indikerer en rolle i Regulering af blodsukkeret og Vægtkontrol vigtige aspekter af ernæring under og efter strålebehandling.

Referencer

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 marts 25 - De biologiske aktiviteter af det antitumorale lægemiddel Grifola frondosa polysaccharid
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6. april 2017 - International Journal of Biological Macromolecules. Polysakkarider i Grifola frondosa-svampen og deres sundhedsfremmende egenskaber: En gennemgang.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Bruges ofte som Ledsagende behandling til kemoterapi og strålebehandling brugt.
Han forbedrer livskvaliteten, styrker immunforsvaret og øger Kræftcellers radiosensitivitet (responsen på strålebehandling, - Men strålefølsomheden varierer meget mellem forskellige tumortyper og endda inden for en tumor..
Ingrediensen PSK (polysaccharid crestin) er blevet godt undersøgt klinisk.

Referencer

- Habtemariam S. Biomedicin. - 2020 maj 25 - Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) polysakkarider i kræftbehandling: Mål og effektivitet
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol - 2023 jan 30 -. Coriolus versicolor og dets bioaktive molekyle er potentielle immunmodulatorer mod kræftcellemetastaser via inaktivering af MAPK-vejen
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 29. november.Coriolus (Trametes) versicolor-svamp til at reducere bivirkninger fra kemoterapi eller strålebehandling hos mennesker med kolorektal cancer
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Cytotoksisk aktivitet af Coriolus versicolor (Yunzhi)-ekstrakt på humane leukæmi- og lymfomceller ved induktion af apoptose

Barbariet (Berberis vulgaris)

• Skader fra strålebehandlingPrækliniske og indledende kliniske undersøgelser tyder på, at berberin har strålebeskyttende egenskaber, især gennem antioxidante og antiinflammatoriske virkninger. En pilotundersøgelse viste en reduktion af strålerelaterede bivirkninger hos kræftpatienter. 

• LymfomerIn vitro- og dyreforsøg viser, at berberin kan hæmme væksten af lymfomceller, f.eks. ved at undertrykke CD47-immunflugtsmekanismen i diffust storcellet B-celle-lymfom. Der er også observeret synergistiske effekter med kemoterapeutiske midler.

Referencer

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammofarmakologi. 2025 aug - Berberin som naturlig immunmodulator af B-lymfocytter
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 apr. Fremskridt i forskningen om Berberin i hæmatologiske maligniteter og dets relaterede mekanismer - gennemgang
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan -. DCZ0014, et nyt stof til behandling af diffust storcellet B-celle-lymfom via B-cellereceptorens signalvej
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun -. Berberin udøver antitumor-aktivitet i diffuse store B-celler Lymfom ved at modulere c-myc/CD47-aksen

Echinacea (solhat)

Styrker den Medfødt immunitet ved at stimulere fagocytter og NK-celler.
Bruges ofte mod forkølelse og som en del af behandlingen af Forsvar mod infektioner brugt.

Referencer

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - Echinacea purpurea forbedrer bleomycin-induceret lungefibrose hos rotter ved at modulere NADPH oxidase-4 og endothelin-1/connective tissue growth factor/matrix metalloproteinases signalakse.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Antioxidant og immunforstærkende effekter af Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Dosisrespons 2023 juni 21 -. Immuno-biokemiske virkninger af gammabestråling hos hanrotter: En dosis-respons-undersøgelse
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Biologiske effekter af Echinacea purpurea på menneskelige blodceller

Gurkemeje (curcumin)

Effektiv anti-inflammatorisk, antioxidant og beskytter cellerne mod oxidativ stress, som er forårsaget af stråling.
Curcumin kan forbedre Understøtter cellefornyelse og den Forbedring af effekten af strålebehandling, uden at skade sunde celler.

Referencer

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 Dec - Ingefærafledte vesikellignende nanopartikler fyldt med curcumin til at afhjælpe ioniserende strålingsinduceret tarmskade via regulering af tarmens mikrobiota
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 oktober 4 - Curcumin forstærkede den immunogene celledød i gliomceller forårsaget af ioniserende stråling gennem signalveje for endoplasmatisk retikulær stress
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - Antioxidantaktivitet af curcumin beskytter mod den strålingsinducerede mikrokernedannelse i dyrkede humane perifere blodlymfocytter udsat for forskellige doser gammastråling

Ingefær (gingeroler)

Har antimikrobielle og antiinflammatoriske egenskaber.
Støtter fordøjelsen og kan forbedre At mindske bivirkningerne af behandlinger.

Referencer

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 Feb - Dual-targeted exosome nanoplatform, der leverer doxorubicin og Fuzi Lizhong Tang-bioaktive stoffer til synergistisk DLBCL-behandling og håndtering af kemoterapi-induceret diarré.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Anticancer Agents Med Chem. 2021 - Gingerols effekt mod kræft i forebyggelse og behandling af kræft

Citrusfrugter og quercetin

Quercetin fra løg og citrusfrugter viser Antiviral og immunmodulerende effekt.
Studier undersøger dens rolle i Styrkelse af immunforsvaret (også i forbindelse med COVID-19).

Referencer

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 -. Quercetin-afledt mikrobiel metabolit DOPAC forstærker CD8(+) T-cellers anti-tumor-immunitet via NRF2-medieret mitofagi
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 aug 2 - Quercetin som en ny terapeutisk tilgang til lymfekræft
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 mar - Quercetin inducerer apoptose og autofagi i primære effusionslymfomceller ved at hæmme PI3K/AKT/mTOR- og STAT3-signalveje
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov -. Quercetin forstærker den antitumorale aktivitet af rituximab i diffust storcellet B-celle-lymfom ved at hæmme STAT3-stien

Olie af sort spidskommen (Nigella sativa)

Har været brugt som immunforstærker siden tidernes morgen.
Den indesluttede Thymoquinoner arbejde Antioxidant, antiinflammatorisk og immunmodulerende.
Viser positive effekter på blodsukker, blodlipidniveauer og immunsystemet.

Referencer

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct -. Apoptotisk effekt af Nigella sativa på humane lymfom U937-celler
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 mar 31 - Antitumor-principper fra Nigella sativa-frø

Ginseng (Panax ginseng)

Fungerer som Adaptogen, forbedrer Modstandsdygtighed over for stress og understøtter Energiproduktion efter behandlinger.
Kan den Stabiliserer immunforsvaret og den Fremme regenerering.

Referencer

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 maj 19 - Ginsenosid 24-OH-PD fra rød ginseng hæmmer akut T-lymfocytleukæmi ved at aktivere mitokondrievejen
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 apr. Prospektivt kohortestudie af ginsengforbrug i forbindelse med kræftrisiko: Shanghai Women's Health Study
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 aug. Fytoceuticals: mægtige, men ignorerede våben mod Helicobacter pylori-infektion

Fytoterapeutika - signalveje

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

De aktive ingredienser i Huaier-svampen - især polysaccharider, proteoglycaner og flavonoider - griber ind i flere centrale signalveje:

• PI3K/Akt/mTOR
  Hæmning af denne vækst- og overlevelsesvej → reducerer proliferation og induktion af apoptose i kræftceller
• MAPK/ERK og p38
  Modulering af disse veje → påvirker celleproliferation, differentiering og stressrespons
• TLR4/NF-κB
  Aktivering via polysakkarider → stimulerer immunceller (f.eks. dendritiske celler, makrofager) → forbedrer immunresponsen
• AMPK
  Aktivering → fremmer den cellulære energibalance og hæmmer anabolske processer
• YAP1 og Wnt/β-catenin
  Hæmning af onkogene signalveje → reducerer tumorvækst og tumorstamcelleegenskaber
• TGF-β/Smad
  Modulation → hæmmer fibrotiske processer i organer
• Apoptose-
  Induktion via Caspase-3/9, Forøgelse af ROS og mTOR-hæmning
• Autofagi
  Fremme via mTOR-hæmning og ROS → bidrager til afgiftning (f.eks. af spidsproteiner)
• EMT (epitelial-mesenkymal overgang)
  Undslipning via Nedregulering af Snail og MMP-9 → Reducerer metastase

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Immunmodulation
  Polysakkarider (f.eks. β-glukaner) binder sig til Dectin-1, TLR'er og Komplementreceptor 3 → aktiver NF-κB og MAPK → fremme differentiering og aktivering af makrofager, dendritiske celler og NK-celler
• Hæmning af inflammation
  Triterpener hæmmer NF-κB og den NLRP3-inflammasom → reducere produktionen af pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Neuroprotektion
  Hæmning af neuroinflammation, modulering af mikroglia, opregulering af BDNF → fremmer neuroplasticitet; aktivering af FGFR1-signalvej → Øger neurogenesen i hippocampus
• Tarm-hjerne-aksen
  Reishi modulerer mikrobiomet → øger Bifidobacterium → forbedrer tryptofanmetabolismen → øger Serotonin (5-HT) i hypothalamus → søvnfremmende og humørregulerende
• Aktivering af AMPK
  Regulerer energimetabolismen, fremmer glukoseoptagelsen, forbedrer insulinfølsomheden (analog til metformin)
• Antihypertensiv
  Hæmmer peptider ACE og aktivere eNOS/NO/cGMP-signalvej → fører til vasodilatation
• Antidiabetisk
  Aktiveret AMPK, forbedrer fosforyleringen af IR, IRS1 og Handle → Øger insulinfølsomheden; hæmmer SREBP1c, FAS, SCD1 → Undertrykker lipogenese
• Antioxidant
  Reducerer ROS via aktivering af endogene antioxidantsystemer

Shiitake (Lentinula edodes)

• Immunmodulation
  Polysakkaridet Lentinan binder sig til Dectin-1, TLR'er og Komplementreceptor 3 → aktiveret NF-κB og MAPK → Stimulerer makrofager, dendritiske celler og NK-celler
• Produktion af cytokiner
  Lentinan induceret Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ og TNF-α → Forbedrer cellulær immunrespons og apoptose af tumorceller
• Antitumor-virkning
  Lentinan har Ingen direkte cytotoksicitet, men styrker indirekte kampen mod tumorer via immunaktivering → øger Produktion af antistoffer og endogent interferon
• Induktion af apoptose
  Fremmer apoptose af kræftceller via Caspase-3/8/9-Aktivering og mitokondrielle signalveje
• Antiviral
  Øger modstandsdygtigheden over for virus (f.eks. influenza) via interferon-induktion
• Lipidmetabolisme
  Ingrediensen Eritadenin aktiveret Lipoproteinreceptorer i leveren → øger LDL-optagelsen → sænker LDL- og VLDL-kolesterol
• Anti-inflammatorisk
  Hæmmer NF-κB og NLRP3-inflammasom → Reducerer inflammation
• Regulering af mikrobiomet
  Fremmer væksten af Bifidobakterier og Laktobakterier → Forbedrer tarmbarrieren og den immunologiske regulering

Maitake (Grifola frondosa)

• Immunmodulation
  Polysakkarider (f.eks. D-fraktion, Grifolan) binder sig til TLR4, Dectin-1 og Komplementreceptor 3 → aktiver TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Stimulere makrofager, dendritiske celler, NK-celler og cytotoksiske T-celler
• TH1/TH2-balance
  Skift fra TH2 til TH1-respons → øget produktion af Interferon-γ, IL-12, IL-18 → Styrker det cellulære immunforsvar
• Antitumor-virkning
  Induktion af Apoptose om mitokondriel signalvej (Caspase-3/9-aktivering) → Tumorcelledød
• MAPK-signalvej
  Aktiverer maitake-polysakkarider p38 MAPK og JNK → Fremme immunrespons og beskytte mod immunsuppression
• Regulering af blodsukkeret
  Hæmning af Alfa-glukosidase → Sænker frigivelsen af glukose; øger Insulinfølsomhed via F2/F3-polysakkarider og SX-glykoprotein. 
• Metabolisme
  Aktivering af PPARδ og insulinuafhængige signalveje → forbedrer glukosetolerancen, sænker triglycerider og kolesterol
• Regulering af blodtryk
  Indflydelse på Renin-angiotensin-systemet → Sænkning af det systoliske blodtryk
• Tarmens sundhed
  Modulering af Tarmens mikrobiota → Stigning fra Bifidobakterier og Kortkædede fedtsyrer → Anti-inflammatorisk og metabolisk stabiliserende
• Antioxidant
  Aktivering af endogene enzymer (SOD, glutathionperoxidase) → reducerer oxidativt stress

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Immunmodulation
  Polysaccharid-peptider (PSP, PSK) binder sig til TLR'er (f.eks. TLR2, TLR4), Dectin-1 og Komplementreceptor 3 → aktiver NF-κB og p38 MAPK → Stimulere makrofager, dendritiske celler, NK-celler og T-celler 
• Produktion af cytokiner
  Induktion af IL-2, IFN-γ, TNF-α og IL-6 → styrker det cellulære immunforsvar
• Antitumor-virkning
  Indirekte via immunaktivering; direkte gennem Standsning af cellecyklus og Induktion af apoptose i tumorceller (f.eks. via caspase-aktivering)
• Anti-inflammatorisk
  Modulering af TLR4-MyD88-NF-κB signalvej → Regulerer inflammatorisk respons
• Hæmning af metastaser
  PSK hæmmer Metalloproteinaser (MMP'er) → Reducerer tumorinvasion
• Beskyttelse af leveren
  PSP øget GSH/GSSG-forhold → Antioxidantbeskyttelse af hepatotoksiske skader

Barbariet (Berberis vulgaris)

• Induktion af apoptose
  Aktiveret p53, Caspase-3/9, Cytokrom c; hæmmer anti-apoptotiske proteiner som f.eks. Bcl-2 og Mcl-1
• Standsning af cellecyklus
  Blokerer G1- og G2/M-fasen gennem opregulering af p21 og GADD153
• Hæmning af vækstveje
  Hæmmet PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 og Wnt/β-catenin
• Mitokondriel effekt
  Forstyrrer membranpotentialet →. Forøgelse af ROS → Energikrise i tumorceller
• DNA-interaktion
  Binder sig direkte til DNA og hæmmer Topoisomerase I
• Hæmning af inflammation
  Hæmmer NF-κB og pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-6).
• Antioxidant
  Aktiveret Nrf2/HO-1- og AMPK-signalveje → beskytter sunde celler
• Immunmodulation
  Undertrykt CD47 („Spis-mig-ikke“-signal) → fremmer fagocytose af tumorceller

Echinacea (solhat)

• Aktivering af CB2-receptor
  Alkylamider binder sig til cannabinoidreceptor 2 (CB2) på immunceller → modulerer immunrespons uden psykoaktive effekter
• cAMP-PKA-signalvej
  CB2-aktivering øger cAMP → aktiverer PKA → regulerer NF-KB og cytokinproduktion
• MAPK-signalveje
  Aktivering af p38/MAPK, JNK og ERK1 → Påvirker celleproliferation, differentiering og inflammatorisk respons
• Hæmning af NF-KB
  Gennem CB2- og TLR4-modulering → reducerer pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• TLR4-antagonisme
  Undertrykker MyD88/TRIF-afhængige signalveje → reducerer inflammation
• JAK1/STAT1-signalvej
  Induktion af interferon-afhængige gener → styrker det antivirale forsvar
• Cytokin-modulation
  Stigning i IL-10 (anti-inflammatorisk), hæmning af IL-12 (pro-inflammatorisk) → fremmer TH1/TH2-balancen
• Regulering af T-celler
  Forfremmet Foxp3-ekspression i regulatoriske T-celler → immunmodulerende effekt

Gurkemeje (curcumin)

• Hæmning af NF-KB
  Undertrykker denne centrale transkriptionsfaktor → reducerer inflammation, celleproliferation og apoptosehæmning → sænker udtrykket af COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
• Aktivering af p53
  Øger tumorsuppressoren p53 → fremmer DNA-reparation og apoptose
• Regulering af Bax/Bcl-2-forholdet
  Øger pro-apoptotisk Bax, sænker anti-apoptotisk Bcl-2 → fremmer mitokondriemedieret apoptose
• Hæmning af mTOR
  Hæmmer vækst og spredning → kræftfremkaldende effekt
• Antiangiogenese
  Hæmmer VEGF → forhindrer dannelsen af nye tumorkar
• Hæmning af MMP-9
  Reducerer vævsnedbrydning → hæmmer invasion og metastase
• Hæmning af adhæsionsmolekyler (f.eks. CD44)
  Forringer tumorcellers vedhæftning og invasion
• Aktivering af Nrf2-signalvejen
  Øger kroppens egne antioxidanter → beskytter mod oxidativ stress
• Modulering af cellecyklusproteiner
  Hæmmer cyclin D1, p16, CDK-inhibitorer → Standsning i cellecyklus

Ingefær (gingeroler)

• Aktivering af TRPV1-receptor
  Gingeroler binder sig til TRPV1-ionkanalen på immunceller → sætter neutrofile granulocytter i højeste alarmberedskab → øget ROS-produktion og CXCL8-sekretion under bakteriel stimulering
• Hæmning af inflammation
  Hæmning af NF-κB, p38 MAPK og JNK → reducerer udtrykket af pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 og PGE2
• Antioxidant
  Forøgelse af antioxidantenzymer (f.eks. SOD), beskyttelse mod mitokondrielle skader
• Antiemetisk
  Virkning via serotonerge og kolinerge signalveje i opkastningscentret → lindrer kvalme
• Metabolisk effekt
  Forbedrer insulinfølsomheden, fremmer GLUT4-medieret glukoseoptagelse → nyttigt for diabetes
• Beskyttelse af brusk
  Hæmning af p38/JNK-signalvejen → reducerer nedbrydning af brusk ved slidgigt
• Induktion af apoptose
  6-Shogaol inducerer apoptose i betændte synovialceller → antiinflammatorisk effekt

Citrusfrugter og quercetin

• Hæmning af NF-KB
  Blokerer denne centrale inflammatoriske kontakt → reducerer TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 og iNOS
• Nrf2-aktivering
  Binder sig til antioxidante responselementer (ARE) → øger udtrykket af HO-1, NQO1, GCLC → styrker det endogene antioxidantforsvar
• MAPK-modulation
  Hæmmer p38, JNK og ERK → regulerer inflammation, proliferation og apoptose
• JAK/STAT-hæmning
  Undertrykker pro-inflammatorisk signalering
• Hæmning af COX-1/2 og LOX
  Reducerer dannelsen af prostaglandin og leukotrien → Anti-inflammatorisk
• Aktivering af AMPK/SIRT1
  Forbedrer mitokondriernes stofskifte, fremmer autofagi, beskytter mod oxidativ stress
• Stabilisering af mastceller
  Hæmmer frigivelse af histamin og cytokiner (f.eks. IL-8, TNF) → antiallergisk
• Dæmpning af NLRP3-inflammasom
  Undertrykker produktionen af IL-1β
• Senolytisk effekt
  Fremmer eliminering af gamle, dysfunktionelle celler (senescens)

Olie af sort spidskommen (Nigella sativa)

• Nrf2/ARE-aktivering
  Øger antioxidante enzymer (HO-1, SOD, CAT) → beskytter mod oxidativ stress
• Hæmning af NF-KB
  Dæmper inflammation → reducerer TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• PI3K/Akt/mTOR-hæmning
  Hæmmer vækst og spredning → anti-kræftfremkaldende effekt
• MAPK-modulation
  Hæmmer p38, JNK og ERK → regulerer inflammation og apoptose
• Aktivering af AMPK/SIRT1
  Forbedrer mitokondriemetabolismen, fremmer autofagi
• Induktion af apoptose
  Aktiverer p53, Bax/Bcl-2 ratio, caspaser → cellulær tumordød
• COX-2-hæmning
  Reducerer inflammatoriske mediatorer
• JAK/STAT-hæmning
  Undertrykker pro-inflammatorisk signalering
• Forøgelse af GABA
  Øger det cerebrale GABA-niveau → antikonvulsivt, neurobeskyttende

Ginseng (Panax ginseng)

• Modulation af HPA-aksen
  Ginsenosider (f.eks. Rd) dæmper den stress-inducerede Produktion af kortisol → adaptogen effekt mod udmattelse og stress
• Neurotransmitter-systemer
  Aktiver kolinerge og dopaminerge signalveje → forbedre kognitiv ydeevne, koncentration og humør (f.eks. gennem ginsenosid Rg1)
• Hæmning af inflammation
  Hæmninger NF-κB og proinflammatoriske cytokiner → reducerer neuroinflammatoriske processer
• Antioxidant effekt
  Aktiver Nrf2-signalvej → øger endogene antioxidanter (HO-1, SOD) → beskytter mod oxidativ stress
• Neuroprotektion
  Formidle BDNF (hjerneafledt neurotrofisk faktor) → understøtter neuronal regenerering og synaptisk plasticitet
• Amyloid β-hæmning
  Undertrykkelse af dannelsen af Amyloid-β-plakker → Potentielt neurobeskyttende ved Alzheimers sygdom
• Fremmer blodcirkulationen
  Øg produktionen af Nitrogenoxid (NO) → Vasodilatation, forbedret cerebral og perifer perfusion
• Immunmodulation
  Regulerer makrofag- og NK-celleaktivitet via TLR4 og MAPK → Styrk immunforsvaret

Rituximab - udviklingens historie

1975 - Udvikling af Hybridom-teknologi

Før 1975 kunne forskere ikke finde store mængder af identisk antistof producere antistoffer. Når de immuniserede en mus med et antigen, producerede musen et begrænset antal forskellige antistoffer mod forskellige dele af antigenet (polyklonale).

Georges Köhler og César Milstein udviklede Hybridom-teknologi af

• B-lymfocytter fra milten hos en immuniseret mus tog
• disse med Udødelige myelomceller (kræftceller, der kan dele sig på ubestemt tid) immuniseret med

Det var revolutionerende, Det er derfor, at begge i 1984 Nobelprisen i fysiologi eller medicin modtaget.

Hvordan kan celler være udødelige?

Tumorceller er altid udødelige, fordi de bruger et trick til at stimulere cellen til at dele sig igen og igen og bevare denne evne til at dele sig. Normale celler dør derimod automatisk, som forklaret nedenfor.

Plasmacytom hos mus - den oprindelige kilde

De udødelige myelomceller stammer fra naturlige plasmacytomer (lymfekræfttumorer) i indavlede mus, især fra BALB/c-musestammer. Disse tumorer udviklede sig spontant eller blev fremkaldt af olieinjektioner.

Den første fælles cellelinje - SP2/0

Den første fælles cellelinje var SP2/0 og blev etableret i 1979. Disse celler blev brugt af Köhler og Milstein til at udvikle den første hybridom-teknologi.

Andre vigtige cellelinjer er

• NSO (NSO/U musemyelom)
• Ag8 (et myelom fra en mus)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (også myelomatose hos mus)

Hvorfor er myelomceller udødelige?

Normale celler - Hayflick-grænsen

Normale celler kan kun dele sig 50-70 gange (Hayflick-grænsen, opdaget i 1961). Derefter stopper delingen, og cellen dør. Årsagen er, at telomererne (enderne af kromosomerne) bliver kortere for hver deling, og efter en vis korthed dør cellen (senescens) eller apoptose.

Visuel:

Normal celle (ung)
├─ Telomerer lange
├─ Cellen deler sig 1x → telomerer kortere
├─ Cellen deler sig 2x → endnu kortere
├─ ...
├─ cellen deler sig 50 gange → telomerer KRITISK korte
└─ STOP: cellen dør (senescens)

Kræftceller er opfindsomme - aktiverer telomerase

Kræftceller (som f.eks. myelomceller) bryder ud af dette system:

1. Aktivering af telomerase, som genopbygger telomerer
2. TP53-mutationer (p53-inaktivering), der slukker for tumorundertrykkeren
3. andre overlevelsessignaler.

Myelomcelle (tumor)
├─ Telomerase aktiveres ← (dette er nøglen!)
├─ Cellen deler sig 1 gang → Telomererne gendannes
├─ Cellen deler sig 2x → Telomererne repareres igen
├─ Cellen deler sig 50 gange → Telomererne er stadig lange
├─ Cellen deler sig 1000 gange → stadig i live
└─ Ubegrænsede delinger mulige

Hvorfor telomerase?

Telomerase er et ribonukleoprotein-enzym (bestående af TERT = Telomerase Reverse Transcriptase og TERC = Telomerase RNA Component). Det tilføjer gentagne gange sekvensen TTAGGG til telomerenderne og reparerer dermed forkortelsen forårsaget af delingsprocessen, hvilket fører til cellens udødelighed.

Normal:

• Telomerase er til stede i normale celler OFF
• Kun svagt til stede i kønsceller (sædceller, ægceller) og stamceller
• Det er derfor: Normale celler ældes og dør

For kræft:

• Telomerase er AN (85-95% af alle kræftceller)
• Konstant reparation af telomerer
• Cellen bliver „udødelig“

TP53-mutation - den anden brik i puslespillet

Men telomerase alene er ikke nok, cellen vil stadig udløse et senescens-checkpoint:

Når telomererne bliver kritisk korte, aktiveres normalt TP53 (genomets vogter), som siger: „Stop, cellen er beskadiget, lad os dø“. I kræftceller er TP53 muteret eller inaktiveret, så cellen ignorerer denne kommando.

Det vil sige:

• Korte telomerer → normalt: p53 aktiveret → celledød
• Myelomcelle: korte telomerer → p53 er INAKTIV → cellen siger: „Det er lige meget“ → fortsæt

Hvordan myelomceller blev udødelige

Myelomcellerne i musene udviklede sig i flere trin over årtier:

1. En normal plasmacelle havde en t(12;15)-translokation eller andre genetiske fejl
2. MYC-genet var overudtrykt (kræftdriver)
3. p53-muteret
4. Telomerase blev aktiveret,
5. Efter mange cyklusser med selektiv udskrivning blev der skabt ægte udødelige celler.

Den første SP2/0-hybridomcelle

SP2/0 stammer fra et myelom fra en mus. Myelomet blev isoleret fra en BALB/c-mus (sandsynligvis efter olieinjektion). Cellerne blev derefter dyrket og etableret. De har TELOMERASE aktiv og defekt p53.

Navnet er forklaret med:

• SP står for Milt (milt), da cellerne stammer fra miltceller. 
• 2 refererer til anden generation af cellelinjen. 
• 0 symboliserer den Tab af HGPRT-funktionen („nul“-aktivitet), som forårsager HAT-følsomhed*.
  * Cellers følsomhed over for en HAT medium (hypoxanthine-aminopterin-thymidine), som bruges til udvælgelse af hybridomer

Sådan lød kritikken dengang:

• Disse celler er selv kræftceller!
• Med andre ord er „tumorceller“ fusioneret med normale B-celler.
• Det var etisk/praktisk værd at overveje

Det er løsningen:

• Cellerne blev bevidst udryddet til produktion af antistoffer
• De producerer immunglobuliner (fordi en del af B-cellen er indeni), men ingen andre „skadelige“ gener.

Hvorfor ingen normale B-celler?

B-celler fra milten (eller blodet) kan kun dele sig i begrænset omfang (Hayflick-grænsen). Når de er blevet fusioneret med myelomceller, skal de nye „hybridomer“ også være i stand til at dele sig på ubestemt tid, ellers er de ubrugelige.

Det vil sige:

Eksperiment 1: Kun B-celler fra milten
├─ Producerer antistoffer (+)
└─ Deler sig kun 50 gange, derefter død (-)

Eksperiment 2: Kun myelomceller
├─ Deler sig på ubestemt tid (+)
└─ Producerer ikke specifikke antistoffer (-)

Eksperiment 3: HYBRIDOMA (fusion)
├─ Deler sig på ubestemt tid (+) (fra myelomatose)
├─ Producerer antistoffer (+) (fra B-cellen)
└─ Perfekt!  (+)

Fusionen - hybridom-processen

Fusionen sker ved hjælp af polyethylenglycol (PEG) eller elektriske impulser (elektrofusion). PEG forstærker membranadhæsionen: to celler smelter sammen og danner én celle med to kerner. Efter cytokinese (cytokinese sikrer, at hver dattercelle modtager organeller og cytoplasma og kan fungere som en selvstændig celle): Én celle med genetisk materiale fra begge forældreceller.

Visuel:

B-celle (antistofproducent)
    +
Myelom-celle (udødelig)
    ↓ (PEG eller elektrofusion)
Hybridom (begge dele!)
    ├─ Udødeliggjort (fra myelom)
    └─ Producerer antistoffer (fra B-celle)

Hvorfor myelomceller og ikke andre tumorer?

Myelomceller (plasmacellelymfomer) blev valgt, fordi de:

• deler sig hurtigt (høj proliferationsrate)
• er genetisk stabile (ikke for mange andre mutationer)
• kan afvise ikke-produktive antistoffer (selektionspres)
• er allerede specialiseret i proteinudskillelse (producerer antistoffer)

Andre typer kræft ville ikke have virket, f.eks:

• Prostatakræft - Ikke specialiseret i proteinudskillelse
• Modermærkekræft - for mange andre mutationer
• Hepatocellulært karcinom - ingen antistofproduktion

Paradokset - kræftceller som middel mod kræft

Hybridom-teknologiens skønhed og paradoks: Kræftceller (myelom) bruges til at producere medicin mod kræft (lymfom)!

Myelomceller er i sig selv en form for kræft, men ved at fusionere med B-celler bliver de et terapeutisk produktionssted for monoklonale antistoffer.

Nyere alternativer

I dag bruges myelomceller mindre hyppigt, men snarere

• Humaniserede cellelinjer (f.eks. CHO = ovarieceller fra kinesisk hamster)
• Display-teknologier (fag-display, gær-display)
• In vitro-mutagenese i stedet for dyreimmunisering.

Hvorfor denne ændring?

• (+) Ingen kontaminering af myelomceller
• (+) Mere direkte end kimære antistoffer
• (+) Etisk renere
• (+) Hurtigere

I 1990 var hybridomteknologien med myelomceller til Rituximab den første. eneste tilgængelige praktiske løsning.

Sammenfatning

Spørgsmål	Svar
Hvor kommer myelomcellerne fra?	Spontane eller olieinducerede lymfomer i mus
Hvilken linje?	SP2/0, NSO, Ag8 (alle myelomcellelinjer fra mus)
Hvorfor udødelig?	Telomerase aktiv + p53 muteret = Hayflick-grænse overskredet
Hvordan virker telomerase?	TERT + TERC-enzymer reparerer telomerer i en uendelighed
Hvorfor ikke bare B-celler?	Ville dø efter 50 divisioner (Hayflick-grænse)
Hvorfor ikke bare myelomatose?	Ville ikke producere antistoffer
Hvorfor fusion?	Det bedste fra begge verdener: udødelighed + antistofproduktion

1980 - Opdagelse af overfladeproteinet CD20

Lee Nadler fra Dana Farber Cancer Institute i Boston opdagede overfladeproteinet CD20 som en overflademarkør på B-lymfocytter.
Han brugte den nye hybridom-teknologi til at lave antistoffer mod B-cellemarkører. Han identificerede CD20 som:

• Et protein på overfladen af alle B-celler
• Findes også på B-celle-lymfomceller
• Et potentielt terapeutisk mål

Første eksperiment

Han testede et murint (mus) anti-CD20-antistof på lymfekræftpatienter. Resultatet var svagt, men det var det første proof-of-concept på, at CD20 targeting er muligt.

Problemet med kimære antistoffer

Nadlers antistof og andre forskerhold havde murine (mus) antistoffer mod CD20, men der var to kritiske problemer:

Problem 1: HAMA (humane anti-mus-antistoffer)

• Menneskekroppen genkendte museantistoffet som „fremmed“
• Patienten dannede antistoffer mod antistoffet
• Musens antistof blev neutraliseret efter nogle få infusioner

Problem 2: Dårlig effektivitet

• Musens Fc-del (konstant region) aktiverede det menneskelige immunsystem utilstrækkeligt
• Mus-IgG binder ikke optimalt til humane Fc-receptorer
• Mus-IgG aktiverer ikke humant komplement optimalt

Løsningen

Genetikere fandt på ideen for at kombinere musedelen (variabel region) med den menneskelige region (konstant region):

• Variabel region (Fab-delen) - Mus
  Dette er den del, der genkender CD20
  Museantistoffer har særlige gensegmenter, der kan genkende CD20 meget specifikt
• Konstant område (Fc-delen) - Menneske
  Dette er den del, der aktiverer immunforsvaret
  Humane Fc-regioner binder perfekt til humane Fc-receptorer

Resultat: det kimære monoklonale antistof

• Specifik nok (på grund af musegenkendelsesdelen)
• Effektiv nok (på grund af menneskelig effektorfunktion)
• Færre HAMA-problemer (fordi de er mere menneskelige)

1990-1992 - Udvikling af Rituximab

IDEC-teamet

Et biotekfirma ved navn IDEC Pharmaceuticals (grundlagt i 1990) begyndte at arbejde med CD20-antistoffer. De ønskede at

• Find murine antistoffer mod CD20
• til kimære antistoffer
• teste, om de virker bedre end Nadlers tidligere forsøg

Udvikling

1. Immunisering af mus

• Mus blev immuniseret med humane B-cellelinjer
• Musens immunsystem erkendte: „Det er fremmede celler, lav antistoffer mod dem!‘
• Hybridomer blev opnået fra musens splejsningsceller ved fusion med myelomcellerne

2. Screening

• Den bedste blev udvalgt blandt tusindvis af hybridomer
• Hvilken af dem genkender CD20 meget selektivt?
• Det skal være et stærkt IgG1-antistof (den bedste isotype til ADCC og CDC).

3. kimærisering

• Det bedste murine antistofgen blev taget
• Den variable region (antigengenkendelse) forblev murin
• Den konstante region (IgG1-Fc) blev erstattet af human
• Resultat: C2B8 (kimært antistof #2, B-celle-antigen #8)

4. produktion

• Rituximab-genet blev fundet i CHO-celler (Ovarie fra kinesisk hamster) indsat
• Disse celler producerede Rituximab i bioreaktorer
• Batches kunne rengøres for medicinsk kvalitet

1993-1997 - Kliniske tests

1994 - Fase I undersøgelse

Den første artikel om den kliniske afprøvning af Rituximab:

• Reff, M. E., et al. (1994). „Udtømning af B-celler in vivo med et kimært, humant monoklonalt antistof mod CD20 fra mus„

Det viste denne undersøgelse:

• 15 patienter med refraktært B-celle-lymfom (som ikke reagerer på standard kemoterapi)
• Rituximab blev tilført i doser på 10 til 500 mg/m².
• Resultat: 6 ud af 15 patienter (40%) havde objektive remissioner
• Bivirkninger: Overraskende mild for en så effektiv behandling

Det var sensationelt - et antistof ALENE (uden kemoterapi!) var effektivt mod lymfekræft!

1997 - Fase II undersøgelse

En større undersøgelse af 166 patienter med refraktært lymfom:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „Rituximab kimærisk anti-CD20 monoklonal antistofbehandling af tilbagevendende indolente lymfomer: halvdelen af patienterne reagerer på et behandlingsprogram med fire doser„

Resultat:

• 48% af patienterne havde objektiv remission
• Nogle havde komplette remissioner, der varede i lang tid
• Responsraten var højere end i historiske data med kemoterapi alene

1997 - FDA-godkendelse (november)

Baseret på fase I- og fase II-data indsendte IDEC en Ansøgning om tilladelse til biologiske lægemidler (BLA) til FDA. På 26. november 1997 Rituximab (under navnet Rituxan) godkendt af FDA.

Det var en milepæl:

• Første monoklonale antistof til onkologi
• Andre kom senere (trastuzumab til brystkræft i 1998 osv.).

Hvorfor lige dette museantistof?

CD20 er et overfladeprotein med en 3D-struktur, som genkendes af IDEC-hybridoma-antistoffet. Musens immunsystem har andre V-gener (variable region-gener) end menneskets. Det betyder, at museantistoffer nogle gange kan genkende strukturer, som menneskelige antistoffer ikke kan.

Hvorfor blev der ikke udviklet et humaniseret antistof direkte?

Det var teknisk set meget vanskeligt i 1990:

• Humanisering kræver transplantation af murine CDR'er (Complementarity-Determining Regions) til menneskelige rammeområder.
• Det var muligt, men komplekst
• Kemiske antistoffer var hurtigere og mere praktiske

Fusion kombinerer det bedste:

• Fra B-cellen: evnen til at producere specifikke antistoffer
• Fra myelomatose: ubegrænset evne til at dele sig

Siden 1997

• Rituximab blev standardbehandling for non-Hodgkins lymfom
• Senere godkendt til reumatoid artrit og andre indikationer
• Biologer kaldte det „Den moderne medicins første antistof-mirakel„

Anbefalinger til dosering

Alle anbefalinger skal udelukkende betragtes som et grundlag for diskussion med de behandlende læger, især onkologer, og repræsenterer ikke en generelt gyldig doseringsindikation.

Für ABC-DLBCL

Dosierungen von Huaier sind NICHT grundsätzlich abhängig vom Körpergewicht und bedürfen somit i.d.R. auch keiner Anpassung, da die Wirkung nicht von der Konzentration im Blut (wie z.B. Antibiotika)abhängig ist, sondern Signalwege adressiert und darüber die beabsichtigten Wirkungen induziert werden.

• FL med t(14;18)
  PI3K/AKT-dominant → Huaier-ideal
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominant → Huaier + curcumin-ideal
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominant → ligner FL
• Burkitt
  MYC-drevet → mTOR-hæmmere (sulforafan, berberin)

... vil blive fortsat ...