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Lymphomes - possibilités de traitement

Table des matières

Temps de lecture 78 minutes

Aktualisiert – avril 2, 2026

Il existe des dizaines de types de lymphomes. Chaque type de lymphome ne réagit pas à tous les traitements, il se peut même qu'un traitement soit contre-productif pour un certain type de lymphome.

Cette vue d'ensemble a pour but, d'une part, de soutenir un diagnostic solide et, d'autre part, d'ouvrir la discussion sur des possibilités de traitement spécifiques - à base de plantes - adaptées au type de lymphome et au sous-type.

Lorsqu'il existe des études cliniques sur une forme de thérapie adjuvante, celles-ci sont mises en lien dans le texte. Les résultats in vitro sont des approches théoriques possibles ou sont basés sur des expériences de laboratoire qui ne sont pas nécessairement transposables directement à l'homme : Ce qui fonctionne dans la boîte de Petri, dans laquelle la substance active entre directement en contact avec un agent pathogène, peut éventuellement entraîner des résultats différents en raison d'une biodisponibilité différente dans l'organisme.

Comme la médecine n'est généralement pas intéressée en premier lieu par les substances actives purement végétales et leur recherche approfondie, dans le cadre d'études randomisées, en double aveugle et confirmées par un examen par les pairs - dépendant d'un financement correspondant - en raison de l'absence de brevet possible, l'approche théorique est une possibilité pour les médecins intéressés d'offrir à leurs patients des alternatives végétales basées sur des preuves, qui ont donc - de manière démontrable - leur justification en tant qu'adjuvant.

Pour chaque type de lymphome, une présentation différenciée est donnée, qui comprend l'aspect suivant :

  • Caractéristiques cliniques
  • Diagnostic différentiel
  • Méthodes de diagnostic
  • Traitement (standard) et pronostic
  • Possibilité(s) de thérapie alternative(s)

Toutes les informations présentées ici ont été consciencieusement recherchées en fonction de l'état actuel des connaissances, mais ne remplacent pas une consultation et une concertation avec un médecin spécialiste.

Comment se développent les maladies lymphomateuses ?

Les lymphomes sont dus à une modification maligne des lymphocytes, les globules blancs du système immunitaire. Ces cellules, qui luttent normalement contre les infections, se modifient en raison de Processus aléatoires dans le patrimoine génétique, La plupart du temps, il s'agit de modifications génétiques telles que des translocations chromosomiques ou des mutations. Ces modifications font que les cellules se se reproduisent de manière incontrôlée, Les cellules cancéreuses ne meurent plus et ne remplacent plus les tissus sains. 

Bien que la cause exacte de la plupart des lymphomes ne soit pas totalement élucidée, les facteurs suivants jouent un rôle important dans leur développement certains facteurs jouent un rôle, Les maladies infectieuses sont des maladies qui augmentent le risque de développer une maladie :

  • Vieux: Le risque augmente avec l'âge, surtout à partir de 60 ans. 
  • Système immunitaire affaibliLes lymphomes sont plus fréquents chez les personnes immunodéprimées (par ex. après une transplantation d'organe, le VIH ou des maladies auto-immunes). 
  • InfectionsCertains virus (comme le virus d'Epstein-Barr) ou bactéries (comme le virus de l'hépatite C) peuvent provoquer des infections. Helicobacter pylori) peuvent favoriser certains types de lymphomes. 
  • Facteurs environnementauxLes radiations (par ex. rayons X, radioactivité) et les polluants chimiques (par ex. pesticides, benzène) peuvent favoriser leur apparition. 

Introduction

Les maladies lymphomateuses sont non héréditaire, non contagieux, rarement, Il est toutefois encore plus rare que les pronostics de guérison sans complications soient bons.
Même si le pronostic initial est très positif, les radiothérapies réussies provoquent des lésions qui peuvent n'apparaître que des années ou des décennies plus tard.
Même les transplantations de cellules souches appropriées et utiles sur le plan thérapeutique (tout comme les transplantations d'organes) peuvent encore provoquer des lymphomes chez les patients immunodéprimés au cours des premières années, ou lors d'une deuxième tentative après environ 5 à 10 ans.

Même si les agents chimiothérapeutiques s'attaquent de manière plus ou moins „ciblée“ aux cellules cibles, ils doivent également agir de manière systémique, c'est-à-dire dans l'ensemble de l'organisme, en raison de l'atteinte systémique, les effets secondaires connus d'une chimiothérapie sont toujours pertinents pour le patient dans leurs conséquences.

Il faut donc entreprendre tout ce qui est susceptible de renforcer l'organisme face aux effets néfastes systémiques inévitables de la chimiothérapie et de la radiothérapie.

Cela peut être réalisé par une Changement d'alimentationmais aussi Utilisation de substances végétales adjuvantes qui ont un effet de renforcement et de régulation du système immunitaire.

UN système immunitaire fort ( !) ne se laisse pas facilement mettre en déroute et résiste à les manipulations - indésirables - des mesures chimiothérapeutiques et radiothérapeutiques nettement mieux.
Et oui, le Le boyau représente, avec une surface d'environ 260-300 m2 environ 70-80 % du système immunitaire humain:

Cette majorité de cellules immunitaires se trouve dans la muqueuse intestinale et forme le tissu lymphatique associé à l'intestin (GALT). 
C'est là que les cellules immunitaires sont formées, entraînées et activées pour faire la différence entre les substances inoffensives (comme la nourriture et les bactéries intestinales) et les envahisseurs dangereux (comme les bactéries ou les virus).

Mais la pire stratégie à tous égards est la politique de l'autruche ! Il est absolument essentiel de respecter précisément les intervalles entre les examens., En effet, les lymphomes peuvent se modifier (se transformer), et ce généralement au détriment du patient si le diagnostic (de suivi) n'est pas effectué ou s'il est effectué trop tard ou si le traitement n'est pas adapté.
Celui qui est vigilant et proactif a un net avantage !

Aperçu des types de lymphomes

Les lymphomes sont classés selon la Classification de l'OMS (2022) en deux groupes principaux avec diverses sous-espèces :

Lymphome hodgkinien (environ 10-15% de tous les lymphomes)

Lymphome hodgkinien classique (LHC)

HL nodulaire à prédominance lymphocytaire (NLPHL)

  • Variante plus rare avec un meilleur pronostic

Non-Lymphome hodgkiniene (LNH, environ 85-90%)

Lymphomes à cellules B (80% de tous les LNH)

Lymphomes indolents (à faible malignité) à cellules B :

Lymphomes agressifs à cellules B :

Zones grises/cas limites :

Lymphomes extranodulaires spéciaux :

Lymphomes à cellules T et à cellules NK (20% de tous les LNH)

Lymphomes périphériques à cellules T (PTCL) :

Lymphomes cutanés à cellules T :

Lymphomes lymphoblastiques :

Remarque : si >25% blastes dans le KM (moelle osseuse) ou le sang, alors plutôt Leucémie-diagnostic

Lymphomes à cellules NK :

Lymphome hodgkinien - Maladies apparentées

Maladies immuno-prolifératives & cas limites

Aperçu épidémiologique

Type de lymphomeFréquenceÂge médian5-J. Survie
Total des lymphomes non hodgkiniens (LNH)85-90%65-70 J.70%
Lymphome de Hodgkin (HL) total10-15%40 J.90%+
Principaux sous-types de LNH :
Lymphome folliculaire (FL)20% (de NHL)65 J.85-90%
DLBCL35% (de NHL)70 J.65-75%
Petite leucémie lymphocytaire/lymphome (CLL/SLL)15% (de NHL)70 J.75%+
Lymphome de Burkitt2-3% (de NHL)50 J.80-90%
Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL)2-3% (de NHL)75 J.32%
Lymphome du MALT5-10% (de NHL)60 J.80-90%

Classification selon la biologie (pronostic)

Indolent (croissance lente, moins bonnes perspectives de guérison, mais longues durées de survie)

  • Lymphome folliculaire, CLL/SLL, MALT

Agressif (croissance rapide, meilleures perspectives de guérison avec la chimiothérapie moderne)

  • DLBCL, lymphome de Burkitt, lymphome hodgkinien

Représentation différentielle - Lymphome non hodgkiniene

Lymphome folliculaire (FL)

La classification actuelle de l'OMS (WHO-HAEM-5) divise les lymphomes folliculaires en :

  • Type classique (cFL)
    correspond aux anciens grades 1, 2, 3A (indolent)
  • Lymphome folliculaire à grandes cellules B (FLBL)
    correspond à l'ancien grade 3B (agressif)
  • FL avec des caractéristiques inhabituelles (uFL)
    nouvelle entité provisoire

Sous-types génétiques : 90% ont t(14;18)* avec réarrangement BCL2 ; plus rarement t(8;14) avec translocation MYC (mauvais pronostic) ; 70% Major Breakpoint Region (MBR)**, 10-15% minor breakpoint region (mbr)***.

* t(14;18) - indique (de manière simplifiée) une translocation entre le chromosome 8 et le chromosome 14. En toutes lettres, on lirait t(8;14)(q24;q32), la translocation complétée par les positions des bandes, les localisation cytogénétique précise q, qui a permis la rupture en bande q24 du chromosome 8 (gène MYC) et bande q32 du chromosome 14 (locus IGH).

** Le MBR se trouve dans le Gamme Switch-μ (Sμ) du locus IGH, juste avant le gène de la région constante Cμ. Cette région est une cible de recombinaison spécifique à la classe (Class Switch Recombination, CSR) dans les cellules B, ce qui indique qu'un processus physiologique mal orienté est à l'origine de la translocation.

*** La mbr se situe aussi dans la zone Sμ, mais un peu upstream (5′) sur le RBM et avec env. 10-15 % est impliquée dans les translocations t(8;14). Cette région est également attaquée pendant la RSE, mais moins souvent que la RBM.

Dans les deux cas (MBR et mbr), la translocation fait que le Gène MYC (8q24) sous le contrôle des puissants enhancers du Foyer de l'IGH ce qui entraîne une surexpression constitutive de MYC et entraîne ainsi une prolifération cellulaire incontrôlée. 

Les cas restants ont des points de rupture dans d'autres régions de switch (par ex. Sα, Sγ) ou dans la zone JH, ce qui a également pour conséquence que le Gène MYC (8q24) passe sous le contrôle d'éléments régulateurs forts du locus de l'IGH, ce qui surexpression constitutive de MYC et provoque ainsi le développement de la tumeur.

Lymphome lymphoplasmocytique - Macroglobulinémie de Waldenström

Le Lymphome lymphoplasmocytique (LPL), également Macroglobulinémie de la maladie de Waldenström (WM) est une maladie lymphoproliférative chronique rare appartenant au groupe des néoplasies à cellules B matures. 

Elle se caractérise par une infiltration lymphoplasmocytaire de la moelle osseuse, la production d'un anticorps monoclonal IgM (paraprotéine) et une forme d'évolution généralement indolente et lentement progressive. 

La maladie survient principalement chez les adultes âgés (âge moyen de diagnostic : 65-72 ans), les hommes étant deux fois plus touchés que les femmes.

Caractéristiques cliniques et morphologiques

  • Histologiquement le lymphome présente un infiltrat dense, diffus ou folliculaire de petits lymphocytes, de lymphocytes plasmocytoïdes et de plasmocytes dans la moelle osseuse et d'autres organes
  • Les cellules tumorales sont CD19+, CD20+, CD22+ (faible), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ et IgM+ Le virus
  • BCL2 est exprimé dans environ 98 % des cas et constitue une cible thérapeutique
  • Le Augmentation du taux d'IgM provoque une augmentation de la viscosité du sang, ce qui peut entraîner des symptômes tels que maux de tête, vertiges, troubles de la vision et de l'audition, saignements de nez et phénomène de Raynaud
  • Symptômes caractéristiques comprennent : Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids), anémie (pâleur, faiblesse), thrombocytopénie (tendance aux saignements), polyneuropathie (fourmillements, douleurs dans les extrémités) et cryoglobulinémie/maladie des agglutinines froides en cas d'agrégation des IgM dépendante du froid.
  • Complications peuvent être une amylose à chaîne légère (lésion d'organe), une infiltration d'organe (augmentation de la taille de la rate, du foie), des infections dues à une immunosuppression

Diagnostic différentieltique

Le diagnostic différentiel comprend d'autres maladies avec production d'IgM monoclonales ou infiltration lymphoplasmocytaire :

  • Gammapathie monoclonale IgM de signification indéterminée (IgM-MGUS)
    IgM < 30 g/l, < 10 % plasmocytes dans la moelle osseuse, aucun symptôme
    Taux de progression : 1,5-2 % par an
  • Autres lymphomes non hodgkiniens:
    - Lymphome de la zone marginale (LZM)
    Peut être sécrétant des IgM ou des IgG, mais généralement sans implication de la moelle osseuse
    - Leucémie lymphoïde chronique (B-CLL)
    CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positif, mais généralement sans paraprotéine IgM
    - Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
    Evolution agressive, autre immunophénotype
  • Myélome multiple (plasmocytome)
    Lésions ostéolytiques, hypercalcémie, rarement sécrétion d'IgM
  • Hépatite, VIH, polyarthrite rhumatoïde
    peuvent secondairement augmenter les IgM
  • Autres IgM-LPL sans implication de la moelle osseuse (LPL non-Morbus Waldenström) : par ex. LPL IgG/IgA, LPL non sécrétoire (OMS 2022)

Méthodes de diagnostic

Le diagnostic repose sur une combinaison d'examens cliniques, de chimie de laboratoire et de génétique moléculaire :

  • Electrophorèse du sérum et de l'urine + Immunofixation
    Détection d'une protéine monoclonale IgM
  • Biopsie de la moelle osseuse
    Confirmation de l'infiltration lymphoplasmocytaire (>10 cellules clonales %)
  • Cytomorphologie
    Évaluation du frottis sanguin et du frottis de moelle osseuse
  • Immunophénotypage (cytométrie de flux)
    CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-
  • Analyse chromosomique
    Délétion du bras long du chromosome 6 (del(6q)) à ~50 %, gain de 6p, gains des chromosomes 4, 8, 3, 18, délétions du bras long du chromosome 13
  • FISH (hybridation in situ par fluorescence)détection de del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - cette dernière avec une évolution défavorable
  • Génétique moléculaire (NGS)
    - Mutation MYD88 L265P: Chez ~90-95 % des patients de la Coupe du Monde - diagnostic hautement spécifique
    - CXCR4-S338X (variante WHIM)
    Sur ~30 % - associé à une moins bonne réponse à l'ibrutinib, une évolution plus agressive

Thérapie

Le traitement dépend des symptômes, du risque, de l'âge, de l'état général et du génotype :

  • WM asymptomatique (Macroglobulinémie de Waldenström)
    Observation („watch and wait“), espérance de vie comparable au groupe d'âge
  • W symptomatiqueM - Traitement de première ligne
    Chimio-immunothérapie (CIT)
    - DRC (Dexaméthasone-Rituximab-Cyclophosphamide)Pour les patients âgés ou fragiles
    - BR (bendamustine-rituximab)Pour les patients en bonne santé, contrôle rapide de la maladie
    Inhibiteurs de BTK (BTKi)
    - Ibrutinib, Zanubrutinib: Indication de première ligne, en particulier chez les patients atteints de MYD88 L265P
    ne convient pas pour MYD88 WT / CXCR4 WT
    - Taux de réponse élevé (>80 %), bonne tolérance, traitement continu
  • Thérapies à base de bortézomib
    (p. ex. bortézomib-rituximab) - Contrôle rapide, pour les patients avec une charge de morbidité élevée
  • Transplantation de cellules souches
    Chez les patients jeunes et agiles présentant une maladie récidivante (rare)

Prévisions

  • Survie globale médiane
    >10 ans (même proche de la population normale chez les patients asymptomatiques)
  • Facteurs pronostiques
    Bon marché: Mutation MYD88 L265P, CXCR

Leucémie / lymphome lymphocytaire à petites cellules (CLL/SLL)

Il s'agit d'une entité homogène (pas de sous-type au sens classique du terme), mais avec des sous-catégories pronostiques :

  • IGHV muté (~50%)
    meilleur pronostic
  • IGHV non muté (~50%)
    moins bon pronostic
  • Del(13q)
    facteur de risque favorable
  • Del(11q) / Mutation TP53
    facteurs de risque défavorables
  • Del(17p) / Mutation TP53
    pronostic très défavorable
  • Caryotype complexe (≥3 aberrations)
    mauvais

Le leucémie lymphoïde chronique (LLC) et ça lymphome à petites cellules B (SLL) sont considérés comme une entité commune des lymphomes indolents à cellules B selon la classification 2022 de l'OMS. 

Les deux maladies présentent un profil immunophénotypique et histologique identique, mais se distinguent cliniquement par le lieu d'implication : Dans la CLL domine la infiltration leucémique du sang périphérique et de la moelle osseuse, alors que pour la SLL le atteinte extramédullaire des ganglions lymphatiques, de la rate ou d'autres organes est au premier plan (lymphocytes sanguins < 5 × 10⁹/L).

Caractéristiques cliniques

  • Fréquence
    La LLC est la maladie leucémique la plus fréquente en Allemagne, avec un taux de nouveaux cas d'environ 5 600 par an.
  • Âge médian de la maladie
    72 ans (hommes), 76 ans (femmes)
  • Symptômes
    De nombreux patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic. En cas de maladie avancée, des Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids), Lymphadénopathie, Hépato- et splénomégalie, Cytopénies (anémie, thrombocytopénie) ou Cytopénies auto-immunes sur
  • Frottis sanguin
    Prédominance de petits lymphocytes matures avec chromatine dense et pelucheuse, espace cytoplasmique étroit et L'ombre de Gumprecht (typique, mais non pathognomonique)
  • Moelle osseuse
    Infiltration par de petits lymphocytes, souvent avec perte des centres germinaux

Diagnostic différentiel

Critères diagnostiques (selon IWCLL)

  • Lymphocytose durable (> 3 mois) avec ≥ 5 × 10⁹/L de cellules B monoclonales dans le sang périphérique
  • Morphologiquement : prédominance de petits lymphocytes matures dans le frottis sanguin
  • phénotype immunitaire : CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1; faible/sIg, pas de CD10, pas de FMC7
  • Monoclonalité: détection d'une restriction de la chaîne légère (kappa ou lambda) par CD19/Igκ ou CD19/Igγ

Diagnostics différentiels

MaladieCritères de délimitation
Lymphocytose monoclonale à cellules B (LMC)< 5 × 10⁹/L cellules B monoclonales, aucun symptôme, pas d'hypertrophie des ganglions lymphatiques, pas de cytopénies
Lymphome des cellules du manteau (MCL)t(11;14)(q13;q32), CD5+, mais CD23-, cycline D1+, Prolymphocytes CD5+ > 15% (en cas de progression prolymphocytaire)
Leucémie prolymphocytaire à cellules B (B-PLL)> 55% Prolymphocytes dans le sang, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Leucémie à tricholeucocytes (HCL)„Cellules ciliées“ avec une structure cytoplasmique irrégulière, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, fibrose réticulée dans la moelle osseuse
Transformation de Richter (CLL → DLBCL)Progression du lymphome extramédullaire (2-5% des cas), évolution agressive, Type de DLBCL (centroblastique/immunoblastique), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Méthodes de diagnostic

  • Cytomorphologie
    Sang EDTA, obligatoire
  • Immunophénotypage
    EDTA ou héparine
    Score de Matutes vers la classification
  • FISH
    Panneau standard
    del(13q), del(11q), +12, del(17p), Réarrangements IGH (par exemple, t(11;14), t(14;18))
  • Analyse chromosomique
    Héparine-sang ; caryotype complexe (≥3 aberrations) est de mauvais pronostic
  • Génétique moléculaire
    Statut de mutation de l'IGHV (non muté = défavorable), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutations
  • Détection de MRD
    Sensibilité ≥ 10-⁴ ; important pour la surveillance du traitement

Prévisions

Le pronostic est hautement hétérogène et est déterminé par plusieurs facteurs :

  • Statut de mutation de l'IGHV: Non muté (U-CLL) = défavorable
  • Hypermuté (H-CLL) = favorable
  • Aberrations chromosomiques (FISH):
    - del(17p): Défavorable, Modification du TP53 → résistance à la thérapie.
    - del(11q): Défavorable, souvent avec lymphadénopathie.
  • Caryotype complexe
    Facteur pronostique indépendant (défavorable). 
  • Génétique moléculaire
    NOTCH1, SF3B1, BIRC3→ défavorable, surtout en cas de récidive
  • CLL-IPI (indice pronostique international)
    Prend en compte l'âge, le stade Binet, la β₂-microglobuline, l'IGHV, del(17p), la mutation TP53
    Valable pour PFS (survie sans progression), moins pour O.S. (survie globale) sous thérapie ciblée

Thérapie

La thérapie dépend du Besoin de traitement, Facteurs de prévision et Profil du patient. 

Indication de traitement (selon iwCLL/Onkopedia)

  • Symptômes: symptômes B, cytopénies, progression de la lymphadénopathie
  • Critères de laboratoire: Lymphocytes > 30 × 10⁹/L, Temps de doublement des cellules < 12 mois, cytopénies progressives

Options de traitement

  • Thérapies ciblées (thérapie primaire)
    - Ibrutinib (inhibiteur de BTK)
    Standard en cas d'altération de TP53 ou d'IGHV non muté
    - Vénétoclax (inhibiteur de BCL-2)
    Combinaison avec Obinutuzumab
    en particulier pour del(17p) ou Mutation TP53
  • Thérapie combinée (pour les patients en meilleure forme)
    - Obinutuzumab + Chlorambucil ou FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab)
    seulement en cas de risque favorable (hypermuté, pas de modification de TP53)

Lymphomes de la zone marginale

Lymphomes de la zone marginale (LZM) sont un groupe de lymphomes indolents à cellules B qui se divisent en trois sous-types principaux selon leur localisation primaire :

  • LCM extranodal (lymphome MALT)
  • LCM nodale (nLCM)
  • Splendide MZL (SMZL)

Les trois sous-types sont issus de tissus de cellules B matures, mais présentent des caractéristiques cliniques, génétiques et thérapeutiques différentes. 

Lymphome de la zone marginale extranodale (lymphome MALT)

  • Origine
    Primaire dans les organes non lymphatiques (par ex. estomac, glandes salivaires, œil, peau, poumons)
  • Fréquence
    environ 8% de tous les lymphomes, avec l'estomac comme localisation la plus fréquente (30-35%)
  • Pathogenèse
    Fréquemment associé à une stimulation antigénique chronique par Helicobacter pylori-infection (estomac)
    ou maladies auto-immunes (par ex. syndrome de Sjögren, thyroïdite de Hashimoto)

Diagnostic différentiel

  • A distinguer de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), lymphome folliculaire et leucémie lymphoïde chronique (LLC)
  • Classique lésions lymphoépithéliales avec invasion de l'épithélium par des cellules B clonales sont caractéristiques

Méthodologie de diagnostic

  • Examen histologique de l'organe concerné (par ex. biopsie gastrique)
  • Gastroscopie, Coloscopie, Ultrasons, PET-CT (en cas de staging)
  • Immunohistochimie : CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-

Traitement et pronostic

  • Première ligne: Éradication antibiotique de H. pylori (taux de rémission jusqu'à 80%)
  • En cas de non-réponse ou de lymphome MALT extragastrique : Radiothérapie (24 Gy) ou Thérapie systémique (par exemple.  Rituximab + bendamustine, Rituximab + Chlorambucil)
  • Zanubrutinib (inhibiteur de BTK) comme nouvelle approche en cas de récidive ou de réfractaire

Lymphome nodulaire de la zone marginale (nMZL)

Le Lymphome nodulaire de la zone marginale est un lymphome indolent à cellules B rare, représentant environ 0,5 à 1% de tous les lymphomes et 10% de toutes les LMC, qui se développe principalement dans les ganglions lymphatiques. Ganglions lymphatiques, La maladie se manifeste par des lésions de la peau, sans atteinte extranodale ou splénique.
Il fait partie du groupe des lymphomes de la zone marginale (LZM), qui comprend également le lymphome extranodal (lymphome MALT) et le lymphome splénique de la zone marginale.

Caractéristiques cliniques

  • Semblable au lymphome folliculaire
    stade avancé au moment du diagnostic, hypertrophie des ganglions lymphatiques, atteinte de la moelle osseuse (env. 30%)

Différenciation du CML splénique et extranodal

  • nMZL
    L'infestation primaire concerne seulement les ganglions lymphatiques
    C'est pas d'atteinte de la rate (splénique) et pas d'atteinte extranodale (p. ex. estomac, glande salivaire, œil).
  • CMS splénique
    infestation de la Rate, souvent avec Infiltration de la moelle osseuse et participation leucémique du sang périphérique
  • LMC extranoïde (lymphome MALT)
    Commence dans organes non lymphatiques (par ex. estomac, glande salivaire, œil) et présente souvent une association avec des inflammations chroniques (par ex. Helicobacter pylori, syndrome de Sjögren)

Différenciation des autres lymphomes indolents à cellules B

  • Lymphome folliculaire (FL)
    Tableau clinique et approche thérapeutique similaires, mais structure cellulaire histologiquement différente (architecture folliculaire pour FL, structure semblable à la zone marginale pour nMZL)
  • Lymphome lymphoplasmocytaire
    Peut présenter des caractéristiques cliniques et histologiques qui se chevauchent ; différenciation par des immunophénotypes spécifiques (par ex. absence de CD5, CD10, CD23 dans le LMNP, mais expression de marqueurs plasmocytaires dans le LPA)
  • Lymphomes à cellules B matures
    Différenciation par immunohistochimie (par ex. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, (typique pour nMZL)

Méthodologie de diagnostic

  • Diagnostic histologique par Biopsie des ganglions lymphatiques (diagnostic d'exclusion)
  • Staging selon Classification Ann-Arbor
  • PET-CT, Biopsie de la moelle osseuse, Analyse de sang, Tests de la fonction pulmonaire, ECG/écho cardiaque (avant la thérapie)

Thérapie

  • Première ligne
    Rituximab + chimiothérapie (par exemple.  Bendamustine, CVP, CHOP)
  • Traitement d'entretien par rituximab (2 ans) montre une survie sans progression prolongée
  • En cas de récidive : 
    nouvelle rituximab/chimiothérapie, Traitement à haute dose avec transplantation de cellules souches autologues (en cas de récidive précoce)
  • En cas de maladie réfractaire
    Inhibiteurs de BTK (ibrutinib, zanubrutinib) ou Inhibiteurs de PI3K (idelalisib, copanlisib)

Lymphome splénique de la zone marginale (SMZL)

Le Lymphome splénique de la zone marginale (SMZL) est une femme d'environ. 1-2% de tous les lymphomes ; et environ.  2% toutes les MZL, néoplasie indolente rare à cellules B, qui se manifeste principalement dans la rate et s'accompagne souvent d'une atteinte de la moelle osseuse et du sang périphérique. 
Le diagnostic différentiel est difficile en raison de l'absence de marqueurs cellulaires spécifiques et nécessite un diagnostic multimodal.

Caractéristiques cliniques

  • Les cas typiques sont Splénomégalie, Infiltration de la moelle osseuse et variable participation leucémique du sang périphérique
    Une lymphadénopathie généralisée est rare

Cytomorphologie

  • Dans le sang périphérique, on trouve cellules lymphatiques avec des villosités courtes et polarisées, lymphocytes plasmocytoïdes et des lymphocytes discrets. Les cellules présentent une morphologie villositaire à cellules matures

Histologie

  • La rate présente une atteinte de la pulpe blanche et de la pulpe rouge, la pulpe blanche étant typiquement dilatée. La moelle osseuse présente des infiltrats micronodulaires de lymphocytes atypiques

Phénotype immunitaire

Les cellules tumorales expriment Antigènes des cellules Pan-B (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD et FMC7, mais sont négatif pour CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, cycline D1 et annexine A1. 
Le Mauvaise expression de CD5 est essentielle pour différencier la leucémie lymphoïde chronique (CLL) du lymphome à cellules du manteau (MCL)

Cytogénétique et marqueurs moléculaires

  • Suppression 7qDans environ. 30-40% des cas détectable - un trait caractéristique mais non spécifique
  • Trisomie 3q et Gains de 1q, 8q, 12q, 18 sont souvent
  • Modifications génétiques moléculaires: Mutations dans NOTCH2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 et MYD88 sont fréquentes et associées à une évolution moins favorable.
  • Pas de translocation caractéristique comme dans le lymphome folliculaire (t(14;18)) ou le lymphome à cellules du manteau (t(11;14))

Diagnostic différentiel

  • Lymphome/leucémie splénique à cellules B avec nucléoles proéminents (SBLPN): mutations dans MAP2K1, morphologie cellulaire spécifique
  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC): CD5-positif, CD23-positif, morphologie cellulaire différente
  • Lymphome à cellules du manteau (MCL): CD5-positif, cycline D1-positive, t(11;14) présent
  • Leucémie à tricholeucocytes (HZL): Mutation BRAF V600E, „cellules ciliées“ dans le sang, CD11c-positif
  • Lymphome lymphoplasmocytique (LPL): Mutation MYD88 L265P, mutation CXCR4, macroglobulinémie IgM
  • Lymphome splénique diffus à petites cellules B de la pulpe rouge (SDRPL)Histologiquement différent, participation plus fréquente de la pulpe rouge.

Méthodologie de diagnostic

  • Typage des lymphocytes périphériques, Biopsie de la moelle osseuse, Préparation pour splénectomie (rare)
  • Phénotype immunitaire: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Cyclin D1-.
  • Coloration Ki67: Motif targetoide (caractéristique)
  • Génétique moléculaire: NOTCH2- (10-25%) et KLF2- (10-40%) Mutations → évolution moins favorable
  • Histologie de la rate

Thérapie et prévision

  • Indication thérapeutique
    Uniquement en cas de cytopénies (Hb <10 g/dl, plaquettes <80 000, neutrophiles <1000) ou de splénomégalie symptomatique
  • Options thérapeutiques
    - Splénectomie (option équivalente).
    - Monothérapie par rituximab
    - ou bien Rituximab + bendamustine.
  • Survie globale médiane >10 ans
    POD24 (progression dans les 24 mois) → survie médiane 3-5 ans

Lymphomes cutanés primaires (CL)

Les lymphomes cutanés primaires (CL) sont un groupe hétérogène de maladies lymphoprolifératives de la peau qui se caractérisent par une atteinte cutanée isolée sans participation systémique. Ils représentent environ 70 % des lymphomes cutanés (lymphomes à cellules T) et 25 % (lymphomes à cellules B), les 5 % restants comprenant des formes rares. La maladie survient principalement à un âge moyen ou avancé, avec une incidence annuelle d'environ 1.000 nouveaux cas en Allemagne. 

Caractéristiques cliniques et morphologiques

  • Forme la plus fréquente: Mycosis fongoïde (MF)
    commence typiquement par des plaques érythémateuses qui se transforment en lésions squameuses et épaisses (plaques „papier cigarette“)
    Plus tard, des nodules tumoraux et une atteinte généralisée peuvent apparaître.
  • Lymphome cutané primaire à cellules B (CBCL)
    - Lymphome folliculaire: Plaques lisses, solitaires ou peu nombreuses, de couleur rouge à brun-rouge, sur le tronc, le visage ou la tête. Cliniquement, souvent asymptomatique
    - Lymphome de la zone marginalepapules ou plaques multiples, souvent sur la jambe
    - Syndrome de Sézary: érythrodermie généralisée, lymphadénopathie, prurit, pseudopapillomes, CD4+/CD56+-T dans le sang

Diagnostic différentiel

  • Clinique
    Psoriasis, eczéma atopique, dermatite de contact chronique, lichen plan, lupus érythémateux, tuberculose cutanée, mycosis fongoïde vs. pityriasis rubra pilaire
  • Histologiquement
    Pseudolymphomes (par ex. Lymphadénose cutis benigna), infiltration lymphocytaire bénigne, lymphadénopathie réactionnelle, cutis laxa, peau grasse granulomateuse, lymphome panniculitique sous-cutané
  • Diagnostics différentiels spécifiques au CBCL
    Lymphome folliculaire cutané primaire vs. centres germinaux réactifs, Lymphome de la zone marginale vs. inflammation chronique, lymphome diffus à grandes cellules vs. mélanome malin, lymphome hodgkinien, carcinome

Méthodes de diagnostic

  • Examen clinique
    Anamnèse détaillée, examen de la peau et des ganglions lymphatiques
  • Histologie
    Biopsie avec plusieurs niveaux, de préférence pour les lésions non érodées
  • Immunohistochimie
    CD20, CD79a (cellules B), CD3, CD4, CD5, CD7 (cellules T), CD30 (pour les maladies CD30+), Bcl-2, Bcl-6, CD10
  • Biologie moléculaire
    - PCR pour les gènes clonaux d'immunoglobuline (IGK, IGH) - Détection d'une population de cellules tumorales clonales
    - FISH ou cytogénétique
    t(14;18)(q32;q21) en cas de lymphome folliculaire (seulement dans environ 30-50 % des cas primaires cutanés)
  • Staging - Classification TNM (ISCL/EORTC) :
    - T - Taille et étendue des lésions cutanées (T1-T4)
    - N - Atteinte des ganglions lymphatiques (N0-N3)
    - M - Atteinte systémique (M0-M1)
  • Imagerie
    PET/CT pour la détection d'une infestation subclinique (recommandée à un stade plus avancé)
  • Biopsie de la moelle osseuse
    En cas de suspicion de propagation systémique (par ex. en cas de lymphome diffus à grandes cellules)

Thérapie

  • Lésions localisées (stade I/II)
    - RadiothérapieContrôle local durable de la tumeur en cas de 90-100 % de la CTCL et 95-100 % des cas de CBCL
    - Thérapie topique: Mustard à l'azote (méchloréthamine), Gel de Bexarotene (pour MF), Imiquimod, Corticostéroïdes
  • Lésions multiplicatives ou localement avancées
    - PhotothérapieUVB, PUVA (pour MF)
  • Thérapie systémique
    - Rituximab (anticorps anti-CD20) : Standard pour les lymphomes à cellules B (R-CHOP, R-CVP)
    - Schéma CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) ou R-CHOP dans les formes agressives
    - Brentuximab vedotin (CD30+)
  • Prophylaxie du syndrome de Sézary: Thérapie systémique, par exemple. Méthotrexate, Bexarotene, Alemtuzumab. 
  • Thérapie basée sur des études: En cas de lésions précoces („low burden“), une „stratégie “wait and see" (attendre et voir) avec Rituximab (étude RESORT) par rapport à l'observation.

Prévisions

  • Bon pronostic (>5 ans de survie)
    - Mycosis fongoïde (stades précoces), cutané primaire lymphome folliculaire à cellules B, Lymphome de la zone marginale, Papulose lymphomatoïde, Réticulose pagetoïde.
    - Taux de survie à 5 ans: jusqu'à 95 % en cas de lymphome folliculaire sans atteinte de la moelle osseuse
  • Prévision moyenne (2-5 ans)
    Syndrome de Sézary, MF folliculotrope, lymphome diffus à grandes cellules B (autres types)
  • Mauvais pronostic (<2 ans)
    Lymphome intravasculaire à grandes cellules B, lymphome à cellules T gamma/delta, CD4+/CD56+-néoplasie, Lymphome à cellules NK/T
  • Facteurs pronostiques
    Localisation à la jambe (moins bon pronostic), infiltration de la moelle osseuse, Expression de Bcl-2, t(14;18)-négativité, LDH élevée, Positivité CD56

Avis: Le pronostic s'est amélioré grâce aux thérapies modernes (par ex. Rituximab, Immunothérapies) s'est nettement améliorée, mais il n'existe pas de statistiques récentes à grande échelle qui reflètent pleinement ces évolutions. Le site Analyse de clonalité est un facteur pronostique important qui n'a pas encore été pris en compte dans les études plus anciennes.

Lymphome primaire duodénal à cellules B (type MALT)

Le lymphome primaire duodénal à cellules B du tissu lymphatique associé à la muqueuse (lymphome MALT) est une forme rare de lymphome malin non hodgkinien qui se développe dans le duodénum. Il se développe à partir des cellules B et se développe aux dépens du tissu lymphoïde des muqueuses.
Bien qu'il soit rare, il fait partie des lymphomes extranodaux les plus fréquents, l'estomac étant la localisation la plus fréquente, suivi du duodénum et d'autres régions gastro-intestinales.

Les lymphomes du MALT sont globalement rarement et font environ 7-8 % de tous les lymphomes non hodgkiniens nouvellement diagnostiqués. Le site L'estomac est la localisation la plus fréquente (30-60 % des lymphomes du MALT), tandis que le Duodénum nettement moins souvent touché est. 

Selon les directives et les études actuelles, les lymphomes du MALT se situent dans le tout le tractus gastro-intestinal seulement en gros 5 % des cas, La plupart de ces substances sont localisées dans l'estomac.

Il n'existe pas de données spécifiques sur l'incidence dans le duodénum, mais on estime que localisation la plus rare dans l'intestin grêle sont considérés comme des maladies. Selon les estimations, les seulement environ 3 % de tous les lymphomes du MALT sur le tractus intestinal, La part duodénale est minime. 

Le Incidence de tous les lymphomes du MALT est d'environ 1 cas pour 313.000 personnes par an, avec un âge moyen de survenue de la maladie de 65 ans.

Une légère Prédominance féminine est décrite, contrairement aux lymphomes gastriques qui touchent plutôt les hommes.

Un lymphome MALT duodénal primaire est une maladie indolente, généralement localisée, qui a été créée par H. pylori-éradication peut être traitée. Le site Le diagnostic nécessite une confirmation histologique et immunohistochimique, complétée par la biologie moléculaire et l'imagerie médicale.

Caractéristiques cliniques

  • Symptômes
    Souvent non spécifique, comme fatigue, perte de poids, douleurs abdominales, nausées ou saignements du tractus gastro-intestinal supérieur
    Dans certains cas, il peut y avoir symptômes obstructifs si le lymphome infiltre la paroi intestinale ou provoque une sténose.
  • Image cliniqueLa maladie évolue généralement indolent, mais en cas de progression, il peut y avoir une Transformation en lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) de la maladie. Ceci est considéré comme une évolution cliniquement défavorable.

Diagnostic différentiel

Les diagnostics différentiels comprennent

  • Maladies inflammatoires bénignes du duodénum (par ex. entérite chronique, maladie de Crohn)
  • Tumeurs malignes du duodénum (par ex. adénocarcinome, GIST)
  • Autres lymphomes non hodgkiniens (par ex. DLBCL, lymphome folliculaire)
  • Infections (par exemple. Helicobacter pylori-(gastrite associée à la maladie de Crohn, également pertinente pour les lymphomes duodénaux du MALT)
  • Maladies auto-immunes (par ex. maladie cœliaque, entérite auto-immune) 

Méthodes de diagnostic

  • Endoscopie avec biopsie
    Le Histologie montre une population de lymphocytes infiltrants dans la muqueuse et la sous-muqueuse, souvent avec Structure ressemblant à une zone de manteau
  • Immunohistochimie
    Confirme la genèse des cellules B : CD20+, CD79a+, PAX5, CD10-, BCL2+, MUM1-.  CD5- et CD23- aider à faire la distinction entre CLL et SLL
  • Analyse de clonalité
    Preuve d'une Clonalité des cellules B (par ex. par PCR pour les arrangements de gènes IgH)
  • Examens de biologie moléculaire
    - FISH
    Exclusion des translocations telles que t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), qui sont associés à la résistance au traitement
    - Profil d'expression génétique:
    Sous-classification par COO (Cellule d'origine) - Similaire à GCB ou à ABC - a une importance pronostique
  • Imagerie
    - scanner ou IRM de l'abdomen sur la classification des stades
    - FDG-PET/CT est recommandé en cas de suspicion de stade avancé ou de transformation, car les lymphomes du MALT sont souvent faible avidité du FDG ont

Thérapie

  • Premier choix en cas d'atteinte duodénale isolée et de détection de H. pylori: Antibiothérapie d'éradication, qui se traduit par jusqu'à 50-70% des cas conduit à une rémission complète 
  • En cas de réponse négative H. pylori-Statut ou résistance au traitement
    - Radiothérapie très efficace pour les lésions localisées (par ex. dans le duodénum), avec des taux de rémission élevés
    - Chimiothérapie en cas de stade avancé ou de transformation en DLBCL : R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone).
    - Nouvelles thérapies en cas d'évolution récidivante ou réfractaire : 
    – – Inhibiteurs de BTK (par ex. ibrutinib)
    – – Inhibiteurs de BCL2 (par ex. vénétoclax), en particulier pour H. pylori-négatif ou t(11;18)-cas positifs. 
  • Chirurgie indiqué uniquement en cas de complications telles qu'une hémorragie ou une perforation, et non comme traitement curatif. 

Prévisions

Le Le pronostic est bon en cas de diagnostic précoce et d'exigence thérapeutique, La probabilité d'obtenir un résultat positif est faible, mais elle devient défavorable en cas de transformation ou de marqueurs génétiques spécifiques.

  • Favorable en cas d'isolation, H. pylori-lésion positive - Taux de survie à 10 ans > 75%.
  • Moins favorable en cas de transformation en DLBCL - s'aggrave considérablement ; nécessite un traitement agressif. 
  • Facteurs de pronostic défavorable:
    • t(11;18)(q21;q21)-translocation
    • Expression du CD5
    • Localisation en dehors de l'estomac (par ex. duodénum)
    • Stade III/IV
    • Augmentation de la LDH
    • Nombre d'organes extranodaux (selon IPI) 

Caractéristiques cliniques et morphologiques

  • Morphologie
    Infiltration de la muqueuse et de la sous-muqueuse par lymphocytes de taille petite à moyenne avec forme de noyau cellulaire centrique, bonne différenciation, faible taux de prolifération (Ki-67 < 10%)
  • Immunophénotype
    CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-
  • Génétique
    t(11;18)(q21;q21) dans 20-40% des cas, t(1;14)(p22;q32) rare, Translocations BCL10 possible

Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)

Le Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est la forme la plus fréquente de lymphome non hodgkinien chez l'adulte et se caractérise par une évolution clinique agressive. 
Il se forme à partir de cellules B matures et est classé dans la classification actuelle de l'OMS (WHO-HAEM5) et dans la Classification internationale consensuelle (ICC) en tant que DLBCL, NOS (non classé ailleurs) et une subdivision en sous-types moléculaires est recommandée.

Sous-types moléculaires (Cell of Origin, COO)

  • GCB-DLBCL (germinal center B-cell-like)
    Similaire au développement des cellules B dans le centre germinal
    Présente un meilleur pronostic avec une survie sans progression à 5 ans de 70-80%
  • ABC-DLBCL (activated B-cell-like)
    Ressemble à des cellules B activées en dehors du centre germinal
    Marqué par un pronostic moins favorable, avec une survie sans progression à 5 ans de 40-50%
  • 10-15% des cas ne peuvent actuellement pas être affectés à un sous-type

Caractéristiques cliniques

  • Principaux lieux de manifestation
    ganglions lymphatiques, rate, moelle osseuse, organes extranodaux (par ex. tractus gastro-intestinal, peau)
  • Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids) sont fréquentes
  • Facteurs de prévision
    Âge >60 ans, stade avancé (III-IV), LDH élevée, score IPI élevé, masse tumorale importante (bulk >7,5 cm), infiltration de la moelle osseuse, sexe masculin, carence en vitamine D

Délimitation du diagnostic différentiel

DLBCL, NOS doit être différencié d'autres lymphomes à grandes cellules B, dont

  • Lymphomes à cellules B hautement malignes (HGBL) avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6
    (lymphomes „double hit“ ou „triple hit“), qui sont considérés comme des entités distinctes
  • Lymphome à grandes cellules B avec réarrangement IRF4 (entité définitive)
  • DLBCL primaire du système nerveux central, du testicule ou de la Vitroretina
  • DLBCL EBV-positif, DLBCL positif au KSHV/HHV8, DLBCL associé à la fibrine et HGBL avec aberration 11q

Critères de diagnostic

Le diagnostic standard comprend

  • Examen histopathologique d'un biopsat de ganglion lymphatique
  • Immunohistochimie avec panel de marqueurs (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
  • Analyse de l'expression génétique pour déterminer le sous-type de COO (gold standard, mais pas une prestation régulière des caisses d'assurance maladie)
  • Cytogénétique et analyses de génétique moléculaire (translocations MYC, BCL2, BCL6, mutations dans EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
  • Imagerie (CT, PET-CT) et Examen de la moelle osseuse sur le staging

Thérapie et prévision

  • Traitement de première ligne
    Schéma R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) pour les patients à risque faible à intermédiaire
  • Alternatives
    Pola-R-CHP (avec polatuzumab vedotin) en cas de risque intermédiaire à élevé
  • Récidive/réfractaire
    Thérapie par cellules CAR-T (p. ex. Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel), Anticorps bispécifiques (Epcoritamab, Glofitamab, Odronextamab), Loncastuximab tesirine ou transplantation de cellules souches autologues

En l'absence de traitement, le DLBCL est rapidement létal, mais les thérapies modernes permettent d'atteindre jusqu'à 70% de la guérison des patients.

Lymphome médiastinal primaire à cellules B (pMBCL)

Lymphome médiastinal primaire à cellules B (PMBCL) est une sous-forme rare et agressive de lymphome non hodgkinien (LNH) qui touche environ.  2-4 % de tous les NHL et surtout jeunes femmes âgées en moyenne de 30 à 40 ans (l'âge médian de la maladie est d'environ 35 ans).

Initialement classé comme un sous-type du lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), il figure depuis 2001 dans la classification de l'OMS comme une entité à part entière, car il se distingue par des caractéristiques cliniques, pathologiques et moléculaires spécifiques. 

Présentation clinique

Le PMBCL se forme dans le médiastin antérieur (entre les poumons, derrière le sternum) et entraîne, du fait de sa croissance locale invasive, des symptômes typiques tels que

  • Accumulation d'influence supérieure (par exemple, veine visible de la paroi thoracique),
  • Compression des voies respiratoires ou d'obstruction,
  • Rétrécissement de l'œsophage,
  • Tamponnade péricardique,
  • Thromboses des veines cervicales,
  • Épanchements pleuraux,
  • Syndrome de lyse tumorale (rare).

Les analyses de laboratoire révèlent souvent une augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH) et Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids) chez environ la moitié des patients. 

Pathogenèse et diagnostic

Sur le plan moléculaire, le PMBCL se distingue nettement des autres sous-types de DLBCL :

  • Activation constitutive de la voie de signalisation NF-κB et JAK/STAT
  • Amplification fréquente du locus 9p24.1 avec surexpression de PD-L1 et PD-L2 - une raison centrale de l'efficacité de Inhibiteurs de PD-1 comme Pembrolizumab et Nivolumab
  • Positivité CD30 (similaire au lymphome hodgkinien classique)
  • Pas d'immunoglobulines (contrairement aux autres lymphomes à cellules B)
  • Similitude avec les cellules de Reed-Sternberg du lymphome de Hodgkin classique (LHC), ce qui complique le diagnostic

Le diagnostic repose sur une Biopsie des ganglions lymphatiques avec analyse histologique, immunohistochimique et biologie moléculaire.
ADN tumoral circulant (ctDNA) est étudié en tant que nouveau biomarqueur dans le diagnostic et le suivi. 

Traitement et pronostic

  • Traitement de première ligne
    Combinaison de R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) et Irradiation du médiastin
    souvent complétée par Etoposide (par exemple, les programmes de référence R-CHOP-Plus).
  • Récidive/réfractaire
    Inhibiteurs de PD-1 (par ex. Pembrolizumab, Nivolumab) sont établis et prêts à être autorisés
    Brentuximab Vedotin (conjugué anticorps anti-CD30-principe actif) et Thérapies à base de cellules CAR-T (par exemple.  Axicabtagen Ciloleucel) offrent des options prometteuses en deuxième et troisième ligne
  • Rémission à long terme
    En cas de traitement initial, la Taux de survie supérieur à 90 %
    mauvais pronostic en cas de récidive ou de réfractaire 

Diagnostic différentiel

Les diagnostics différentiels importants sont

  • Lymphome hodgkinien classique (profils moléculaires similaires, mais types de cellules différents)
  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL, NOS)
  • Lymphome à cellules B de haut grade (HGBL) avec réarrangement MYC et BCL2 („double hit lymphoma“)
  • Carcinome du thymus ou Thymome (en particulier dans le médiastin)
  • Métastases ganglionnaires d'autres tumeurs (par ex. carcinome bronchique)

La délimitation se fait par Immunohistochimie, examens cytogénétiques (par ex. FISH pour l'amplification 9p24.1) et Analyses transcriptomiques.

Le PMBCL est un lymphome à cellules B agressif, rare mais facile à traiter, avec une localisation caractéristique dans le médiastin, des symptômes cliniques typiques et un profil moléculaire spécifique qui les thérapies ciblées comme Inhibiteurs de PD-1 et Cellules CAR-T permet.

Lymphome de Burkitt (BL)

Le lymphome de Burkitt (BL) est un lymphome non hodgkinien à cellules B, hautement malin et agressif, avec un taux de division cellulaire exceptionnellement élevé et un taux de prolifération de près de 100 %.

Caractéristiques cliniques

Morphologiquement, il présente un infiltrat diffus, purement blastique de cellules de taille moyenne avec noyaux ronds et basophiles, plusieurs nucleoli et un cytoplasme caractéristique, basophile, avec vacuolisation. Une caractéristique histologique typique est le „Motif “ciel étoilé, généré par macrophages clairs, qui phagocytent les cellules tumorales apoptotiques. Cliniquement, on distingue trois variantes :

  • BL endémique: Fréquente l'Afrique, le Brésil et la Papouasie-Nouvelle-Guinée ; généralement en Os de la mâchoire ou du visage manifeste, le plus souvent chez les enfants.  >95 % associé à l'EBV
  • BL sporadiqueDans le monde entier, surtout chez les enfants et les jeunes adultes ; typiquement manifestation abdominale (valve iléo-caecale, mésentère), peut entraîner une occlusion intestinale.  ~20 % Associé à l'EBV
  • BL associé à l'immunodéficience: Fréquent en cas d'infection par le VIH (maladie définissant le SIDA), avec participation nodale et Infiltration de la moelle osseuse

Diagnostic différentieltique

  • Lymphome à cellules B de haut grade (HGBL) avec translocations MYC et BCL2 et/ou BCL6
    (lymphome „double hit“)
    recoupe cliniquement et biologiquement fortement la BL
    moins bon pronostic
  • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) forme L3
    (leucémie de Burkitt), si la participation de la moelle osseuse est >25 %
  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
    en particulier en cas de réarrangement MYC, mais sans la génétique et la morphologie typiques du BL
  • Maladies lymphoprolifératives chez les patients immunodéprimés 
    (p. ex. après une transplantation)
    pourrait présenter des modèles similaires associés à l'EBV

Méthodes de diagnostic

  • Cytomorphologie
    Le frottis de moelle osseuse et la biopsie de tissu montrent des cellules blastiques caractéristiques avec un motif de „ciel étoilé“.
  • Immunophénotypage
    Positif pour CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
    Négatif pour BCL2, CD44, TdT, CD34
  • Analyse chromosomique
    Preuve de la Translocation t(8;14)(q24;q32) (85 %), plus rarement t(2;8) ou t(8;22)
  • FISH
    Par défaut Arrangement MYC (avec IGH::MYC* ou une sonde indépendante de MYC).  Sonde 11q23/11q24 aide à la délimitation par rapport à HGBL11q
    * Écritures de génétique moléculaire „: :“ pour indiquer une Fusion génétique ou réarrangement de symboliser la vie ;
    ici la fusion de l'oncogène MYC avec le gène IGH
  • Génétique moléculaire: Mutations dans ID3, MYC, TP53, FOXO1 (surtout en cas de BL négatif à l'EBV)
  • Imagerie: PET-CT (absorption élevée de FDG), IRM en cas d'atteinte du SNC
  • Examen du liquide céphalorachidienObligatoire en raison d'une forte probabilité d'implication du SNC.
  • Taux de LDH: >500 U/L est un facteur de risque

Thérapie

Le traitement est en urgence de l'entreprise :

  • Traitement de première ligne
    Chimiothérapie intensive et brève avec Rituximab
    (par exemple.  R-CODOX-M/R-IVAC ou Protocole GMALL-B-ALL/NHL)
  • Prophylaxie du SNC
    Intrathécal et systémique Méthotrexate
  • Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale
    Hydratation par voie intraveineuse, allopurinol ou rasburicase (contre-indiqué en cas de déficit en G6PD !)
  • Thérapie de sauvetage
    En cas de récidive ou d'échec du traitement transplantation de cellules souches autologues (chances de succès limitées)
  • Indications rares
    Radiothérapie ou intervention chirurgicale en cas de symptômes compliqués (par ex. occlusion intestinale). 

Prévisions

  • Dans pays riches en ressources
    Survie globale >80 % chez les adultes, >90 % chez les enfants sous immunochimiothérapies modernes (par exemple avec le rituximab)
  • Dans les pays avec peu de ressources
    Pronostic nettement moins bon en raison des retards de diagnostic et de traitement
  • BL-IPI (indice prévisionnel international)
    Aide à l'évaluation des risques (par ex. LDH, stade, âge, implication dans le SNC)
  • Sous-groupes de génétique moléculaire
    (par ex. avec des mutations TP53, ID3 ou FOXO1) influencent l'évolution de la maladie

Lymphome lymphoblastique (LL)

Le diagnostic différentiel du lymphome lymphoblastique (LL) nécessite une délimitation minutieuse par rapport à d'autres néoplasies à cellules B, notamment le Lymphome de Burkitt (BL), ils lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et le Leucémie lymphoblastique aiguë de la lignée B (B-ALL).

Les caractéristiques clinico-morphologiques, immunophénotypiques et génétiques moléculaires sont essentielles pour une classification correcte. 

Caractéristiques cliniques et morphologiques

  • Cytomorphologie
    Au Lymphome de Burkitt les cellules présentent des formes moyennement vésiculeuses avec des cytoplasme basophile profond, vacuolisation caractéristique, noyaux ronds et plusieurs nucléoles basophiles
    Le taux de division cellulaire est extrêmement élevé.
  • Taille des cellules et cytoplasme cellulaire
    Contrairement aux B-ALL, les cellules des BL pas petit, mais de taille moyenne, et montrent pas de modifications significatives du cytoplasme cellulaire comme pour l'ALL
  • Indice de prolifération
    Ki67 > 95% - un marqueur central de la prolifération cellulaire élevée chez les BL

Diagnostic différentiel

  • Par rapport à B-ALL
    - Absence d'expression de marqueurs immatures: BL est CD34 et TdT négatifs,
    pendant B-ALL CD34+ et TdT+ est
  • - Expression de la chaîne légère: BL montre expression concentrée de chaînes légères (kappa/lambda),
    ce qui manque dans la B-ALL
  • Par rapport à la DLBCL
    - Arrangement MYC: Chez BL, c'est Translocation MYC (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) centrale,
    mais non spécifique - elle survient également en cas de DLBCL
    - Caryotype: BL montre caryotypes moins complexes en tant que DLBCL
    - Phénotype immunitaire
    BL est CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43++, MYC+++, mais BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
  • Par rapport à HGBL avec aberrations 11q
    L'entité HGBL avec aberration 11q (HGBL11q) a été redéfini par l'OMS en 2022 et se caractérise par 11q23/11q24-Veränderungen de
    Il se distingue sur le plan moléculaire du BL classique (par exemple par des mutations de ID3, TP53, FOXO1)

Méthodes de diagnostic

  • Cytomorphologie - Obligatoire
  • Immunophénotypage (cytométrie en flux)
    EDTA ou héparine comme anticoagulant. Détection de CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
  • FISH - Obligatoire
    Détection de Arrangements MYC (IG::Sonde MYC) et Aberrations 11q (sonde 11q23/24)
    Distinction entre BL, HGBL11q et DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
  • Génétique moléculaire
    Analyse de ID3, TP53, FOXO1, MYC. Absence de réarrangement BCL2 chez BL
    contrairement à HGBL
  • Analyse chromosomique
    Héparine (comme anticoagulant pour la culture) recommandé, confirmation des changements complexes

Thérapie

  • Traitement standard
    Immunochimiothérapie intensive (par exemple.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) avec Rituximab
  • Prophylaxie du SNC
    Nécessaire en raison d'une forte implication du SNC
  • Thérapies ciblées
    Étudié dans le cadre d'essais cliniques : Inhibiteurs de BCL2 (vénétoclax), Inhibiteurs de BTK (ibrutinib), Inhibiteurs de BCL6, Inhibiteurs de PI3K
  • Transplantation de cellules souches
    En cas de récidive ou de cas à haut risque

Prévisions

  • Adultes
    Survie globale > 80% en cas de thérapie moderne dans les pays disposant de ressources importantes.
  • Enfants
    À propos de 90% Survie à 5 ans. 
  • Facteurs pronostiques:
    - BL-IPI (Burkitt-Lymphoma International Prognostic Index): Prend en compte l'âge, le stade, la LDH, l'état général, l'atteinte extranodale
    - Sous-groupes moléculaires - BL négatif à l'EBV avec Mutations TP53 ou ID3 montre un moins bon pronostic
    - Implication du SNC et LDH élevée sont des facteurs défavorables

Un diagnostic correct nécessite un approche intégrée de Morphologie, immunophénotypage, FISH et génétique moléculaire, La recherche sur les lymphomes de Burkitt a permis d'établir une distinction entre le lymphome de Burkitt et les autres lymphomes agressifs à cellules B et de mettre au point un traitement précis.

Lymphome cutané primaire à grandes cellules B diffuses, type jambe (DLBCL, LT)

Le lymphome cutané primaire à grandes cellules B diffuses, type jambe (DLBCL, LT) est un lymphome cutané primaire agressif de mauvais pronostic, qui a été créé par caractéristiques cliniques, histologiques et moléculaires spécifiques et se manifeste principalement sur les jambes.

Le diagnostic nécessite une diagnostic complet de la propagation, et la thérapie est basée sur R-CHOP par défaut.

Le pronostic est modéré malgré la thérapie, c'est pourquoi un traitement précoce et intensif est décisif.

Il se distingue nettement, sur le plan clinique, histologique et pronostique, des formes indolentes telles que le lymphome cutané primaire de la zone marginale (PCMZL) ou le lymphome cutané primaire du centre germinal (PCFCL).

Caractéristiques cliniques

  • Localisation
    Typiquement individuellement ou en groupe sur une ou deux jambes
  • Apparence
    Tumeurs indurées, dures, érythémateuses à livide, de couleur foncée, les tumeurs qui se présentent sous forme de plaques ou de nodules
  • Parcours
    Agressif, avec une vitesse de croissance rapide et un risque élevé de récidive
  • Symptômes systémiques
    A un stade avancé, des symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids) peuvent apparaître.

Caractéristiques cliniques et morphologiques

  • Histologie
    Infiltrations diffuses de grandes cellules B matures avec des caractéristiques nucléaires telles qu'une grande taille de cellule, de grands nucléoles et de nombreuses mitoses. 
  • Immunohistochimiee
    - Positif pour CD20, CD79a, CD10 (en partie), Bcl-6, MUM1/IRF4
    - Négatif pour CD5, CD10 (en général), Bcl-2 (généralement négatif, contrairement aux DLBCL systémiques) 
  • Biologie moléculaire
    Mutations fréquentes dans Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc et INK4, Les cellules cancéreuses sont souvent des cellules de la famille des cellules souches, ce qui favorise la résistance à la mort cellulaire et la dérégulation du cycle cellulaire.
    La pathogenèse n'est cependant pas encore totalement comprise

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel est crucial, car le DLBCL, LT peut être confondu cliniquement et histologiquement avec d'autres tumeurs cutanées ou des maladies lymphoprolifératives :

  • Pseudolymphomes à cellules B réactives
    Images histologiques similaires, mais pas de réarrangement clonal des immunoglobulines, pas de participation systémique
  • DLBCL systémique avec atteinte cutanée primaire
    Doit passer par Diagnostic de propagation (CT, PET-CT, moelle osseuse) doivent être exclus.
  • Autres lymphomes cutanés
    DLBCL, LT doit être utilisé par PCFCL, PCMZL et lymphome intravasculaire à grandes cellules B être délimités
  • Autres tumeurs malignes de la peau
    Le mélanome, le carcinome et le sarcome sont délimités par immunohistochimie (par ex. S100, HMB-45, desmin).

Méthodes de diagnostic

  • Biopsie
    Biopsie d'échantillon atraumatique et suffisamment grande pour les examens histologiques, immunohistochimiques et de biologie moléculaire
  • Immunohistochimie
    Détection de CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, Exclusion de CD5, CD10
  • Biologie moléculaire
    Preuve d'une réarrangement clonal des chaînes lourdes d'immunoglobulines
  • Diagnostic de propagation
    - Chimie de laboratoire - Numération sanguine, fonction hépatique et rénale, LDH
    - Imagerie - PET-CT ou CT du thorax, de l'abdomen et du bassin
    - Biopsie de la moelle osseuse - Obligatoire en cas de DLBCL, LT en raison de l'évolution agressive
    - Examen des ganglions lymphatiques - Ganglions lymphatiques cervicaux et axillaires 

Thérapie

  • Traitement de première ligne
    Schéma R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone)
  • alternative
    Autres polychimiothérapies avec rituximab, le cas échéant Transplantation de cellules souches en cas de récidive ou de maladie résistante aux traitements
  • Thérapie locale
    En cas de lésions solitaires - Radiothérapie ou Excision totale, mais seulement en tant que Adjonction, pas seulement pour le DLBCL, LT
  • Thérapie systémique
    En cas de lésions multiples ou disséminées - rituximab intraveineux en combinaison avec la chimiothérapie

Prévisions

  • Taux de survie à 5 ans
    env. 55 % - nettement moins bonne que dans les formes indolentes
  • Facteurs de pronostic défavorable
    Âge > 60 ans, LDH élevée, implication de la moelle osseuse, stades tumoraux élevés (T3/T4), absence d'expression de CD10
  • Taux de récidive
    Haut, 40-50 % des patients subissent des récidives
  • Soins postopératoires
    Contrôles réguliers (par exemple tous les 3 mois pendant les 3 premières années, puis tous les 6 mois) avec examen clinique, laboratoire et, le cas échéant, imagerie.

Zones grises/cas limites

Lymphome diffus à grandes cellules B, NOS (DLBCL, NOS) et Lymphome de Burkitt (BL)

Le Lymphome diffus à grandes cellules B, NOS (DLBCL, NOS) et Lymphome de Burkitt (BL) sont tous deux des lymphomes agressifs à cellules B présentant des caractéristiques morphologiques et immunophénotypiques qui se chevauchent, ce qui rend nécessaire une différenciation précise.

La classification actuelle de l'OMS 2022 a clarifié la différenciation en définissant des marqueurs génétiques spécifiques comme essentiels à la classification. 

Tableau clinique et morphologique

  • DLBCL, NOS
    Typiquement, il montre une infiltration diffuse à grandes cellules avec des cellules centroblastiques, immunoblastiques ou anaplasiques
    Les cellules sont de taille moyenne à grande, avec une chromatine lâche et des nucléoles distincts. Nécroses sont souvent
    Le tableau clinique comprend une atteinte des ganglions lymphatiques, une infiltration de la rate et de la moelle osseuse, ainsi que des symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids).
    Les manifestations extranodales ne sont pas rares
  • Lymphome de Burkitt
    Caractérisé par une taux de prolifération extrêmement élevé (Ki67 >95 %), un „Motif “Starry-sky en raison de la présence de macrophages dans la masse tumorale et petites blastes homogènes avec peu de cytoplasme
    Elle est souvent extranodale (p. ex. dans l'abdomen, la moelle osseuse, le SNC) et est associée à une évolution rapide qui met la vie en danger.

Diagnostic différentiel et méthodologie

La différenciation repose sur une diagnostic multimodal, Les deux espèces sont considérées comme des espèces communes, car elles présentent des similitudes morphologiques :

  • Cytomorphologie & histologie
    Le Cytomorphologie est la première étape.
    BL montre typiquement petites blastes homogènes, Le DLBCL, NOS présente des cellules plus grandes et hétérogènes.
    Le Cytologie de la moelle osseuse est essentielle, car les infiltrations peuvent être discordantes avec l'atteinte des ganglions lymphatiques. 
  • Immunophénotypage (immunohistochimie)
    - DLBCL, NOS
    Positif pour CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
    BCL2 et MYC sont exprimés dans de nombreux cas (phénotype „double expressif“)
    - Lymphome de Burkitt
    Positif pour CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
    BCL2 négatif
    MYC fortement exprimé
    TdT positif jusqu'à 2 % des cas
  • Diagnostic génétique et moléculaire
    - FISH (hybridation in situ par fluorescence)
    la différence décisive :
    – – DLBCL, NOS
    – – – Aucun réarrangement MYC-BCL2
    – – – Arrangement MYC seul (jusqu'à 14 %) est possible, mais aucune indication sur BL
    – – Lymphome de Burkitt
    – – – Translocation typique t(8;14)(q24;q32) → Translocation MYC avec IGH
    – – – En outre, une double translocation (t(8;14);t(2;8)) se produisent
    - Analyse de l'expression génique (gold standard pour COO)
    Sert à déterminer le Cellule d'origine (COO)-(GCB vs. ABC), mais pas de prestation régulière des caisses d'assurance maladie
    Le sous-type GCB présente des gènes similaires à ceux des cellules B du centre germinal, le sous-type ABC ressemble aux cellules B activées
    - Génétique moléculaire
    BL présente des mutations typiques dans ID3, CCND3, TP53
    DLBCL, NOS présente souvent CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 sur
  • Différenciation des lymphomes à cellules B de haut grade (HGBL)
    - HGBL avec réarrangement MYC et BCL2 („double hit“)
    Est ne fait plus partie de DLBCL, NOS, Il s'agit d'une entité distincte.
    Pronostic défavorable
    nécessite une thérapie intensive
    - HGBL avec aberration 11q
    Arrangement MYC négatif, mais gain de 11q23.3 et perte de 11q24.1-qter
    La morphologie et l'immunophénotype sont similaires à BL, mais BCL2 négatif

UN hématopathologue expérimenté et Pathologie de référence sont recommandés !

Thérapie

  • DLBCL, NOS
    Le traitement standard est R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone)
    Sur Récidive ou réfractaire sont Thérapies à base de cellules CAR-T (p. ex. Axicabtagene ciloleucel) autorisé
  • Lymphome de Burkitt
    Nécessite chimiothérapies intensives et brèves (par exemple.  CODOX-M/IVAC), car les cellules tumorales prolifèrent très rapidement
    Rituximab est intégré (R-CODOX-M/IVAC)
    Prophylaxie du SNC est obligatoire

Prévisions

  • DLBCL, NOS
    Taux de survie à 5 ans
    - auprès de 70-80 % (sous-type GCB)
    - 40-50 % (sous-type ABC)
    Phénotype à double expression (MYC+BCL2) est un facteur défavorable. 
  • Lymphome de Burkitt
    Avec thérapie intensive on atteint Taux de guérison allant jusqu'à 80-90 %, Malgré une évolution agressive. 

Lymphomes extranodulaires spéciaux

Lymphome hépatosplénique (HSTL)

Lymphome hépatosplénique à cellules T (HSTL) est une forme rare et agressive de lymphome périphérique à cellules T (PTCL), qui se caractérise par une atteinte marquée du foie et de la rate. Il survient généralement à l'âge adulte et présente une triade clinique typique composée de 

  • Hépatosplénomégalie
  • Cytopénies
  • fièvre persistante

Le diagnostic nécessite une différenciation par rapport à d'autres maladies présentant des résultats cliniques et de laboratoire similaires. 

Caractéristiques cliniques

  • Image clinique
    HSTL se présente avec évolution aiguë et grave, Souvent accompagnée de fièvre, de perte de poids, d'hépatosplénomégalie et d'une atteinte de plusieurs organes (p. ex. troubles de la fonction hépatique, diathèse hémorragique).
  • Cytomorphologie
    Les cellules du lymphome sont petit à moyen, avec des noyaux cellulaires irréguliers et peu de cytoplasme. Dans la moelle osseuse ou la rate, ils présentent une infiltration diffuse.
  • Phénotype immunitaire
    Les cellules expriment antigènes des cellules pan-T (CD2, CD3, CD5, CD7) et sont CD4+ ou CD8+, souvent avec double positivité (CD4+/CD8+). Une perte d'antigènes des cellules T peut se produire. La détection d'une Clonalité par des réarrangements du gène du récepteur des cellules T (TZR) est utile

Diagnostic différentiel

  • Lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire (LHP)
    On y trouve également de la fièvre, une hépatosplénomégalie, des cytopénies et une hyperferritinémie. L'hémophagocytose dans la moelle osseuse est caractéristique de l'HLH, mais n'est pas spécifique. Elle est généralement absente chez les HSTL. Le site Critères de diagnostic de l'HLH (par ex. 5 critères sur 8) doivent être remplies pour exclure l'HLH. 
  • Maladies systémiques liées à l'infection
    La septicémie, les infections virales (par ex. EBV, VIH), la tuberculose ou d'autres infections peuvent provoquer des symptômes similaires. EBV-PCR et EBER-ISH sont importantes pour la délimitation, car la HSTL n'est pas associée à l'EBV. 
  • Autres lymphomes avec atteinte du foie et de la rate:
    • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
      généralement CD20+, CD10+, BCL6
      en général, pas de phénotype CD4+/CD8
    • Lymphomes nodulaires à cellules helper T-folliculaires (lymphomes nTFH)
      participation clinique similaire, mais avec CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ et CD4+ Phénotype
      contrairement au HSTL, le lymphome nTFH est souvent CD8-
    • Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL)
      Peut être CD30+, souvent avec ALK-positif ou ALK-négatif
      moins d'implication du foie et de la rate
  • Syndromes hémophagocytaires dans les maladies auto-immunes
    En cas de lupus érythémateux disséminé (LES) ou de rhumatoïdes juvéniles (RJA), un Syndrome d'activation des macrophages (MAS) se produisent, différenciées par des critères cliniques et de laboratoire. 

Méthodes de diagnostic

  • Cytomorphologie et immunophénotypage
    obligatoire pour l'identification du phénotype des cellules T
  • FISH et génétique moléculaire
    Détection de réarrangements du TZR
    le cas échéant, des mutations dans TP53, NOTCH2, KLF2
  • EBER-ISH
    pour exclure les lymphomes associés à l'EBV (par ex. lymphome à cellules NK/T) 
  • Biopsie
    moelle osseuse, rate ou ganglions lymphatiques
    pour confirmer l'infiltration et l'hémophagocytose, le cas échéant

Traitement et pronostic

  • Thérapie
    HSTL est généralement utilisé avec des protocoles immunochimiothérapeutiques traitées, par exemple.  CHOP ou EPOCH.
    Dans les cas récurrents ou réfractaires, on a recours à des Transplantations de cellules souches en considération
  • Prévisions
    Evolution agressive, Survie médiane inférieure à 2 ans en cas de traitement insuffisant, moins bonne que pour de nombreux autres sous-types de PTCL.

Le diagnostic différentiel de la LHST est crucial, car le traitement et le pronostic dépendent de l'entité exacte. Une étroite collaboration entre les hématologues, les pathologistes et les immunologistes est nécessaire.

Lymphome intravasculaire à grandes cellules B

Lymphome intravasculaire à grandes cellules B (LICGCB) est une forme rare et agressive de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), caractérisée par une Prolifération intravasculaire pure de lymphocytes B malins dans les vaisseaux sanguins de petite et moyenne taille de différents organes, sans infiltration significative des ganglions lymphatiques ni cellules tumorales circulantes. 

Caractéristiques cliniques

  • Manifestations cutanées
    érythèmes fréquents, mal délimités, réticulaires ou homogènes, plaques indurées, nodules sous-cutanés (parfois panniculitiques), télangiectasies ou foyers pétéchiaux
    Les modifications de la peau sont souvent asymptomatiques, mais peuvent être douloureuses
  • Symptômes systémiques (symptômes B)
    Fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids, fatigue - surviennent chez la majorité des patients, surtout s'ils sont d'origine asiatique ou à un stade avancé de la maladie.
  • Implication du SNC
    Fréquent chez les patients caucasiens : encéphalopathies subaiguës, crises d'épilepsie, déficits neurologiques, infarctus cérébraux, myélopathies, neuropathies périphériques.
  • Infestation d'organes
    Moelle osseuse, rate, foie (surtout chez les personnes d'origine asiatique), poumons, cœur - entraîne des symptômes liés aux organes (p. ex. difficultés respiratoires, insuffisance cardiaque)

Diagnostic

  • Histologie
    Lymphocytes B strictement intravasculaires, pléomorphes, hautement pléomorphes avec des noyaux ronds/ovales, étanches à la chromatine
    Les vaisseaux sont dilatés, souvent avec des thrombus et des dépôts fibrineux
  • Immunohistochimie
    Positif pour CD20, CD79a, CD19, taux de prolifération élevé (Ki-67 : 70-80 %).  Négatif pour les marqueurs endothéliaux (par ex. CD31, CD34)
    Pas d'expression clonale de cellules T ou de cellules NK
  • Laboratoire
    Fréquent Anémie (80-90 %), augmentation de la LDH, augmentation de la bêta-2-microglobuline, thrombocytopénie (65 %), leucopénie (25 %), augmentation de la vitesse de sédimentation (43 %). Bilan hépatique, rénal et thyroïdien pathologique à 15-20 %. 
  • Imagerie
    L'IRM montre des lésions non spécifiques (par ex. infarctus cérébraux multiples) qui sont souvent mal interprétées
    Le PET-CT peut être utile, mais pas de spécificité
  • Confirmation histologique par biopsie tissulaire d'un organe touché (par ex. peau, cerveau, moelle osseuse)

Diagnostic différentiel

  • Lymphomes cutanés à cellules B (par ex. lymphome primaire à grandes cellules B de la peau)
  • Angioendothéliomatose réactionnelle (prolifération bénigne non clonale)
  • Lymphome intravasculaire à cellules T (rare, morphologie similaire, mais phénotype à cellules T)
  • Lymphome primaire d'effusion
  • Sarcome de Kaposi
  • Vascularites (par ex. polyartérite noueuse)
  • Microangiopathies thrombotiques (par ex. SHU/TTP)

Traitement et pronostic

  • Traitement standard
    Protocole R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone), souvent 6 cycles
  • Thérapies additives
    En cas d'atteinte du SNC : Prophylaxie du SNC (par ex. méthotrexate par voie intrathécale), éventuellement Traitement intensif par rituximab ou Transplantation de cellules souches autologues en cas de réponse
  • Prévisions
    Défavorable, en particulier en cas d'atteinte du SNC ou d'atteinte multiorganique
    Un diagnostic et un traitement précoces améliorent le taux de survie
    Le taux de survie à 5 ans est d'environ 30-50 %, selon la gravité de l'atteinte et la réponse au traitement.

AvisLa maladie est extrêmement rare et souvent difficile à diagnostiquer. Le diagnostic différentiel doit être fait avec soin, car les résultats cliniques et radiologiques ne sont pas spécifiques. Un équipe multidisciplinaire (dermatologie, hématologie, neurologie, pathologie) est déterminante pour un diagnostic et un traitement corrects.

Lymphome d'effusion primaire (LEP)

Lymphome primaire d'effusion (PEL) est un type de lymphome à cellules B rare et agressif qui se manifeste typiquement dans les cavités corporelles (plèvre, péritoine, péricarde) sous forme d'épanchements lymphomateux, sans former de masse tumorale identifiable.
C'est invariable avec le virus de l'herpès humain 8 (HHV-8, également KSHV) associé et survient presque exclusivement chez les patients immunodéprimés, en particulier chez les personnes séropositives atteintes d'un SIDA avancé.
La maladie présente une différenciation plasmablastique avec expression de marqueurs tels que CD38, CD138, MUM1/IRF4 et LANA-1 (latent-associated nuclear antigen-1), mais absence d'expression de marqueurs des cellules Pan-B tels que CD19, CD20 et CD79a. 

Diagnostic différentiel

  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
    Peut également être associé à des épanchements, mais se distingue par l'absence d'association avec le HHV-8 et l'expression de marqueurs de cellules B
    Le DLBCL présente souvent des réarrangements du gène c-myc qui sont absents dans la PEL
  • Lymphome de Burkitt
    Peut rarement se manifester par des effusions, mais est Classement du MYC et présente typiquement une cytomorphologie homogène à petites cellules.
    dans les cas de PEL HHV-8 négatifs avec une morphologie de type Burkitt, la réarrangement MYC est fréquent
  • Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL)
    Peut s'accompagner d'effusions, mais se caractérise par l'expression de CD30 et d'ALK (en cas d'ALCL ALK-positif)
    La PEL est typiquement ALK-négative et présente une différenciation plasmablastique
  • Lymphome associé au pyothorax (BAL)
    Se développe en période de pleurésie chronique, généralement chez des patients présentant des inflammations préexistantes
    C'est non associé au HHV-8, La maladie d'Alzheimer est souvent caractérisée par un phénotype de cellules B et se manifeste dans un contexte clinique différent.
  • Lymphomes HHV-8 négatifs, de type PEL (PEL de type II)
    un sous-groupe rare sans infection par le HHV-8, qui apparaît chez les patients âgés immunocompétents souffrant de maladies sous-jacentes (par exemple cirrhose du foie, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque)
    Ces cas montrent une Phénotypage des cellules B (CD19, CD20 positif), réarrangements MYC fréquents et une meilleur pronostic comme un PEL classique

Distinction clinique et immunophénotypique

CaractéristiquePEL classique (type I)Lymphomes de type PEL HHV-8 négatifs (type II)
HHV-8Positif (obligatoire)Négatif
Statut VIHGénéralement positif (SIDA avancé)Généralement négatif, patients âgés
ImmunosuppressionFortement prononcéRare, souvent dû à la faiblesse de l'âge (immunosénescence)
Morphologie cellulairePlasmablastique, immunoblastiquePlasmablastique, immunoblastique, également semblable à Burkitt
Marqueur de cellules BNégatif (CD19, CD20, CD79a)Positif (CD19, CD20, CD79a)
Marqueur de cellules plasmatiquesPositif (CD38, CD138, MUM1)Négatif
Classement du MYCRare (3%)Fréquent (29%)
Association EBVHaute (65-80%)Faible (13-30%)
PrévisionsTrès mauvais (survie médiane <6 mois)Meilleur (taux de survie à 1 an 47%)

Le Diagnostic de PEL met en œuvre la Détection du HHV-8 (via l'immunohistochimie LANA-1) en avance.

En cas de suspicion de lymphome d'effusion HHV-8 négatif, une analyse différenciée de la cytomorphologie, de l'immunophénotypage, du génotypage (MYC, BCL2, BCL6) et du contexte clinique est essentielle.

Une approche multidisciplinaire combinant la cytologie, la cytométrie de flux, les méthodes de biologie moléculaire et d'immunohistochimie est nécessaire pour distinguer correctement la PEL et ses diagnostics différentiels.

Lymphome associé au HHV8

Lymphome associé au HHV-8 est une néoplasie rare causée par le virus de l'herpès humain 8 (HHV-8), qui survient principalement chez les patients infectés par le VIH. Elle fait partie d'un groupe de maladies lymphoprolifératives associées au HHV-8, dont le lymphome primaire par épanchement (PEL)qui maladie de Castleman multicentrique (MCD) et ça Lymphome plasmoblastique associé à la MCD. 

Diagnostic différentiel

La présentation différentielle du lymphome associé au HHV-8 comprend les maladies suivantes :

  • Lymphome primaire par épanchement (PEL)
    Caractérisé par des cavités remplies de liquide (épanchements pleuraux, péritonéaux ou péricardiques) avec des cellules plasmablastiques positives au HHV-8 et à l'EBV
    Il survient généralement chez les patients séropositifs et ne présente pas d'atteinte typique des ganglions lymphatiques.
  • Maladie de Castleman multicentrique (MCD)
    Une maladie systémique avec de multiples hypertrophies des ganglions lymphatiques, accompagnée de fièvre, de perte de poids, d'hépato- et de splénomégalie et d'une augmentation des cytokines comme l'IL-6
    En cas de MCD associée au HHV-8, le virus est détectable dans les plasmocytes et il existe une association étroite avec l'infection par le VIH.
  • Lymphome plasmoblastique associé à la MCD
    Un lymphome plasmablastique hautement malin qui apparaît souvent dans le foie, l'abdomen ou les ganglions lymphatiques.
    Il présente une positivité HHV-8 dans les cellules tumorales et peut être apparenté à un PEL 

Caractéristiques cliniques et histologiques

  • Cytologie
    blastes plasmatiques avec de grands noyaux irréguliers, des nucléoles proéminents et des cytoplasmes basophiles
  • Immunohistochimie
    Positif pour CD45, CD79a, CD138, MUM1, chaînes λ ou κ, mais négatif pour CD20 et CD30
  • Détection de virus
    HHV-8 par hybridation in situ (EBER) et détection de l'interleukine virale (vIL-6) dans les cellules tumorales

Diagnostic différentiel avec d'autres lymphomes

  • Lymphomes non hodgkiniens (LNH)
    Lymphomes particulièrement plasmablastiques sans association HHV-8
  • Sarcome de Kaposi
    Également associée au HHV-8, mais caractérisée histologiquement par des cellules en fuseau et une prolifération vasculaire
  • Lymphadénopathies réactives
    En cas de maladies infectieuses ou auto-immunes, qui peuvent également provoquer une hypertrophie des ganglions lymphatiques et la libération de cytokines

Le diagnostic différentiel nécessite une combinaison de l'examen clinique, de l'analyse histologique et de la détection du HHV-8 par biologie moléculaire.

Lymphomes à cellules T et à cellules NK

Lymphome périphérique à cellules T (PTCL-NOS)

Lymphomes à cellules T périphériques (PTCL-NOS) sont un groupe hétérogène de lymphomes rares, généralement agressifs, à cellules T matures, qui résultent du terme générique „PTCL“ lorsqu'aucun sous-typage spécifique n'est possible.

Le diagnostic de PTCL-NOS nécessite une diagnostic multimodal (histologie, ICH, analyse génétique). Le diagnostic différentiel est complexe, notamment avec l'AITL et l'ALCL.

Le pronostic est mauvais, mais la survie se différencie fortement selon les sous-groupes de biologie moléculaire. Le traitement devrait si possible se faire en études cliniques se fait.

Caractéristiques cliniques et morphologiques

  • Symptômes cliniques
    Les manifestations les plus fréquentes sont hypertrophie indolore des ganglions lymphatiques, Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids), Hépatosplénomégalie et les lésions extranodales (par ex. peau, tractus gastro-intestinal).
    Un hypergammaglobulinémie polyclonale ou Anémie hémolytique de Coombs positive peuvent être observées dans les évolutions similaires à l'AITL. 
  • Morphologie
    Histologiquement, les PTCL-NOS présentent une architecture variable :
    - Motif 1 (infiltration partielle paracorticale autour des centres germinaux hyperplasiques)
    - Motif 2 (infiltration paracorticale étendue autour de centres germinaux régressifs)
    - Motif 3 (architecture complètement abolie). Une infiltration riche en cellules épithélioïdes et en histiocytes nécessite un diagnostic différentiel avec les maladies granulomateuses ou le lymphome de Lennert. 

Diagnostic différentiel

Le Distinction par rapport à d'autres lymphomes est déterminante :

  • Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL)
    Le PTCL-NOS peut être similaire à l'AITL. Différenciation par marqueurs immunohistochimiques (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) et Analyse de l'expression génétique
    L'AITL présente typiquement une forte expression de marqueurs TFH et un réarrangement clonal du gène du récepteur des cellules T
  • Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-négatif (ALCL)
    Caractérisé par expression forte et uniforme de CD30, phénotype immunitaire cytotoxique (CD8+, granzyme B+, TIA-1+) et Réarrangement du gène du récepteur des cellules T
    Le t(2;5)(p23;q35)-La translocation avec le gène de fusion NPM-ALK est typique de l'ALCL, pas du PTCL-NOS.
  • Modifications réactives des ganglions lymphatiques
    La lymphadénite de Kikuchi (nécroses en forme de taches, absence de clonalité) ou les inflammations chroniques peuvent simuler la PTCL-NOS
    Preuve de clonalité (PCR pour le réarrangement des gènes TCR) est essentielle
  • Lymphome périphérique nodulaire à cellules T avec phénotype T-folliculaire Helfer
    Une entité nouvellement définie (OMS 2017), qui faisait auparavant partie de PTCL-NOS
    Elle présente une CD4+/BCL6+/PD-1+-et des mutations dans les TET2, IDH2, DNMT3A sur.

Méthodes de diagnostic

  • Immunohistochimie (ICH)
    - Les marqueurs clés sont CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (souvent diminué).
    - Expression de CD30 est hétérogène (CD30+ vs. CD30-), où CD30+ montre le groupe avec un meilleur pronostic et une similitude avec ALCL
  • Analyse de l'expression génétique
    Distinction en deux groupes principaux :
    - Groupe GATA3 (faible survie à 5 ans : 19 %)
    - Groupe TBX21 (survie à 5 ans plus élevée : 38 %)
  • Génétique moléculaire
    - Mutations dans les régulateurs épigénétiques (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) dans environ 25 %
    - t(5;9)(q33;q22) avec gène de fusion ITK/SYK (env. 10 %)
    - Produits de fusion VAV1 (11 %)
  • Technique des microréseaux
    Différenciation des AITL, ALCL et PTCL-NOS avec une précision allant jusqu'à 98 %

Thérapie

  • Thérapie primaire
    - Chimiothérapie à base d'anthracycline de type CHOP ou similaire est standard.
    - Brentuximab Vedotin (anti-CD30) est utilisé pour les PTCL-NOS CD30+, des réponses ont également été observées chez les cas CD30-négatifs
  • Consolidation
    En cas de bonne réponse au traitement d'induction
    transplantation autologue de cellules souches (auto-SZT)
  • Récidive/réfractaire
    Transplantation de cellules souches allogéniques (allo-SZT), Romidepsine, Belinostat, Pralatrexate
  • Thérapies ciblées
    - Substances hypométhylantes (par ex. azacitidine) en cas de mutations TET2
    - Inhibiteurs JAK/STAT en cas de mutations activant STAT3

Prévisions

  • Survie globale médiane
    10,5 mois pour PTL-NOS-CD30-
    19-38 % Taux de survie à 5 ans selon la signature du gène (GATA3 vs. TBX21)
  • Facteurs pronostiques
    Expression de CD30, Signature génétique (GATA3/TBX21), Groupe d'âge, Stade de la maladie, Statut de la récidive
  • Droit à la thérapie
    Primaire curatif, mais pas de percée thérapeutique depuis des années.
    Études cliniques sont recommandés.

Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL)

Le Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL) est un lymphome périphérique à cellules T rare et agressif, caractérisé par des cellules T auxiliaires folliculaires (TFH) et qu'il y a environ 1-2 % de tous les lymphomes non hodgkiniens constitue un problème majeur. Il touche principalement les patients âgés de la 6e ou 7e décennie et se caractérise par une symptomatologie clinique complexe et souvent non spécifique. 

Caractéristiques cliniques et signes morphologiques

  • Symptômes fréquents
    - Symptômes Bfièvre, sueurs nocturnes, perte de poids, fatigue
    - Lymphadénopathie généralisée (cou, aisselle, aine)
    - Hépatosplénomégalie
    - Anémie, Thrombocytopénie, Lymphopénie
    - Hypergammaglobulinémie polyclonale et Hypereosinophilie (dans 30-40 %)
    - Oedèmes (par ex. œdème facial, ascite, œdème pulmonaire)
    - Arthralgies, Sensibilité aux infections, troubles neurologiques (par ex. polyneuropathie)
  • Manifestations cutanées (jusqu'à 50 % des patients)
    - Exanthème maculopapuleux (souvent les premiers symptômes)
    - démangeaison (prurit)
    - Taches et nodules avec „Deck-chair-Sign“ (suppression des plis de la peau)
    - Lésions nodulaires ou en plaques, qui ont été Mycosis fongoïde se souvenir
    - Rarementassociation avec dermatose linéaire à IgA 

Diagnostic différentiel

L'AITL est souvent considéré à tort comme maladie infectieuse ou liée à la prise de médicaments diagnostiquée, car les symptômes se chevauchent fortement :

  • Syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
    - Symptômes similaires : Fièvre, exanthème, lymphadénopathie, éosinophilie, hypergammaglobulinémie
    - Distinction par Anamnèse (prise de médicaments), détection négative de l'EBV dans le sérum, absence de prolifération clonale des cellules T
    - AITL : EBV-positif, modification clonale du génome des cellules T
  • Maladies infectieuses
    - Virus - EBV, VIH, HCV, HHV-6, hantavirus
    - bactéries - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasme, Borrelia
    - Parasites - Leishmania
    - Différentiel - PCR, sérologie, hémocultures, analyse du contexte clinique 
  • Autres lymphomes
    - Lymphomes périphériques à cellules T, NOS (non autrement classifié)
    - Mycosis fongoïde (infiltration cutanée continue, phénotype CD4+/CD8-)
    - Lymphome hodgkinien classique (cellules de Reed-Sternberg, CD15+/CD30+)
    - Lymphome de Lennert (infiltrats de cellules épithélioïdes, fort schéma histiocytaire) 
  • Maladies auto-immunes
    - Syndrome de Still, SLE, Syndrome de Sjögren
    - Différentiel - Auto-anticorps (ANA, ENA), critères cliniques

Méthodologie de diagnostic

  1. Examen clinique
    - Palpation des ganglions lymphatiques, du foie, de la rate
    - Évaluation des lésions cutanées, des œdèmes, des énanthèmes 
  2. Examens de laboratoire
    - Analyse de sang - Anémie, thrombocytopénie, lymphopénie, hyperéosinophilie
    - Paramètres d'inflammation - CRP ↑, BSG ↑
    - Tests de fonctionnement - LDH ↑, bêta-2-microglobuline ↑
    - Électrophorèse - Hypergammaglobulinémie
    - PCR - ADN EBV dans le sérum (positif dans 80-90 % des cas)
  3. Imagerie
    - Sonographie/TDM/IRM: hypertrophie des ganglions lymphatiques (multiloculaire), hépato-/splénomégalie, ascite
  4. Biopsie
    - Biopsie des ganglions lymphatiques (biopsie de sang ou de moelle osseuse non périphérique)
    - Pathohistologie
    - Architecture ramassée, infiltrat polymorphe de lymphocytes, histiocytes, éosinophiles, plasmocytes
    – – Veinules proliférées et ramifiées
    – – Infiltrats périvasculaires et paracorticaux
    – – Immunoblastes B positifs à l'EBV (pas dans les cellules T)
    – – Cellules de type Reed-Sternberg possible
  5. Immunohistochimie
    - Positif - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (dans les cellules B)
    - Négatif-CD8, CD30 (pas dans les cellules hodgkiniennes typiques)
    - CXCL13 et CD10 - spécificité la plus élevée pour l'AITL 
  6. Cytométrie de flux
    - sCD3-/CD4+ Cellules T dans le sang périphérique : valeur prédictive positive élevée 
  7. Biologie moléculaire
    - Réarrangement clonal du gène du récepteur des cellules T (70-90 %)
    - Mutations: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
    - Fusion des gènes CTLA4/CD28 dans 50 % des cas 

Thérapie

  • Première ligne
    - Chimiothérapie à base d'anthracycline
    – – CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone)
    – – R-CHOP (avec rituximab)
    – – CHOEP (avec étoposide)
    – – Ajout de pegfilgrastim pour la prophylaxie des granulocytes
  • Deuxième ligne - haut risque / récidive
    - Transplantation de cellules souches (autologue ou allogénique) après rémission
    - Nouveaux médicaments dans les essais cliniques
    – – Brentuximab Vedotin (CD30-targeted)
    – – Brentuximab Vedotin (CD30-targeted)
    – – Lénalidomide (immunomodulateur)
  • Traitement palliatif en cas de réponse insuffisante
    - Glucocorticoïdes (Prednisone 80-100 mg/jour, décroissant)
    - CytostatiquesChlorambucil, cyclophosphamide
    - Immunomodulateurs: Cyclosporine

Prévisions

Les prévisions du Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL) est au total défavorable, avec une Taux de survie à 5 ans d'environ 30-32 % et d'une durée de survie médiane de 18-29 mois. 

Plusieurs scores pronostiques sont utilisés pour stratifier les risques :

  • Indice prévisionnel international (IPI)
    Facteurs défavorables :
    - Âge > 60 ans
    - Statut de performance ECOG ≥ 2
    - Augmentation de la LDH
    - Stade d'Ann Arbor ≥ III
    1 atteinte extranodale
  • Indice pronostique pour le lymphome à cellules T (PIT)
    Pris en compte :
    - Âge > 60 ans
    - Statut de performance ECOG ≥ 2
    - Augmentation de la LDH
    - Atteinte de la moelle osseuse
  • PIT modifié (mPIT)
    - Remplace l'atteinte de la moelle osseuse par Indice de prolifération Ki-67 > 75 %

En cas d'application du Scores PIT on obtient les taux de survie à 5 ans suivants pour la PTCL (y compris l'AITL) :

  • Faible risque: 75 %
  • Risque faible et intermédiaire: 30 %
  • Risque élevé intermédiaire: 15 %
  • Risque élevé: 0 % 

UN résultat très défavorable est utilisé pour Stade IVB, Infiltration de la moelle osseuse (comme dans l'exemple de cas avec 10 %) et absence de rémission après un premier traitement attendus.

Lymphome folliculaire à cellules T (PTFCL)

Le Lymphome folliculaire à cellules T (FTCL) est la même entité et est également utilisé sous ces synonymes PTFCL, F-PTCL, nTFHL un type de lymphome à cellules T très rare et agressif, qui se distingue du lymphome à cellules T cellules T auxiliaires folliculaires (TFH) et est considéré comme une entité à part entière dans la classification actuelle de l'OMS (2017). Autrefois classé dans le groupe PTCL-NOS.

Le lymphome folliculaire à cellules T est une tumeur avec phénotype caractéristique du TFH, qui a été créé par Diagnostic différentiel de l'AITL, du lymphome hodgkinien et du lymphome folliculaire à cellules B doit être délimitée.
Le diagnostic nécessite évaluation histologique et immunohistochimique minutieuse.

La thérapie est symptomatique et empirique, prévision défavorable.

Caractéristiques cliniques et morphologiques

  • Âge et sexe
    Les personnes concernées sont principalement Personnes d'âge moyen à avancé (33-88 ans), avec une légère préférence pour les hommes
  • Présentation clinique
    Ressemble à la lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL)
    Les symptômes les plus fréquents sont lymphadénopathie généralisée, splénomégalie, symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids) et Lésions cutanées chez environ un tiers des patients
    Ce sont pas typique de MF (pas de papules/plaques squameuses et fermes)
  • Histologie
    Les ganglions lymphatiques montrent une prolifération nodulaire/folliculaire de cellules lymphoïdes monomorphes de taille moyenne avec infiltration partielle ou totale des follicules lymphatiques
    Le La zone du manteau est réduite ou absente
    Contrairement aux modifications réactives et aux lymphomes à cellules B (par ex. lymphome folliculaire), la Délimitation difficile sans immunohistochimie
  • Phénotype immunitaire
    Les cellules néoplasiques expriment Antigènes des cellules Pan-T (CD2, CD3, CD5), sont CD4+, CD8-, montrer Déficit en CD7 et un phénotype caractéristique du TFH avec expression de PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 et ICOS
    Immunoblastes CD20 positifs sont souvent EBV-positif et peuvent même Cellules de type Hodgkin/Reed-Sternberg forment

Diagnostic et méthodologie différentiels

  • Principaux diagnostics différentiels
    - Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL)
    Symptômes cliniques et phénotype TFH similaires, mais le FTCL ne présente pas les caractéristiques typiques de l'AITL telles que proliférations vasculaires, cellules FD et contexte inflammatoire
    - Lymphome de Hodgkin (classique)
    Les cellules EBV-positives, CD30+/CD15+ peuvent présenter le phénotype des cellules de Hodgkin. Différenciation par Immunophénotype et morphologie cellulaire
    - Lymphome folliculaire (FL)
    Image morphologique similaire (croissance folliculaire), mais FL est un Lymphome à cellules B avec CD20+, CD5-, BCL6+ et BCL2 Cellules
    Le phénotype CD4+ TFH est déterminant dans la FTCL
    - Lymphome de la zone marginale ou lymphome hodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire
    Différenciation par Immunophénotype et analyses de biologie moléculaire
  • Diagnostic
    - Biopsie des ganglions lymphatiques avec une évaluation histologique et immunohistochimique poussée par un pathologiste expérimenté
    - Immunohistochimie - Détection de CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS et Absence de CD7
    - Biologie moléculaire - t(5;9)(q33;q22)-translocation (gène de fusion ITK-SYK) en environ 20 % des cas.
    Mutations dans RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A sont également décrits
    - Analyse de clonalité - Détection d'un génome clonal du récepteur des cellules T

Thérapie

  • Pas de traitement standard établi en raison du faible nombre de cas
  • Traitement de première ligne
    CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone)
    ou CHEOP
  • Thérapie de deuxième ligne
    Chez les patients éligibles transplantation de cellules souches autologues ou allogéniques. 
  • Études cliniques
    Expérimentation de nouvelles thérapies (par ex. approches immunothérapeutiques, Thérapies ciblées). 

Prévisions

  • Evolution clinique agressive avec mauvais pronostic. 
  • Environ 50 % des patients meurent dans les 24 mois suivant le diagnostic. 
  • Le Le taux de survie est nettement moins bon que pour la plupart des autres sous-types de PTCL.

Lymphome hépatosplénique à cellules T (type γδ)

Le lymphome hépatosplénique à cellules T (HSTCL) est un LNH T systémique très rare, cliniquement agressif (<1% des lymphomes non hodgkiniens), qui est le plus souvent de Cellules T γδ descendent.

Il se caractérise par une participation exclusive de la rate, du foie et de la moelle osseuse où lymphadénopathie ou leucémie généralement absente.

La maladie se manifeste principalement en De l'adolescence au jeune adulte (âge moyen : 38 ans), les hommes sont nettement plus souvent touchés. Une proportion significative des cas est liée à immunosuppression chronique associé. 

Caractéristiques cliniques et clinico-morphologiques

Les patients se présentent typiquement avec symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids), hépatosplénomégalie et pancytopénie, Les symptômes peuvent évoquer une leucémie aiguë.
UN syndrome hématophagocytaire se produit également.

  • Laboratoire
    - augmentation de la lactate déshydrogénase (71,4 %
    - Troubles de la fonction hépatique (42,9 %
    - fibrinogène réduit (35,7 %)
  • Histologie
    Morphologiquement, le lymphome présente un infiltrat sinusoïdal monomorphe de cellules de taille moyenne au cytoplasme pâle.
  • Phénotype immunitaire
    Le phénotype immunitaire est caractéristique : CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzyme B+, le plus souvent TCR αβ négatif
  • Biologie moléculaire
    Génétiquement, les Isochromosome 7q et trisomie 8 les aberrations chromosomiques les plus fréquentes
    Mutations dans STAT3/STAT5B (voie de signalisation JAK-STAT) et SETD2, IN080, ARID1 (modification de la chromatine) sont fréquents et potentiellement pertinents sur le plan thérapeutique 

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic différentiel comprend

  • Leucémie aiguë (en particulier en cas de pancytopénie et de leucocytose dans le sang périphérique) 
  • Autres lymphomes à cellules T (par exemple. Leucémie lymphocytaire à lymphocytes T (LLP-T), Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL), Lymphomes à cellules NK/T (ENKTL))
  • Syndrome hémophagocytaire (HLH) peut être déclenchée par des causes infectieuses, auto-immunes ou malignes
  • Autres lymphomes extranodaux avec participation du foie/de la rate

Pour un diagnostic sûr, il faut obligatoire les méthodes suivantes sont nécessaires :

  • Cytomorphologie (sang périphérique, moelle osseuse, biopsie de la rate)
  • Immunophénotypage (cytométrie de flux) avec détection du phénotype des cellules T γδ
  • Analyse chromosomique et FISH pour la détection de 7q et de la trisomie 8
  • Génétique moléculaire (PCR sur les réarrangements des gènes TCR, séquençage pour la détection des mutations dans STAT3, SETD2, etc.)

Thérapie

Il y a pas de norme de traitement uniforme. Actuellement, la allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) la seule approche dont l'efficacité clinique a été prouvée, et est utilisée dans les patients en rémission traités en première ligne recommandé pour la consolidation.

les chimiothérapies (par exemple. CHOP, EPOCH) n'ont qu'un succès limité et les récidives sont fréquentes.  

Prévisions

Le Le pronostic est mauvais
- La durée médiane de survie est inférieure à trois ans
- le taux de survie à 5 ans est inférieur à 20 %

Le La maladie est associée à un risque élevé de récidive. et une faible réponse au traitement sont connectés. 

AvisLe diagnostic nécessite une évaluation interdisciplinaire par des oncologues, des hématologues et des pathologistes. Les données actuelles sont limitées, car l'HSTCL est une maladie très rare.

Lymphome à cellules T associé à une entéropathie (EATL)

Le Lymphome à cellules T associé à une entéropathie (EATL) est un lymphome non hodgkinien agressif du tractus gastro-intestinal qui se développe à partir de lymphocytes T cytotoxiques intra-épithéliaux intestinaux.

La classification actuelle de l'OMS (2017) utilise le terme de EATL exclusivement pour le EATL type 1, La maladie cœliaque est un trouble de l'intestin qui est associé à une entéropathie sensible au gluten (maladie cœliaque).

Le γδ-type est un sous-type rare mais cliniquement pertinent, qui se caractérise par un phénotype de cellules T γδ et qui nécessite une attention particulière dans le diagnostic différentiel.

Image clinique

  • Infestation la plus fréquente: Intestin grêle (en particulier le jéjunum), mésentère ; localisations plus rares dans le tractus gastro-intestinal. 
  • Symptômes cliniques: douleurs abdominales (symptôme le plus fréquent), stéatorrhée, perte de poids, malabsorption, hémorragie gastro-intestinale, anémie, symptôme B, obstruction intestinale ou perforation intestinale.

Caractéristiques morphologiques

  • EATL type 1 (classique)Associé à la maladie cœliaque ; CD56 négatif, CD8+, CD56 négatif; prolifération clonale de cellules T avec morphologie cytotoxique
  • EATL de type 2 (nouvelle nomenclature : lymphome épithéliotrope intestinal monomorphe à cellules T, MEITL): CD56 positif, pas d'association avec la maladie cœliaque, Plus fréquente chez les patients âgés, évolution agressive
  • Sous-type de cellules T γδRare, caractérisé par Expression du récepteur des cellules T γδ, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; souvent avec un épithéliotropisme marqué et une morphologie distincte. La différenciation de lymphoproliférations indolentes des cellules T (lymphoproliférative indolente à cellules T du tractus gastro-intestinal) est cruciale, car elle permet de maladie bénigne à évolution lente avec faible taux de prolifération (10-15%) et infiltrat superficiel sont représentés.

Diagnostic différentiel

  • Maladie cœliaque réfractaire (RCD) de type II: Lymphocytes T intraépithéliaux clonaux de phénotype aberrant (par ex. CD8-, CD56+, TCRγδ+), taux de transformation élevé en EATL
  • Lymphoproliférations indolentes des cellules T du tractus gastro-intestinal: Infiltrat superficiel non destructeur, faible taux de prolifération, pas de processus tumoral massif, cytologie à blanc, lésions persistantes sans progression
  • Entéropathie/gastropathie à cellules NK indolentes: CD3+, CD56+, CD4-, CD8-, cellules atypiques de taille moyenne, pas d'arrangement des gènes de cellules T
  • Lymphomes extranoïdes à cellules NK/TAssocié au virus d'Epstein-Barr (EBV), pas avec la maladie cœliaque, CD56+, TIA1+, granzyme B+, EBV-LMP1+
  • Lymphomes gastro-intestinaux d'autres originesLymphome à cellules B (par ex. lymphome diffus à grandes cellules B), lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale

Méthodologie de diagnostic

  • Endoscopie avec biopsie de l'intestin grêle
    Macroscopiquement : ulcères multiples, perforations possibles
  • Histologie
    Détection de Clonalité des cellules T (PCR pour les arrangements de gènes TCR), 
    profils immunohistochimiques (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzyme B)
  • Biologie moléculaire
    Preuve mutations récurrentes dans la voie de signalisation JAK/STAT (par ex. STAT3, JAK1),
    gains chromosomiques (9q33-q34).
  • Arrangements DUSP22
    Rare dans l'EATL, peut se produire dans les lymphoproliférations cutanées CD30+, élargir le diagnostic différentiel. 

Thérapie

  • Régime sans gluten systématique
    Prophylaxie, peut empêcher le développement. 
  • Chimiothérapie
    Schéma CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), le cas échéant avec Etoposide chez les patients < 60 ans
  • Transplantation de cellules souches autologues
    Option chez les jeunes patients atteints d'une maladie récidivante ou réfractaire
  • Corticostéroïdes
    En cas de symptômes réfractaires de la maladie cœliaque
  • Stratégie d'observation (Watch & Wait)
    Uniquement pour les lymphoproliférations indolentes, pas pour l'EATL. 

Prévisions

  • Evolution agressive, Fréquence élevée de métastases (foie, rate, peau).
  • Perforation intestinale comme complication typique
  • Durée moyenne de survie à partir du diagnostic 10 mois
  • Facteurs de prévision
    Âge, stade, prolifération clonale des cellules T, mutations dans la voie JAK/STAT, statut CD56, réponse au traitement. 

Résumé: Le diagnostic différentiel du γδ-T-cellules-EATL nécessite une combinaison étroite d'analyses cliniques, endoscopiques, histologiques et de biologie moléculaire.

Le Diagnostic d'exclusion des lymphoproliférations indolentes est cruciale pour éviter une chimiothérapie excessive et nocive.

Le traitement est agressif, le pronostic est mauvais, un diagnostic et un traitement précoces sont vitaux.

Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL)

Le Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) est rare et agressif, Lymphome non hodgkinien CD30 positif, qui provient principalement des lymphocytes T et se trouve en abondance dans le sang. Enfance et début de l'âge adulte se produit.

Il est divisé en deux groupes principaux : ALK-positif (ALK+ ALCL) et ALK négatif (ALK- ALCL), L'expression de l'ALK est à l'origine de différences décisives sur le plan clinique, pathologique et pronostique. 

Image clinique

  • ALCL systémique
    Porte typiquement Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids), généralement à un stade avancé (III/IV)
    Les infiltrats extranodaux fréquents concernent la peau, le foie, les poumons, les tissus mous, les os et la moelle osseuse (environ 15 %)
  • ALCL cutané primaire (cALCL)
    Apparaît généralement chez les hommes âgés, se présente sous forme de tumeurs cutanées solitaires et ulcérées avec prévision plus favorable (taux de survie à 10 ans >90 %)
    Contrairement à l'ALCL systémique, le cALCL ALK négatif et EMA négatif
  • ALCL associée à un implant mammaire (BIA-ALCL)
    Une forme rare mais documentée qui se après des années ou des décennies après l'implantation se manifeste dans la cavité séreuse (par exemple autour des implants mammaires)
    Cliniquement, en tant que exsudats séreux avec infiltration lymphocytaire. Généralement ALK négatif, CD30 positif, EMAsnégatif

Morphologie

  • Les caractéristiques sont „Hallmark Cells“, les cellules anaplasiques de grande taille, dont les noyaux sont excentrés et en forme de fer à cheval ; et éclaircissement éosinophile paranucléaire.
  • Variantes morphologiques : commun, lymphohistiocytaire, Hodgkinien, à petites cellules (souvent mal diagnostiqué) et Types de combinaison

Diagnostic différentiel

Le diagnostic repose sur une combinaison de analyse morphologique, immunohistochimique et biologie moléculaire:

  • Immunohistochimie (IHC)
    - positif: CD30 (constante), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzyme B, perforine, TIA-1, EMA (uniquement pour ALK+).
    - Expression ALK - Noyau positif pour ALK+ ALCL ; différenciation centrale de ALK- ALCL
  • Biologie moléculaire
    - FISH et PCR: Preuve de la t(2;5)(p23;q35)-translocation (NPM-ALK) dans les ALK+ ALCL
    - NGSIdentifie les réarrangements importants pour le pronostic.
    – – Arrangement DUSP22/IRF4 → meilleur pronostic
    – – Réarrangement TP63 → moins bon pronostic
  • Diagnostics différentiels
    - Lymphome hodgkinienCD30+ et CD15+ ; mais CD20+, CD30- pour les cellules de Reed-Sternberg, ALK négatif.
    - Lymphome anaplasique à grandes cellules B (ABC): CD20+ (contre CD30+ pour l'ALCL), CD30-, ALK négatif
    - Lymphomes cutanés primaires CD30-positifs
    – – ALK négatif, EMA négatif, pronostic plus favorable
    - Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL)
    – – Phénotype T-folliculaire auxiliaire, Mutations TET2/RHOA/IDH2, Coombs positif, Hypergammaglobulinémie polyclonale

Thérapie

  • ALCL systémique (ALK+)
    - standard: Thérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone)
    - Association avec brentuximab vedotin (BV): taux de réponse élevé (86 %), amélioré survie sans maladie et survie globale (étude ECHELON-2)
  • ALK- ALCL
    - Moins sensible au CHOP ; Combinaison BV est une option thérapeutique centrale
    Nouvelles approches :
    - 5-Azacytidine (déméthylation)
    - Cellules CAR-T contre CD30
  • BIA-ALCL
    - Retrait de l'implant et de la capsule; traitement post-chimiothérapeutique en cas de propagation (par ex. CHOP + BV)

Prévisions

  • ALK+ ALCL
    Bon marché - Taux de survie à 5 ans 70-90 %
  • ALK- ALCL
    Défavorable - Taux de survie à 5 ans 40-60 %
  • cALCL
    Très bien - Taux de survie à 10 ans >90 %
  • BIA-ALCL
    Bon marché, Si elle est détectée et traitée rapidement (retrait de l'implant)

Le sous-classification de biologie moléculaire (ALK, DUSP22, TP63) est déterminante pour le pronostic et la planification du traitement.

Mycosis fongoïde


Mycosis fongoïde est le lymphome cutané primaire à cellules T le plus fréquent, une forme de lymphome non hodgkinien qui touche principalement la peau.

Il se caractérise par une prolifération clonale de lymphocytes T atypiques dans la peau et fait partie des lymphomes cutanés à cellules T, qui représentent environ 70 % de tous les lymphomes cutanés primaires. 

Tableau clinique et caractéristiques clinico-morphologiques

La maladie évolue typiquement en trois stades :

  • Stade de l'eczéma
    Foyers chroniques de démangeaisons, bien délimités, érythémato-squameux (patchs), qui peuvent persister pendant des années, voire des décennies
  • Stade de l'infiltration
    Invasion de plaques brunâtres en relief dans des foyers existants, avec souvent des zones de peau saine préservées 
  • Stade de la tumeur
    Formation de tumeurs hémisphériques et ulcéreuses qui ont tendance à se surinfecter et peuvent conduire à un processus de généralisation avec atteinte des ganglions lymphatiques et des organes (foie, rate, poumons, SNC). 

Variantes:

  • Mycosis fongoïde folliculotrope (FMF)
    Caractérisée par des papules cornées de couleur chair, folliculaires et coniques, souvent accompagnées d'une alopécie (p. ex. sourcils, racine des cheveux), de lésions acnéiques et de kystes dans la région du visage et du cou. L'épiderme n'est généralement pas affecté („épiderme lisse en surface“).
  • Réticulose pagetoïde
    Lésions localisées et délimitées avec forte prolifération intraépidermique de cellules T néoplasiques, le plus souvent sur les membres
  • Peau flasque granulomateuse (GSS)
    Forme rare caractérisée par une peau flasque et oscillante dans les grands plis cutanés, accompagnée de modifications granulomateuses des tissus et d'une perte de fibres élastiques. Pronostic moins bon que pour la MF classique.
  • Mycosis fongoïde hypopigmenté: Variante poïkilodermique de bon pronostic. 

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic est un défi, car le tableau clinique est souvent atypique et le délai moyen entre la première manifestation et le diagnostic est de 3-4 ans. Le facteur décisif est le preuve histopathologique:

  • Caractéristiques histologiques
    Infiltration lymphocytaire en bande dans le derme supérieur et Micro-abcès de Pautrier dans l'épiderme
  • Immunohistologie
    CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (phénotype T helper à mémoire). CD30 peut être positif dans les stades avancés
  • Biologie moléculaire
    Réarrangement clonal du gène du récepteur des cellules T (peut être absent dans les lésions précoces)
  • Imagerie
    CT, IRM, PET-CT pour l'examen de staging (en particulier en cas de suspicion d'atteinte extracutanée)

Diagnostics différentiels:

  • Syndrome de Sézary
    Érythrodermie (>80 % de surface corporelle), lymphadénopathie, cellules de Sézary dans le sang périphérique.
  • Urticaire pigmentaire
    Taches gris-brun avec réaction urticarienne (absentes dans la MF)
  • Tinea corporis
    Gonflement des bords, desquamation, détection culturelle de champignons
  • Autres lymphomes cutanés à cellules T
    Pas d'évolution par phases, généralement formation de nodules primaires
  • Lymphomes cutanés primaires à cellules B
    Ici aussi, le déroulement par phases est absent ; histologiquement probant

Thérapie

Le traitement dépend du stade de la maladie :

  • Stade précoce (patchs/plaques)
    Thérapie locale avec PUVA, UVB à bande étroite, les diesters de glucocorticoïdes ou radiothérapie topique agressive (en particulier pour la FMF)
  • Stade avancé
    Combinaison de PUVA + rétinoïdes (par ex. acitrétine >10 mg/jour), Interféron-α, irradiation locale par rayons X (3-5 Gy). 
  • Stade IIb et plus
    Chimiothérapie (CHOP, doxorubicine, gemcitabine)
    expérimentale : allogreffe de cellules souches
  • Traitement palliatif au stade de la tumeur
    Chlorambucil ou polychimiothérapie

Prévisions

  • Stade précoce
    Bon pronostic, rémission possible, espérance de vie moyenne de 7 à 10 ans après le diagnostic
  • Stade avancé
    Pronostic nettement moins bon ; taux de survie à 5 ans pour la FMF au stade IIA : 87 %, pour IIb : 83 %
  • GSS*
    Taux de survie à 5 ans environ 60 %
    *Peau de slack granulomateuse - une variante très rare du mycosis fongoïde (MF), classée comme lymphome cutané primaire à cellules T
  • Transformation en lymphome à grandes cellules (environ 25 % des cas)
    Dégrade considérablement le pronostic

Facteurs pronostiques
Stade au moment du diagnostic, étendue de l'atteinte cutanée, atteinte des ganglions lymphatiques, manifestations extracutanées.

Un traitement précoce et agressif améliore la qualité de vie et ralentit la progression de la maladie.

Syndrome de Sézary

Le Syndrome de Sézary (SS) est une forme agressive de lymphome cutané primaire à cellules T (CTCL) et se caractérise par la classique Triade composée d'une érythrodermie, d'une lymphadénopathie généralisée et de lymphocytes T atypiques circulants (cellules de Sézary) dans le sang périphérique.

Il représente la variante leucémique des lymphomes cutanés à cellules T et apparaît typiquement dans la cinquième décennie de la vie, plus souvent chez les hommes. La maladie évolue plus rapidement que le mycosis fongoïde et présente un pronostic défavorable. 

Image clinique

  • Manifestations cutanéescomprennent une érythrodermie généralisée et squameuse avec de fortes démangeaisons (prurit), souvent accompagnées de Alopécie (perte de cheveux), Malformations des ongles (onychodystrophie), hyperkératose palmoplantaire et Ectropion (déplacement de la paupière). La peau peut présenter une Faciès leontina (visage en forme de lion). 
  • Symptômes systémiques: Les plaintes fréquentes sont fatigue générale, sensation de froid et tremblements. Les autres signes sont Hépatosplénomégalie et une hypertrophie des ganglions lymphatiques. 

Morphologie

Caractéristiques morphologiques des cellules de Sézary
Caractérisé par noyaux cérébriformes (tortueux), sont typiquement CD4-positif, CD7 et CD26-négatif.

Les cellules circulantes sont détectées dans le sang, avec une Nombre de ≥1000 cellules de Sézary/mm³ est considéré comme diagnostique. 

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel du syndrome de Sézary est crucial, car il peut être confondu cliniquement et histologiquement avec d'autres maladies.
Diagnostics différentiels importants :

  • Mycosis fongoïde (forme la plus fréquente de CTCL)
    La distinction se fait en premier lieu par Participation au sang (pour les SS, pas pour les stades précoces du MF)
  • Dermatoses inflammatoires
    - Dermatite atopique (névrodermite),
    - Psoriasis
    - Pityriasis rubra pilaire
  • Autres lymphomes cutanés
    Autres sous-types primaires de CTCL comme la MF folliculotrope, la réticulose pagetoïde. 
  • Effets secondaires des médicaments et maladies systémiques avec des manifestations érythrodermiques

Méthodologie de diagnostic

  • Examen clinique en se concentrant sur les modifications de la peau, les ganglions lymphatiques et l'hémogramme.
  • Histopathologie de la biopsie cutanée
    présente souvent un tableau de „pseudo-dermite“ non spécifique au stade précoce ; à un stade avancé, des noyaux cérébriformes et infiltrats en forme de bande visible
  • Cytométrie en flux du sang périphérique
    Détection de Cellules T CD4+/CD8- avec négativité de CD7 et CD26 ainsi que Rapport CD4/CD8 ≥10
  • Analyses de biologie moléculaire
    Preuve de clonalité (PCR du gène du récepteur des cellules T) dans le sang et la peau, car expansion clonale des cellules T une caractéristique centrale est
  • Imagerie médicale
    Sonographie, scanner, PET-CT pour la stadification et la détection de l'implication extracutanée. 

Thérapie

La thérapie est en fonction du stade et généralement palliatif, Le but est de contrôler les symptômes et de retarder la progression de la maladie. 

  • Première ligne
    - PUVA-thérapie (psoralène + UV-A)
    - Photophérèse extracorporelle (PCE) particulièrement efficace en cas de SS
    - Stéroïdes topiques ou rétinoïdes (par exemple, le bexarotène)
    - Thérapie combinée - ECP avec méthotrexate à faible dose, Interféron alpha ou Bexaroten 
  • Deuxième ligne (avancée / résistante aux traitements)
    - Chimiothérapie avec doxorubicine liposomale, Gemcitabine, Alemtuzumab
    - Des anticorps monoclonaux - Mogamulizumab (anti-CCR4) autorisé dans l'UE depuis 2018
  • Options thérapeutiques radicales
    - Transplantation de cellules souches allogéniques chez les jeunes patients dont l'évolution est réfractaire au traitement
    - Thérapie par faisceau d'électrons sur toute la peau en cas de progression locale

Prévisions

Le pronostic du syndrome de Sézary est défavorable:

  • Survie médiane d'environ 5 ans
  • La durée de survie est déterminée par Symptômes initiaux, participation au sang et progression de la maladie influence
  • Le Le taux de survie à 5 ans est d'environ 50 % 
  • Un moins bon pronostic par rapport au mycosis fongoïde, en particulier à un stade avancé et avec un nombre élevé de cellules de Sézary dans le sang

Le diagnostic du syndrome de Sézary nécessite une approche multimodale avec clinique, histologie, cytométrie de flux et analyse de clonalité par biologie moléculaire.

La thérapie est multiple et dépend du stade, de nouvelles approches comme le mogamulizumab et la transplantation de cellules souches élargissant les possibilités de traitement.

Malgré les progrès, les prévisions restent limitées.

Lymphome anaplasique cutané primaire à grandes cellules CD30 positives (cALCL)

Le lymphome anaplasique primaire cutané à grandes cellules CD30 positives (cALCL) est une forme rare de lymphome cutané, mais d'évolution clinique bénigne, qui se distingue nettement de l'ALCL systémique.

Il se produit principalement chez les hommes de plus de 60 ans et est caractérisé par nodules ou plaques à croissance rapide, souvent solitaires ou groupés qui sont souvent ulcérer peuvent.

Dans une partie des cas, une régression spontanée possible. Le pronostic est très bon, avec une Taux de survie à 10 ans supérieur à 90 %. 

Tableau clinique et morphologique

  • Clinique
    Nodules ou plaques lisses rouges, brunâtres ou bleu-rouge, souvent sur la tête, le cou ou le corps. 
  • Histologiquement
    Infiltrats diffus dans le derme et l'hypoderme supérieur, l'épiderme reste généralement libre
    Les cellules tumorales présentent des caractéristiques caractéristiques anaplasiques:
    noyau excentré en forme de fer à cheval, zone périnucléaire éosinophile dans le cytoplasme
  • Phénotype immunitaire
    - CD30 positif (constante)
    - ALK négatif
    - EMA négatif
    - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positif (phénotype des cellules T)
    - Pas d'expression de la protéine ALK, ce qui délimite l'ALCL systémique

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic différentiel est crucial, car il peut y avoir des chevauchements cliniques et histologiques.

Diagnostics différentiels importants :

  • Lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (sALCL)
    La distinction se fait par Absence de manifestations extracutanées (moelle osseuse, ganglions lymphatiques, organes) en cas de cALCL
    Statut ALK est déterminante : le sALCL est souvent ALK-positif, le cALCL ALK-négatif
  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
    Lésions cliniquement similaires. Différenciation par phénotype négatif des cellules B (CD20-, CD79a-, CD10-), CD30 positif chez cALCL
    Détection moléculaire d'une réarrangement clonal des chaînes lourdes d'immunoglobulines aide en cas de DLBCL
  • Pseudolymphomes réactifs à cellules B (B-PSL)
    Infiltrats histologiquement similaires, mais non-clonal, CD30 négatif, pas d'anaplasie
  • Mycosis fongoïde (MF)
    Peut être associé à des cellules CD30 positives.
    Différenciation par Phénotype des cellules T (CD4+, CD5-, CD7-)
    pas d'expression de CD30 en cas de MF classique
  • Lymphome cutané avec pseudolymphomes CD30 positifs (LPE)
    Images cliniquement et histologiquement similaires.
    Le diagnostic nécessite Combinaison de l'image clinique, de la morphologie histologique et de l'immunophénotypage. 

Thérapie

  • Primaire
    Irradiation (isolés ou localisés) ou Excision en cas de lésions solitaires
  • Alternative
    Rituximab (anticorps monoclonaux anti-CD20), Interféron-alfa (faible dose)
  • Polychimiothérapie (par ex. schéma CHOP) uniquement en cas de lésions multiples ou récidivantes, rarement nécessaire
  • Pas de chimiothérapie systémique en cas d'atteinte cutanée isolée

Prévisions

  • Très bien - Taux de survie à 10 ans > 90 %
  • Les métastases extracutanées sont extrêmement rares
  • Récidives peuvent survenir, mais sont généralement locales et faciles à traiter
  • Transformation en formes hautement malignes est très rare

L'établissement du diagnostic nécessite une approche multimodale: Évaluation clinique, examen histologique, immunohistochimie (en particulier CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) et, le cas échéant analyses de biologie moléculaire (par exemple, réarrangement clonal des immunoglobulines).

La distinction avec l'ALCL systémique est décisive pour le traitement et le pronostic.

Lymphome cutané de la zone marginale

Le Lymphome cutané primaire de la zone marginale (PCMZL) est un lymphome à cellules B de faible malignité qui apparaît principalement dans la peau et se caractérise par une évolution lente et bénigne.

Il représente un équivalent cutané des lymphomes MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) et est donc parfois appelé Lymphome SALT (skin-associated lymphoid tissue). 

Tableau clinique et caractéristiques clinico-morphologiques

  • Présentation
    Typiquement comme papules, plaques ou infiltrats nodulaires multiples, isolés ou groupés à la les extrémités, le tronc ou le cou
  • Aspect clinique
    Lésions cutanées rougeâtres et brunâtres, bien délimitées, souvent légèrement squameuses ou indurées, avec une lente progression de leur taille
  • Caractéristiques histologiques
    Infiltrats nodulaires à diffus de lymphocytes de petite à moyenne taille, Les cellules de l'épithélium pigmentaire se trouvent principalement dans le derme.
    Les cellules tumorales sont bcl-2-positif, Les cellules ne présentent pas d'épidermotropisme et sont caractérisées par des Structures ressemblant à des zones marginales sur.
    L'immunohistogramme montre CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- et immunoglobulines membranaires exprime

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic différentiel est difficile en raison de la similitude morphologique avec les processus réactifs et les autres lymphomes cutanés.

Les diagnostics différentiels importants comprennent

  • Pseudolymphomes réactifs à cellules B (B-PSL)
    Souvent difficile à distinguer cliniquement et histologiquement
    Ce qui est décisif, c'est la corrélation clinique-pathologique et le Preuve de clonalité (par exemple, par PCR pour les réarrangements clonaux de chaînes lourdes d'immunoglobulines)
  • Lymphome folliculaire (PCFCL)
    Peut être morphologiquement similaire
    Différenciation par immunohistochimie (par ex. expression de BCL6, CD10)
  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
    Présente un schéma de croissance plus agressif, des cellules plus grandes, un indice de prolifération (Ki-67) plus élevé, et est CD20+, mais souvent BCL2-positif et MYC-positif (lymphome à double hit)
  • Centres de germination réactifs dans les maladies inflammatoires
    Par Immunohistochimie (par ex. CD10, BCL6, MUM1) et Analyse de clonalité à délimiter

Diagnostic

  • Biopsie d'échantillon atraumatique et étendue (au moins 4-6 mm) pour une évaluation histologique et immunohistochimique suffisante
  • Immunohistochimie
    CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (pour le réseau FDC)
  • Détection de clonalité par biologie moléculaire
    PCR ou Southern Blot pour les gènes d'immunoglobulines
  • Staging
    Imagerie (CT, PET-CT) pour exclure une atteinte extracutanée, car la PCMZL est principalement cutanée

Thérapie

  • Lésions asymptomatiques et limitées
    „Stratégie “watch-and-wait" (surveiller et attendre) (observer, sans thérapie immédiate)
  • Thérapie locale
    Excision des lésions individuelles ou radiothérapie locale (par ex. 20-30 Gy).
  • Atteinte multifocale
    Traitement local en combinaison avec des options systémiques telles que Rituximab (anticorps CD20), immunomodulateurs (par ex. interféron-α) ou Chimiothérapie orale (p. ex. chlorambucil)
  • Rarement nécessaire - En cas de progression ou de propagation chimiothérapie systémique (par exemple, R-CHOP)

Prévisions

  • Très bien - Taux de survie à cinq ans supérieur à 90 %
  • La maladie évolue lentement progressive, avec de rares récidives localisées
  • Les métastases dans les ganglions lymphatiques ou les organes internes sont rares
  • Deuxième lymphome (par ex. lymphome hodgkinien) peuvent se produire jusqu'à 1/3 des cas et influencent indirectement le pronostic

L'établissement du diagnostic nécessite une corrélation clinique-pathologique exacte et ne peut pas être fondée uniquement sur des résultats de biologie moléculaire.

La ligne directrice S2k actuelle (2021) souligne le rôle central de la présentation clinique pour la classification des lymphomes cutanés.

Lymphome cutané avec tatouage granuleux du majeur

Le Lymphome cutané est un groupe hétérogène de maladies malignes qui se manifestent principalement dans la peau et qui sont issues de lymphocytes T ou B. Il s'agit d'une forme de cancer de la peau.

La présentation clinique peut varier considérablement et n'est souvent pas spécifique, ce qui rend le diagnostic difficile.

Un tatouage granuleux au milieu du doigt pourrait indiquer, dans le contexte d'un lymphome cutané, une modification locale de la peau, en particulier si elle est associée à une plaque ou à un nodule rougeâtre à brunâtre à croissance lente.

Ce changement peut se développer sur une période de quelques mois à quelques années et est typiquement non douloureuse, mais démange souvent. 

Tableau clinique et caractéristiques clinico-morphologiques

  • Mycosis fongoïde (MF)
    la forme la plus fréquente de lymphome cutané à cellules T (environ 75-80 %), évolue typiquement en trois stades :
    - Stade de patch
    Macules plates, bien délimitées, érythémateuses, légèrement squameuses (comme de l'eczéma), généralement sur le tronc, les côtés de flexion des extrémités ou les parties du corps non exposées au soleil.
    - Stade de la plaque
    Plaques surélevées, rougeâtres-vives à brunâtres, avec des squames, des croûtes et une lichénification ; persiste souvent 2-5 ans
    - Stade de la tumeur
    Tumeurs hémisphériques ou lobées, éventuellement accompagnées d'une ulcération et d'une surinfection ; survient chez 10-20 %
  • Syndrome de Sézary (SS)
    Pendant leucémique de la MF avec érythrodermie généralisée, prurit intense, hypertrophie des ganglions lymphatiques, dystrophies unguéales et détection de cellules lymphoïdes atypiques (cellules de Sézary) dans le sang
  • Papulose lymphomateuse (LyP)
    Caractérisé par des papules et des nodules groupés, spontanément régressifs, qui disparaissent en quelques semaines
    Histologiquement, différents types présentent des recoupements avec des CTCL agressifs, c'est pourquoi la corrélation clinico-pathologique est décisive.
  • Lymphome anaplasique cutané primaire à grandes cellules (cALCL)
    Nodules isolés, érythémateux à brunâtres, éventuellement accompagnés d'une ulcération
    CD30-positif, mais généralement ALK-négatif
    Régression spontanée possible (env. 20 %)
  • Lymphome cutané primaire à cellules T acrales CD8 positives (ATCL CD8+)
    Nodules solitaires ou bilatéraux sur les zones acrales (par ex. visage, oreilles, pieds)
    infiltrats histologiquement denses de lymphocytes atypiques de taille petite à moyenne sans épidermotropisme
    excellent pronostic. 

Diagnostic différentiel et diagnostic

Le diagnostic différentiel est crucial, car les lymphomes cutanés peuvent souvent être confondus avec des maladies inflammatoires ou des maladies bénignes de la peau :

  • Maladies inflammatoires de la peau
    Psoriasis, eczéma atopique, dermatite de contact, lichen plan
  • Lymphoproliférations bénignes
    Pseudolymphomes, papulose lymphomateuse (LyP)
  • Autres maladies malignes
    Mélanome, carcinome cutané à cellules de Merkel, lymphome cutané diffus à grandes cellules B (évolution agressive)
  • Maladies infectieuses
    Tuberculose, lèpre, infections fongiques

Méthodologie de diagnostic

  • Anamnèse et examen clinique
    Evolution à long terme, localisation, symptômes (démangeaisons, douleurs)
  • Biopsie cutanée avec analyse histologique et immunohistochimique
    Détection de cellules tumorales (CD3, CD4, CD8, CD30, gènes TCR), épidermotropisme, clonalité
  • Analyse de clonalité (PCR pour les gènes TCR-gamma ou IgH)
    Confirmation d'une prolifération néoplasique
  • Imagerie médicale
    CT, PET-CT, IRM pour examen de staging (ganglions lymphatiques, organes)
  • Analyse de sang
    Détection des cellules de Sézary dans le sang (en cas de SS), LDH, SpS sérique

Thérapie

La thérapie est en fonction du stade et de l'entité:

  • Stades précoces (patch/plaque)
    Traitement topique (glucocorticoïdes de classe III-IV), Photothérapie (UVB, PUVA), radiothérapie locale
  • Stades avancés (stade de la tumeur, SS)
    Thérapies systémiques (rétinoïdes, interféron-α, cytostatiques), les thérapies ciblées comme le mogamulizumab (CCR4), le brentuximab vedotin (CD30), les inhibiteurs d'histone désacétylase
  • Formes agressives (par ex. lymphome cutané à cellules γ/δ-T)
    Polychimiothérapie, transplantation de cellules souches hématopoïétiques
  • Lymphome acral CD8+ à cellules T
    Excision chirurgicale ou radiothérapie suffisante ; pas de traitement systémique nécessaire

Prévisions

  • Mycosis fongoïde
    Taux de survie à 5 ans 20-60 % ; dissémination extracutanée possible
  • Syndrome de Sézary
    Mauvais pronostic, durée de survie médiane inférieure à 3 ans
  • Papulose lymphomateuse
    Excellentes prévisions, Taux de survie à 5 et 10 ans proche de 100 %
  • Lymphome acral CD8+ à cellules T
    Excellentes prévisions, Aucun décès lié à la maladie n'a été signalé
  • Lymphome anaplasique cutané primaire à grandes cellules: Pronostic favorable, régression spontanée possible

Le corrélation clinique-pathologique est essentielle pour établir un diagnostic correct et planifier le traitement.

En cas de lésions eczémateuses réfractaires au traitement, il convient de penser rapidement à un lymphome cutané.

Lymphome/leucémie lymphoblastique B (B-ALL)

Le Lymphome/leucémie lymphoblastique B (B-ALL) est une néoplasie aiguë agressive des cellules précurseurs des lymphocytes B, qui peut se manifester cliniquement par une leucémie ou un lymphome.

Le diagnostic différentiel comprend d'autres néoplasies lymphatiques, notamment le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le Lymphome de Burkitt et leucémie aiguë à cellules T (LALT).

Un diagnostic différencié est décisif, car le traitement et le pronostic dépendent fortement de la classification exacte. 

Tableau clinique et caractéristiques clinico-morphologiques

  • Symptômes
    Insuffisance médullaire avec anémie (fatigue, dyspnée), neutropénie (infections), thrombopénie (saignements), symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids). Des manifestations extramédullaires telles qu'une hypertrophie des ganglions lymphatiques, une hépatomégalie et une splénomégalie, des lésions médiastinales (surtout en cas de T-ALL) ou une atteinte du SNC (5-8% au moment du diagnostic) sont possibles.
  • Cytomorphologie
    Lymphoblastes avec un grand noyau, une chromatine finement distribuée, plusieurs nucléoles et peu de cytoplasme. Les cellules présentent une activité proliférative élevée (indice Ki67 élevé).
  • Phénotype immunitaire
    Positif pour CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase), CD34 (fréquent), HLA-DR
    Négatif pour les marqueurs myéloïdes (CD13, CD33) et les marqueurs des cellules T (CD2, CD3, CD5)
  • Marqueurs génétiques
    Les translocations typiques telles que t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1, ainsi que BCR::ABL1-like Variantes avec activation des voies de signalisation JAK/STAT ou ABL kinase.
    Délétions IKZF1 sont fréquentes et associées à un pronostic défavorable.

Diagnostic différentiel

  • Diagnostic différentiel
    • DLBCL (lymphome diffus à grandes cellules B): taille et morphologie des cellules similaires, mais TdT négatif, CD10 positif (pour le type GCB), BCL2 positif, BCL6 positif, MYC négatif. Pas de leucémie ou d'insuffisance de la moelle osseuse
    • Lymphome de Burkitt: Morphologie similaire (blastes), Translocation MYC (t(8;14)), indice Ki67 élevé (>95%), CD10 positif, BCL2 négatif. Généralement extranodal (abdomen, SNC)
    • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, absence de marqueurs des cellules B, souvent hypertrophie des ganglions lymphatiques médiastinaux
    • Lymphomes lymphoblastiques (B-LBL)Cliniquement similaire à la B-ALL, mais sans modifications significatives de la formule sanguine, atteinte lymphatique primaire

Méthodes de diagnostic

  • Cytomorphologie (sang périphérique, moelle osseuse, biopsie des ganglions lymphatiques).
  • Immunophénotypage (cytométrie de flux, immunohistochimie).
  • Cytogénétique (caryotype).
  • FISH (pour les translocations : t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
  • Génétique moléculaire (NGS) pour l'identification des mutations (par ex.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, Voie de signalisation RAS).
  • Examen du liquide céphalorachidien en cas de suspicion de SNC.

Thérapie

  • Traitement de première ligne
    Régimes de chimiothérapie intensive, par exemple. Blinatumomab (anticorps BiTE) ou Inotuzumab ozogamicin (conjugué anticorps-médicament) en combinaison avec la chimiothérapie
    Chez les adultes : Hyper-CVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, dexaméthasone) ou Blinatumomab
  • Transplantation de cellules souches allogéniques
    Chez les patients dont la génétique est défavorable (par ex. BCR::ABL1, Délétion IKZF1, faible taux de globules blancs), un risque élevé ou une récidive
  • Prophylaxie du SNC
    Méthotrexate (intrathécal), corticothérapie, souvent associée à une chimiothérapie systémique

Prévisions

  • Bon marché
    T-ALL avec t(12;21), BCR::ABL1 négatif, patients âgés à faible risque
  • Défavorable
    BCR::ABL1-positif, BCR::ABL1-like Variantes, Délétion IKZF1, faible taux de globules blancs, patients âgés, Implication du SNC
    Le taux de survie à 5 ans est d'environ 60-70% chez les enfants, nettement moins chez les adultes (env.  40-50%), surtout en cas de profils génétiques défavorables

Le diagnostic moderne par NGS et FISH permet une classification précise des risques et des approches thérapeutiques personnalisées.

Lymphome/leucémie T-lymphoblastique (T-ALL)

Le Leucémie lymphoïde aiguë à cellules T (LLA-T) et lymphome lymphoblastique à cellules T (LLC-T) sont des maladies malignes des cellules précurseurs lymphatiques, caractérisées par une prolifération incontrôlée de lymphocytes T immatures (lymphoblastes).

La maladie peut se manifester principalement dans la moelle osseuse (leucémie) ou dans les ganglions lymphatiques et les organes extranodaux (lymphome), la distinction se faisant sur la base de la proportion de blastes dans la moelle osseuse (généralement >20-25%).

La T-ALL est moins fréquente que la B-ALL chez les enfants et les adolescents (environ 15 % de tous les cas de LAL), mais elle est plus fréquente chez les adultes (environ 25 %).
La maladie présente deux pics d'incidence : dans l'enfance (moins de 5 ans) et chez l'adulte (à partir de 50 ans).

Cliniquement, la T-ALL se manifeste typiquement par des symptômes d'insuffisance de la moelle osseuse (anémie, thrombocytopénie, neutropénie), de la fièvre, une perte de poids, des sueurs nocturnes et des douleurs osseuses.

Les caractéristiques sont Hépatosplénomégalie, Lymphadénopathie et chez environ 5-8 % des patients, une Implication du SNC.

Dans le cas de la LLC-T de type lymphocytaire T, on peut les lésions médiastinales dans le thorax, qui deviennent cliniquement pertinents en tant que symptômes de pression (par ex. dyspnée, toux) ou en tant qu'indication de radiothérapie.

Caractéristiques cliniques et morphologiques

  • Cytomorphologie
    Les lymphoblastes présentent un nombre élevé de cellules, de grands noyaux avec une chromatine fine et 1 à 3 nucléoles. La quantité de cytoplasme est faible
  • Immunophénotypage (central pour le diagnostic)
    Les blastes expriment des antigènes de surface spécifiques des cellules T tels que CD2, CD3, CD5, CD7 (généralement fortement positif), CD1a (pour les sous-types thymiques), TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) et CD4/CD8 (selon le stade de différenciation : T-ALL précoce immature, thymique ou mature)
    CD7 est positif dans plus de 90 % des cas. Le phénotypage CD4+/CD8- est typique des LT-ALL immatures précoces.
  • Cytogénétique et marqueurs génétiques moléculaires
    Les aberrations génétiques fréquentes comprennent t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) et del(11q)
    D'autres marqueurs de risque sont Mutations ATM (en 60 %), Mutations TP53 (pour 20-30 %) et Délétions IKZF1
    Le Séquençage de la nouvelle génération (NGS)-L'analyse génétique est de plus en plus utilisée pour l'identification de modifications génétiques complexes et l'évaluation des risques.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel comprend d'autres maladies lymphoprolifératives :

  • LLC/LBL à cellules B
    Distinction par l'absence d'antigènes des cellules T (CD3, CD7, CD2), marqueurs positifs des cellules B (CD19, CD20, CD79a)
  • Leucémie lymphocytaire à lymphocytes T (LLP-T)
    Distinction par une progression plus lente, une morphologie cellulaire typique (grands noyaux cérébriformes), un phénotype CD4+/CD8- avec CD26+, CD52+, TCL1A+, ainsi que caryotype complexe et inv(14)
  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
    En cas de T-CLL (rare), les marqueurs typiques de la CLL (CD5+, CD23+, CD79b-) sont absents.
  • Syndrome de Sézary
    Une forme cutanée de lymphome à cellules T avec érythrodermie, prurit, alopécie et phénotype CD4+/CD8- avec CD7-, CD26-
  • Leucémie/lymphome à cellules T adultes (ATLL)
    Causé par HTLV-I, Apparaît dans les zones d'endémie (Japon, Caraïbes)
    montre CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, Mutations TP53 et ADN DU HTLV-I dans le sang
  • Lymphome lymphoblastique T (T-LBL)
    Distinction de la T-ALL par une atteinte extramédullaire primaire (par ex. médiastin), sans ou avec une faible atteinte de la moelle osseuse (<20 blastes %)

Diagnostic

  • Frottis sanguin et biopsie de la moelle osseuse
    Détection de lymphoblastes (>20 % dans la moelle osseuse pour la LAL)
  • Immunophénotypage (cytométrie de flux)
    Obligatoire pour l'identification du phénotype des cellules T
  • Analyse chromosomique (caryotype)
    Identification de translocations telles que t(14;14), inv(14)
  • FISH (hybridation in situ par fluorescence)
    Détection rapide des aberrations cryptiques (par ex. t(14;14))
  • Génétique moléculaire (PCR, NGS)
    Détection de transcrits de fusion (par ex. TAL1, LYL1, HOXA-gènes), des mutations (TP53, ATM, IKZF1).

Thérapie

  • Thérapie d'induction
    Chimiothérapie intensive avec stéroïdes (par ex. dexaméthasone), vincristine, cyclophosphamide, daunorubicine et méthotrexate (par ex. Protocole UKALL2003)
  • Consolidation et préservation
    Phase de traitement intensif avec prophylaxie du système nerveux central (par ex. méthotrexate intrathécal)
  • Transplantation de cellules souches allogéniques (TCS)
    Indiqué en cas de risque élevé (par exemple. Mutation TP53, Réarrangement KMT2A, pas de rémission après induction)
  • Thérapie ciblée
    Pour certains sous-types (par ex. Mutations activant la JAK-STAT) seront Inhibiteurs JAK (par ex. ruxolitinib) ont été étudiés
    Blinatumomab (anticorps BiTE) est utilisé dans des cas isolés

Prévisions

Facteurs pronostiques défavorables :
Âge >50 ans, taux de leucocytes élevé, Infiltration de la moelle osseuse, Implication du SNC, Mutation TP53, Mutation ATM, Réarrangement KMT2A, T-ALL avec phénotype mature

Chez les enfants, le taux de guérison est de 85 %

Chez les adultes, le pronostic est moins bon : 50-60 % obtiennent une rémission à long terme

Lymphomes à cellules NK

Lymphome à cellules NK extranodal

Le Lymphome extranodal à cellules NK/T de type nasal (ENKTL-NT) est une également associée à l'EBV, forme rare et agressive de lymphome non hodgkinien, qui se compose essentiellement de cellules cancéreuses. les cellules tueuses naturelles (cellules NK) ou des cellules T et est étroitement liée à la Infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV) associé, comme par Positivité CD56, détection de l'EBV et croissance angiocentrique est caractérisé.

Elle survient principalement en Asie, en Amérique centrale et en Amérique du Sud et touche principalement les adultes, les hommes étant plus souvent concernés.

 La thérapie est combiné (radiothérapie + chimiothérapie), le pronostic demeure relativement mauvais, La situation s'améliore toutefois avec les nouvelles immunothérapies. 

Tableau clinique et caractéristiques morphologiques

  • Clinique
    Les symptômes typiques commencent par une congestion nasale chronique, des saignements de nez et des lésions douloureuses et ulcérées dans la cavité nasale.
    Les stades avancés présentent des destructions centrofaciales, une destruction de la base du crâne, des nécroses des ailes du nez et du septum, ainsi que des symptômes B tels que fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids.
  • Morphologiquement
    Histologiquement, le lymphome se caractérise par croissance angiocentrique et angiodestructive avec nécroses de coagulation étendues
    Les cellules tumorales sont de taille moyenne à grande, avec des noyaux irréguliers et une chromatine granulaire. Elles sont souvent entourées d'un infiltrat dense de cellules réactives (lymphocytes, macrophages, granulocytes éosinophiles).
  • Phénotype immunitaire
    CD56 positif (identique à la N-CAM), CD4 positif, CD8 négatif, CD20 négatif, CD30 à environ 20% positif.
    Le Détection de l'ARN de l'EBV au moyen de Hybridation in situ EBER est précurseur

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel comprend

  • Granulome gangréneux nasal (ancienne dénomination)
    Maladie inflammatoire pouvant avoir des effets cliniques et histologiques similaires, mais ne présentant pas de malignité
  • Maladies infectieuses ou granulomateuses (par ex. tuberculose, leishmaniose, sarcoidose) - à délimiter par des examens cliniques, microbiologiques et histologiques
  • Autres lymphomes à cellules T, en particulier lymphomes cutanés à cellules T, lymphome angio-immunoblastique à cellules T ou lymphomes à cellules T associés à l'entéropathie, Les patients doivent être différenciés par immunophénotypage et analyse moléculaire (par ex. gènes des récepteurs des cellules T).
  • Néoplasies associées à l'EBV en cas d'infection par le VIH, en particulier chez les patients immunodéprimés

Le diagnostic différentiel nécessite un examen histologique et moléculaire minutieux.

Méthodologie de diagnostic

  • Biopsie du tissu concerné (par ex. paroi nasale, peau, tractus gastro-intestinal), base centrale du diagnostic
  • Immunohistochimie
    Détection de CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (négatif), ainsi que de l'EBV (hybridation EBER)
  • Méthodes de biologie moléculaire
    Détection des gènes clonaux des récepteurs des cellules T (en cas d'ascendance des cellules T), FISH pour la détection d'altérations génétiques
  • Imagerie
    scanner ou IRM pour évaluer l'extension (par ex. atteinte de la base du crâne, lésions extranodales)

Thérapie

  • Maladie localisée
    Radiothérapie comme traitement standard. 
  • Maladie systémique ou taux de récidive élevé
    Thérapie combinée de Chimiothérapie (par exemple, les régimes contenant de l'asparaginase comme SMILE ou DA-EPOCH-R) et Irradiation
  • Nouvelles approches
    Dans les cas avancés, des stratégies immunothérapeutiques (par exemple, les inhibiteurs de PD-1) et Thérapies cellulaires (par exemple les cellules CAR-T) sont évaluées dans des études cliniques

Prévisions

  • Le pronostic est défavorable, en particulier dans les stades avancés
  • Durée moyenne de survie est d'environ de 15 à 36 mois, La durée du traitement dépend du stade de la maladie et de la réponse au traitement. 
  • Positivité CD30 est corrélé à un meilleur pronostic (durée moyenne de survie >35 mois vs. environ 9,6 mois pour les cas CD30-négatifs)
  • Quantité d'ADN EBV dans le sérum peut servir de marqueur pronostique, des valeurs élevées sont associées à un moins bon pronostic

Leucémie agressive à cellules NK (ANKL)

La leucémie agressive à cellules NK (ANKL) est une maladie rare, hautement maligne, causée par la prolifération de cellules tueuses naturelles (cellules NK) et dont l'évolution clinique est rapide et agressive. Elle est associée à une forte Virus d'Epstein-Barr (EBV) mais des cas négatifs à l'EBV sont également connus.

La maladie est plus fréquente en Asie, notamment au Japon et en Asie du Sud-Est, qu'en Europe ou en Amérique du Nord.

Tableau clinique et morphologique

  • Image clinique
    - Evolution rapide et agressive avec Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids)
    - Fréquents Hépatosplénomégalie et Lymphadénopathie
    - Pancytopénie dans la formule sanguine (anémie, neutropénie, thrombocytopénie)
    - Chez certains patients
    Hypersensibilité aux piqûres d'insectes avec un gonflement et une nécrose prononcés
    - Complications fréquentes
    Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), Syndrome hémophagocytaire (SHP), défaillance multiorganique
  • Caractéristiques morphologiques (biopsie de la moelle osseuse)
    - Infiltration interstitielle ou sinusoïdale par cellules néoplasiques de taille moyenne
    - Atypies nucléaires prononcées, des nucléoles proéminents, nécroses focales et cellules apoptotiques
    - Formule sanguine différentielle - Cellules leucémiques atypiques avec granules azurophiles et des modifications de type nucléaire

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic des ANKL nécessite une combinaison d'examens cliniques, morphologiques, immunohistochimiques et de biologie moléculaire afin de les différencier des autres tumeurs malignes lymphatiques :

Diagnostics différentiels

  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
    - Contrairement aux ANKL, les DLBCL sont typiquement CD20 positif, CD56 négatif et EBV négatif
    - Contrairement aux ANKL, les DLBCL présentent une pronostic plus favorable en cas de traitement par R-CHOP
  • Lymphomes nasaux à cellules NK/T (ENKTL)
    - Tout comme les ANKL, les ENKTL sont associées à l'EBV et présentent CD56-positif, CD2-positif, CD3-négatif
    - Différenciation : les ENKTL concernent le plus souvent Nez et sinus, L'ANKL est systémique
    - Hybridation in situ EBER est positif pour les deux, mais en ANKL le plus souvent systémique démontrable
  • Lymphomes périphériques à cellules T, NOS (PTCL, NOS)
    - PTCL, NOS sont généralement CD56 négatif, CD2 positif, Gènes des récepteurs des cellules T réarrangés par clonage
    - ANKL montre pas de gènes de récepteurs de cellules T clonaux, ce qui signifie Ascendance des cellules NK indique
  • Syndrome hémophagocytaire (SHP)
    - ANKL peut être utilisé comme maladie causale se produire pour HPS
    - Différenciation
    HPS est un Syndrome, pas une néoplasie, ANKL est la maladie tumorale prédisposante 
  • Autres lymphomes associés à l'EBV (par ex. lymphome hodgkinien, DLBCL positif à l'EBV, NOS)
    Distinction par Immunohistochimie, EBER-ISH, Analyse de l'expression génétique et Tests de clonalité

Leur diagnostic différentiel nécessite diagnostic complet, en particulier Immunohistochimie, EBER-ISH, PCR pour les gènes de récepteurs de cellules T et analyses de biologie moléculaire.

Méthodologie de diagnostic

  • Immunohistochimie
    - PositifCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, granzyme B
    - Négatif: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
    - CD56 positif est caractéristique, mais non spécifique (également pour ENKTL, DLBCL)
  • Examens de biologie moléculaire
    - Hybridation in situ EBER (obligatoirement positif dans la plupart des cas)
    - PCR pour les gènes clonaux des récepteurs des cellules T: Négatif - parle en faveur de l'ascendance des cellules NK
    - Analyses pangénomiques (NGS)
    - mutations dans Voie de signalisation JAK/STAT (JAK3, STAT3), TP53, Délétions sur le chromosome 6q
    - Différenciation des autres lymphomes par sous-typage moléculaire
  • Imagerie
    - CT/IRM pour évaluer l'hépatosplénomégalie, l'atteinte des ganglions lymphatiques et les lésions extranodales
    - FDG-PET/CT pour le staging et le contrôle du traitement (non standard, mais utile en cas de complications)

Thérapie

  • Traitement de première ligne
    - CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) ou R-CHOP (avec rituximab), mais faible efficacité pour ANKL
    - Régimes à base d'étoposide (par exemple. Hyper-CVAD) sont plus souvent utilisés, car ils ciblent mieux les tumeurs plus agressives.
    - Transplantation de cellules souches allogéniques (allo-SCT)
    – – Gold standard chez les patients éligibles, en particulier en rémission
    - Offre la meilleures chances de rémission ou de guérison à long terme
  • Thérapie de deuxième ligne
    - Thérapie par les cellules CAR-T (par ex. contre CD19 ou CD22), dans des études cliniques, données limitées pour ANKL
    - Immunothérapie avec anti-EBV-CTL (transplantation de cellules T), expérimental mais prometteur
    - Inhibiteurs de BCL2 (vénétoclax), en combinaison avec d'autres régimes, en présence d'une expression de BCL2

Prévisions

  • Très défavorable - la durée médiane de survie est inférieure à 12 mois
  • Taux de survie à 5 ans sous 20%
  • Facteurs pronostiques défavorables
    - LDH élevée, symptômes B, infiltration de la moelle osseuse, CIVD, hémophagocytose
    Pas de réponse à la chimiothérapie standard (par exemple, R-CHOP)
  • Transplantation de cellules souches allogéniques est la seule approche avec effet potentiellement curatif


Leucémie chronique à cellules NK

La leucémie chronique à cellules NK, également appelée leucémie agressive à cellules NK ou lymphome agressif à cellules NK, est une maladie maligne rare et hautement agressive des cellules tueuses naturelles (cellules NK).

Elle présente un profil clinique, morphologique et immunophénotypique caractéristique qui nécessite un diagnostic différencié. 

Tableau clinique et caractéristiques clinico-morphologiques

  • Groupe d'âge
    Sont principalement concernés Adolescents et jeunes adultes, plus rarement des patients âgés
  • Présentation clinique
    Les symptômes typiques sont un infestation systémique avec Hépato- et splénomégalie, Lymphadénopathie, Infiltration de la moelle osseuse et Participation du sang périphérique
  • Morphologie
    Dans le sang périphérique et la moelle osseuse, on trouve grandes cellules lymphatiques atypiques avec des altérations cytoplasmiques granulaires pouvant présenter un taux de prolifération élevé et une destruction cellulaire nécrosante.
    Les cellules présentent une morphologie cellulaire pléomorphe avec une déformation fréquente du noyau et un noyau riche en chromatine.
  • Phénotype immunitaire
    Les cellules tumorales expriment CD56, CD2, cytoplotype CD3ε, Granzyme B, TIA-1, Perforin et d'autres molécules cytotoxiques. Ils sont CD3-, CD4-, CD8- et CD5- négatifs, ce qui diffère des cellules T
    L'expression de CD56 seule n'est pas spécifique, mais doit être interprétée dans le contexte d'autres marqueurs NK.
  • Pathologie moléculaire
    Dans le Dans la grande majorité des cas, le virus d'Epstein-Barr (EBV) est présent sous forme clonale., détectable au moyen de Hybridation in situ EBER
    On y trouve pas de réarrangement clonal du gène TCR, ce qui prouve l'ascendance des cellules NK

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic nécessite une analyse multimodale:

  • Examen clinique
    Distinction entre les inflammations systémiques, les infections et les autres maladies hématologiques
  • Numération sanguine et biopsie de la moelle osseuse
    Détection de cellules lymphatiques atypiques dans le sang périphérique et la moelle osseuse
  • Immunophénotypage (cytométrie en flux)
    Confirmation du phénotype CD56+, CD2+, CD3ε+, molécules cytotoxiques+ et antigène des cellules T négatif
  • Pathologie moléculaire: Hybridation in situ EBER pour la détection de l'EBV
    PCR pour les réarrangements clonaux du TCR (généralement négatif)
  • Diagnostics différentiels
    - Lymphome nasal à cellules NK/T
    Phénotype similaire, mais localisation locale (nez, nasopharynx)
    forte croissance angiocentrique
    également EBV
    - Lymphomes agressifs à cellules B (par ex. DLBCL)
    CD20+, CD5-, CD10
    pas de CD56+; pas d'EBV
    - Lymphomes à cellules T
    CD3+, CD4+ ou CD8
    réarrangement clonal du TCR; CD56- ou faible
    - Lymphadénopathies réactives (par exemple, la lymphadénite de Kikuchi) :
    Infiltrats focaux, apoptose de masse, jeunes femmes asiatiques
    pas d'EBV
    pas d'infestation systémique
    - Leucémies myéloïdes
    CD3-, CD13/CD33+, pas de CD56+

Thérapie

  • Traitement standard
    Chimiothérapie intensive (par ex. CHOP, Hyper-CVAD) en combinaison avec anticorps anti-CD52 (alemtuzumab) ou anticorps anti-CD25 (dénileukine diftitox)
  • Thérapies ciblées
    Inhibiteurs de BTK (par ex. ibrutinib) et Inhibiteurs de PI3K (par ex. idelalisib) sont efficaces dans certains cas, notamment pour les tumeurs EBV-positives
  • Transplantation de cellules souches allogéniques (SCT)
    Le seul traitement potentiellement curatif, Les patients en bonne santé et les donneurs adéquats peuvent bénéficier d'une greffe de moelle.
    Indiqué en cas de Échec du traitement de première ligne ou récidive
  • Immunothérapie
    Thérapies cellulaires basées sur les cellules NK et Cellules CAR-NK sont évalués dans le cadre d'études cliniques

Prévisions

  • Très défavorable
    Le Le taux de survie à 5 ans est inférieur à 20 %, Les patients atteints de cancer de la prostate ont besoin d'une prise en charge médicale rapide, en particulier à un stade avancé. 
  • Facteurs de pronostic défavorable
    - Atteinte systémique
    - Atteinte de la moelle osseuse
    - masse tumorale élevée
    - Positivité EBV
    - taux de prolifération élevé
  • Facteurs pronostiques favorables
    - Diagnostic précoce
    - bon état général
    . Réaction à la chimiothérapie
    - Succès de la SCT allogénique

Le diagnostic et la thérapie nécessitent coopération multidisciplinaire entre les hématologues, les oncologues, les pathologistes et les laboratoires de biologie moléculaire.

Lymphome hodgkinien - Maladies apparentées

Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire (NLPHL)

Le Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire (NLPHL) est un sous-type rare de lymphome de Hodgkin, qui touche environ 5-10 % de tous les cas de lymphome hodgkinien fait la différence.

Il se caractérise par une pronostic favorable, un âge typique de manifestation avant 40 ans et une prévalence masculine de 3:1 de.

Tableau clinique et morphologique

  • Caractéristiques cliniques
    - Fréquents maladie limitée aux ganglions lymphatiques périphériques (cou, axillaire, région inguinale)
    - Rarement des symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids)
    - Atteinte du médiastin rare, pas de propagation continue dans l'espace
    - Plus de 80 % de cas au stade I ou II
    - Les atteintes extranodales (rate, foie, moelle osseuse, poumons) ne se manifestent que dans les cas suivants 10-15 % (rate), <5 % (foie, moelle osseuse, poumons) sur
  • Caractéristiques morphologiques
    - Pas de cellules typiques de Hodgkin et Reed-Sternberg (HRS)
    - Cellules malignes à prédisposition lymphocytaire (LP) - cellules B monoclonales du centre germinal
    - CD20 positif, CD15 négatif, CD30 négatif (différencié du HL classique)
    - Formes de croissance typiques
    – – Forme noueuse (nodulaire) (modèle A) - Prévisions plus favorables
    - - Forme diffuse (atypique) (modèle C, E) - Stade avancé plus fréquent, taux de récidive plus élevé
    - Angiogenèse - Faible densité vasculaire (MVD), distribution vasculaire diffuse
    se distingue du HL classique et de l'AITL

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic différentiel est crucial, car le NLPHL se chevauche morphologiquement et immunophénotypiquement avec d'autres lymphomes :

Diagnostic différentielCaractéristiques principalesCaractéristiques distinctives
HL classique riche en lymphocytes (cHL)Cellules HRS, CD30+/CD15+, CD20-Les cellules LP du NLPHL sont des cellules CD20+ et CD30-.
Transformation progressive des centres germinaux (PTC)Prolifération du centre germinal, lymphocytes B CD20Pas de destruction structurelle, pas de cellules LP ; NLPHL présente des structures nodulaires caractéristiques
Lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T/histiocytes (THRLBCL)Croissance agressive, surnombre élevé de cellules T/histiocytesMorphologie similaire à celle des NLPHL diffuses ; Différenciation uniquement par immunophénotype (cellules B CD20+) et examen moléculaire (réarrangement clonal des cellules B)
Lymphome folliculaire (FL)CD10+, BCL2+, BCL6+Pas de cellules LP ; pas de cellules LP CD20, mais une prolifération régulière des cellules B
Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL)Cellules T CD4+, modifications du VHE, cellules T CD10CD20- dans les cellules T, réarrangement clonal des cellules T; contrairement à la NLPHL, qui présente des cellules B clonales
Lymphome folliculaire à cellules T (FTCL)A base de cellules T, CD4réarrangement clonal des cellules T, pas d'ascendance de cellules B

Diagnostic

  • Biopsie d'un ganglion lymphatique
  • Immunohistochimie
    CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (dans les cellules LP)
  • Biologie moléculaire
    Détection de réarrangements clonaux des cellules B (gènes Ig)
  • Biopsie en cas de récidive
    Obligatoire, puisque jusqu'à 10 % des patients se transforment en lymphome agressif à cellules B (par ex. DLBCL) vivre

Thérapie

  • Stade précoce (IA sans facteurs de risque)
    - Irradiation de la zone concernée (IFRT) avec 30-36 Gy
    - Rituximab seul (anti-CD20) comme option alternative non irradiante dans des études
  • Stade précoce (non IA ou avec facteurs de risque)
    - Thérapie analogue au HL classique: Chimiothérapie (par exemple. ABVD-protocole)
    - Protocoles du LNH à cellules B (par exemple. R-CHOP) peuvent également être efficaces
  • Récidive
    - Rituximab (anti-CD20) est efficace en cas de NLPHL récidivante
    - Thérapie à haute dose + greffe de cellules souches autologues seulement en cas de peu de patients nécessaire
    - Thérapies de sauvetage comme ICE ou selon les protocoles cHL

Prévisions

  • Très bon marché
    - Taux de survie à 10 ans >90 % (stade limité)
    - Le traitement de première ligne conduit à la rémission dans 90-100 %
    - Récidive dans 10-15 %, le plus souvent 3-6 ans après le diagnostic
  • Conséquences à long terme
    - Malignomes secondaires (par exemple, lymphome diffus à grandes cellules B - 25 % Risque après 20 ans)
    - Carcinomes (poumon, sein, tractus gastro-intestinal) - souvent dans des régions traitées par radiothérapie
  • Surveillance à long terme nécessaire
    - Détection de tumeurs malignes secondaires
    - Dépistage des maladies cardio-pulmonaires (causées par la radiothérapie)

Lymphome diffus à grandes cellules B (PTLD) EBV-positif

Le lymphome diffus à grandes cellules B EBV-positif (EBV+ DLBCL) dans le contexte d'un trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) est une complication rare mais potentiellement mortelle après une transplantation d'organe ou de cellules souches.

Il se développe généralement chez les patients dont la réponse immunitaire est immunosupprimée et qui ne sont pas en mesure de contrôler les cellules B infectées par le virus d'Epstein-Barr (EBV).

L'incidence est plus élevée dans les premières années suivant la transplantation, un deuxième pic de fréquence pouvant survenir cinq à dix ans plus tard. 

Tableau clinique et morphologique

  • Image clinique
    La maladie se manifeste souvent extranodal (p. ex. dans le tractus gastro-intestinal, les poumons, la peau, le SNC), mais peut également se présenter sous forme nodale
    Les symptômes ne sont pas spécifiques et comprennent de la fièvre, des sueurs nocturnes, une perte de poids (symptômes B), ainsi que des troubles de la fonction organique selon la localisation
    Une atteinte systémique est possible, en particulier dans la forme primaire cutanée
  • Caractéristiques morphologiques
    - Infiltration lymphatique diffuse et polymorphe avec des blastes de cellules B atypiques de grande taille
    - Fréquents Cellules de type Hodgkin et Reed-Sternberg (semblable à HRS), nécroses et ulcérations
    - Positivité CD30 dans environ 10-20 % des cas, CD138 négatif (se distingue des néoplasies plasmocytaires)
    - Type de latence EBV III avec expression de EBNA-2, LMP1 et LMP2 - typique des PTLD
    - Immunohistochimie
    Positif pour CD20, CD79a, PAX5, MUM1
    négatif pour CD5, CD10 (contrairement au GCB-DLBCL)
    - Indice Ki67
    Élevé (>90 %), ce qui indique une prolifération rapide

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel comprend

  • DLBCL EBV-négatif
    le plus souvent chez l'adulte âgé, sans immunosuppression
  • DLBCL cutané primaire (PCDLBCL)
    localisé sur la peau, rarement systémique
  • Ulcère muco-cutané positif à l'EBV (EBVMCU)
    évolution autolimitée, bon taux de réponse aux mesures conservatrices, pas de croissance systémique
  • Lymphome intravasculaire primaire à grandes cellules B (PCIVLBL)
    Infiltrations intra- et périvasculaires, morbidité élevée due à la thrombose
  • Autres formes de PTLD
    - PTLD monomorphe (EBV négatif)
    Plus fréquente, monoclonale, moins sensible à la réduction de l'immunosuppression
    - PTLD polyclonal
    Auto-limitée, répondant souvent à une réduction de l'immunosuppression

Diagnostic

  • Histologie
    Biopsie d'un ganglion lymphatique ou d'un organe
  • Immunohistochimie
    CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
  • Détection de l'EBV
    Hybridation in situ (ISH) pour le miARN de l'EBV (EBER-ISH) - obligatoire pour la confirmation. 
  • FISH
    Exclusion des réarrangements MYC/BCL2/BCL6 (par ex. pour DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
  • Génétique moléculaire
    PCR pour l'ADN de l'EBV dans le sérum ou les tissus (quantification pour le monitoring)
  • Imagerie
    PET-CT pour le staging et la planification du traitement
  • Biopsie de la moelle osseuse
    En cas de suspicion d'atteinte systémique

Thérapie

  • Première ligne
    - Réduction de l'immunosuppression (lorsque les fonctions organiques sont stables)
    - Rituximab (anticorps anti-CD20) - efficace en cas de PTLD EBV+, souvent seul ou en combinaison
    - A un stade avancé : R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone)
  • Deuxième ligne
    - Thérapie par les cellules CAR-T (par ex. Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel) en cas de récidive ou de réfractaire
    - Préparations de cellules T spécifiques de l'EBV (dans des centres spécialisés)
    - Anticorps bispécifiques (p. ex. epcoritamab, glofitamab)
  • Chimiothérapie à haute dose avec transplantation de cellules souches autologues
    Chez des patients sélectionnés présentant des récidives précoces

Prévisions

  • Bon marché en cas de diagnostic et de traitement précoces
  • Facteurs défavorables
    Âge >60 ans, stade avancé (III/IV), localisations extranodales multiples
    LDH plus élevé, pas de réponse à la réduction de l'immunosuppression
  • Survie médiane
    Après un traitement par rituximab, la durée moyenne de survie est d'environ 8,7 mois, avec une nette amélioration grâce aux thérapies modernes
  • Pronostic en cas de PTLD EBV+
    généralement meilleure que dans les PTLD EBV négatifs, en particulier en cas de réponse à une réduction de l'immunosuppression et au rituximab

Le dépistage et le traitement précoce sont essentiels. Un conférence interdisciplinaire sur les tumeurs est recommandé, en particulier pour les cas complexes.

Maladies immuno-prolifératives & cas limites

Lymphomes du MALT

Le Lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT) est une forme rare de lymphome malin non hodgkinien, qui se développe à partir de cellules B et se développe typiquement sur les muqueuses, notamment dans l'estomac, les poumons, les glandes lacrymales, la thyroïde ou les glandes salivaires.

Il s'agit d'un indolente (à progression lente) lymphome qui, dans environ 5 % des lymphomes non hodgkiniens diagnostiqués chaque année se produit. Une étiologie déterminante est la immunostimulation chronique par des infections (par exemple. Helicobacter pylori dans l'estomac) ou des maladies auto-immunes (par exemple le syndrome de Sjögren, la thyroïdite de Hashimoto).

En revanche, la trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) après une transplantation d'organe solide ou de cellules souches allogéniques et est étroitement liée à une Infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV) sont connectés.

Le PTLD survient chez 0,5-12 % des patients transplantés et présente un spectre allant de lésions précoces à des lymphomes monomorphes agressifs. 

Tableau clinique et caractéristiques morphologiques

Lymphome du MALT

  • Image clinique
    Les symptômes sont souvent non spécifiques : fatigue, fièvre, perte de poids, nausées, anémie
    Une infestation localisée provoque des symptômes au niveau des organes : douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, reflux, saignements dans l'estomac, Troubles visuels en cas d'implication des glandes lacrymales, Infections respiratoires avec participation pulmonaire
    Les symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids) sont rares.
    Pas de lymphadénopathie est typique
  • Morphologie
    Histologiquement, le lymphome du MALT présente un infiltration polymorphe de petites cellules avec des follicules réactifs qui colonisent la zone marginale et la région interfolliculaire
    Les cellules B néoplasiques sont CD20+, CD19+, CD22+, mais CD5-, CD10-, CD23-
    Les translocations fréquentes comme t(11;18)(q21;q21) (fusion BIRC3-MALT1) ont une importance pronostique

Trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)

  • Image clinique
    Le PTLD peut tôt (après 3-6 mois) ou tard (après plusieurs années) se produisent
    Les symptômes dépendent de l'infestation : Hypertrophie des ganglions lymphatiques, hépatosplénomégalie, insuffisance d'organes (par exemple, insuffisance rénale après une transplantation rénale)
    EBV-positif dans plus de 90 % des lésions précoces, mais souvent EBV négatif en cas de lymphome monomorphe
  • Morphologie
    Le PTLD présente un spectre : lésions précoces (polyclonal, EBV+), PTLD polymorphe (oligoclonal, EBV±), PTLD monomorphe (monoclonal, souvent EBV-)
    Histologiquement, cela ressemble souvent à un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
    CD20+ et CD79a+ ; souvent CD30+, CD5-

Diagnostic différentiel et diagnostic

Diagnostics différentiels pour le lymphome du MALT

  • Lymphoproliférations réactives (par ex. en cas de H. pylori-gastrite)
  • Autres lymphomes non hodgkiniens (DLBCL, lymphome folliculaire)
  • Infections (par exemple. H. pylori, Chlamydia psittaci)
  • Maladies auto-immunes (par ex. syndrome de Sjögren, lupus) 

Diagnostics différentiels pour les PTLD

  • Lymphadénopathie réactionnelle
  • Infections chroniques (par ex. infection à EBV)
  • Autres lymphomes (par ex. DLBCL, lymphome hodgkinien)
  • Rejet d'organe

Méthodologie de diagnostic

  • Biopsie de la localisation concernée (gold standard)
  • Histologie, immunophénotypage
    CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
  • Analyse PCR du réarrangement des IgH
    sur l'analyse de clonalité
  • FISH/génétique
    sur l'obligation de détecter les translocations (t(11;18), t(14;18))
  • Imagerie
    (CT, IRM, PET-CT) pour la classification des stades
  • Ponction de moelle osseuse
    pour exclure une atteinte de la moelle osseuse
  • PCR de l'ADN de l'EBV dans le sérum
    pour le diagnostic et le suivi des PTLD 

Thérapie

Lymphome du MALT

  • Lymphome gastrique H. pylori positif: Antibiothérapie (éradication) → souvent Régression du lymphome
  • Lymphome gastrique H. pylori négatif ou lymphome MALT non gastrique
    - Radiothérapie (par ex. en cas de lymphome conjonctival)
    - ChimiothérapieChlorambucil, cyclophosphamide, fludarabine
    - Rituximab (anticorps CD20) dans les cas avancés
  • Evolution indolente → traitement souvent pas nécessaire, si asymptomatique („Observer“) 

Trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)

  • Première ligne
    Réduction de l'immunosuppression (thérapie nucléaire)
  • Anticorps monoclonal
    Rituximab (CD20) - seul ou en combinaison
  • Chimiothérapie
    en cas d'évolution avancée ou agressive (par ex. CHOP)
  • Cytokines
    (par ex. interféron-α) pour les formes spécifiques
  • Retrait chirurgical
    en cas de lésions localisées 

Prévisions

Lymphome du MALT

  • Bon pronostic
    Le Taux de survie à 10 ans dans les lymphomes isolés traités est d'environ 75 %
    Survie médiane >10 ans
    Le risque de transformation en DLBCL agressif est faible (environ 5-10 %)

PTLD

  • Taux de survie à 1 an est de jusqu'à 90 % en cas de PTLD détecté et traité précocement, en fonction du stade et du traitement
  • Les PTLD monomorphes ont un moins bon pronostic
  • La survie à long terme est compromise par l'immunosuppression et le risque d'infection

Résumé

CaractéristiqueLymphome du MALTPTLD
ÉtiologieInfection chronique (par exemple.  H. pylori), auto-immuneInfection à EBV, immunosuppression
Localisation typiqueestomac, poumons, annexes oculaires, thyroïdeGanglions lymphatiques, foie, intestin grêle, poumons
ClonalitéMonoclonalOligo-/polyclonal (précoce), monoclonal (tardif)
Statut EBVRarement positifGénéralement positif (tôt), souvent négatif (tard)

Granulomatose lymphomatoïde

Le Granulomatose lymphomatoïde est une maladie lymphoproliférative rare, angiocentrique et -destructive, qui fait partie des maladies prolifératives des cellules B à potentiel malin variable.

Elle est considérée comme maladie systémique granulomateuse avec une Association du virus d'Epstein-Barr (EBV) (détectable par l'expression de LMP1) et présente une Expression de CD20 et CD30 des cellules tumorales. 

Tableau clinique et caractéristiques clinico-morphologiques

  • Manifestations cutanées se produisent à environ 45 % des patients et ne sont pas caractéristiques :
    - Indolore taches, papules, plaques ou nodules brun-rougeâtre
    - Rare : Nodules de type érythème noueux avec tendance à Ulcération
    - Pas d'épidermotropisme
  • Implications extra-cutanées des organes
    - poumonToux, essoufflement, douleurs thoraciques, fièvre, perte de poids
    - Système nerveux central (SNC): à environ. 26 % des patients - Maux de tête, ataxie, hémiplégie, crampes
    - Foie et reinsValeurs de laboratoire pathologiques (par ex. valeurs hépatiques élevées, insuffisance rénale)
  • Symptômes générauxfièvre, phénomènes inflammatoires non spécifiques, symptômes B (perte de poids, sueurs nocturnes)

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic différentiel est crucial, car le tableau clinique n'est pas spécifique.
Candidats principaux :

  • Sarcoïdose
    Processus granulomateux, mais pas de destruction angiocentrique, pas d'association avec l'EBV, pas de lymphocytes atypiques
  • Lymphomes à cellules B (en particulier lymphome diffus à grandes cellules B)
    Prolifération monoclonale de cellules B, absence de structures granulomateuses, taux de blastes plus élevé (degré III)
  • Granulomatose de Wegener (GPA)
    Vascularite des petits vaisseaux, ANCA positif, non associé à l'EBV, pas d'expression de CD20 des cellules
  • Lymphomes cutanés
    Distinction par Epidermotropisme (manque dans la granulomatose lymphomatoïde)
  • Syndrome de myalgie à éosinophiles
    Pas d'infiltration granulomateuse, généralement avec éosinophilie et myalgie
  • Granulomatoses infectieuses
    (par ex. tuberculose, histoplasmose)
    Détection d'agents pathogènes dans les tissus. 

Méthodes de diagnostic:

  • Biopsie de la peau et des organes (poumon, rein) avec analyse histologique
  • Immunohistochimie
    CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
  • Examen de biologie moléculaire
    Détection de l'ADN de l'EBV dans les tissus
  • Imagerie
    CT/IRM (poumons, SNC), PET-CT pour le staging et le contrôle du traitement (par ex. enregistrement accru du FDG)
  • Laboratoire
    Augmentation des paramètres inflammatoires (CRP, SED), sérologie EBV positive, augmentation de la LDH

Thérapie

Il existe pas de norme thérapeutique établie.

La thérapie est basée sur le Stade histologique:

  • Grade I (bas grade)
    - Watchful Waiting avec immunomodulation (par exemple, amélioration du statut immunitaire), car des rémissions spontanées sont possibles.
  • Grade II et III (High-Grade) ou organes affectés de manière multiple
    - Thérapie combinée: Schéma CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) ou R-CHOP (avec rituximab)
    - Thérapie immunosuppressive après Schéma de Fauci (prednisone + cyclophosphamide)
    - Traitement agressif en cas de récidive ou de grade III
    – – Chimiothérapie à haute dose (par exemple BEAM) + transplantation de cellules souches autologues (ASCT)
    – – Radio-immunothérapie avec Y-90-ibritumomab-tiuxetan en combinaison avec l'ASCT (prouvé en cas de récidives)
    – – Interféron-α2b comme option supplémentaire (efficacité prouvée dans des cas particuliers)

Prévisions

  • Tracé variable
    Possible Rémissions spontanéesmais aussi progression rapide
  • Complication fréquente
    Développement d'un lymphome agressif à cellules B (par ex. lymphome diffus à grandes cellules B)
  • Cause du décès
    Le plus souvent Insuffisance respiratoire ou complications septiques
  • Taux de survie à long terme
    Environ. 25 % (en fonction de la gravité et de la réponse au traitement)
  • Facteurs de prévision
    Stade, atteinte d'organes (en particulier le SNC), charge EBV, taux de LDH.

Un confirmation histologique précoce et thérapie multimodale sont déterminants pour le pronostic.

Biopsies de la peau peuvent fournir l'indice décisif, mais participation systémique doit toujours être clarifiée.

Granulomatose avec vascularite préservant les organes (GANZL)

La granulomatose avec polyangéite (GPA), autrefois appelée maladie de Wegener, est une vascularite nécrosante systémique rare des petits vaisseaux, caractérisée par une inflammation granulomateuse extravasculaire dans l'appareil respiratoire et une Vascularite des petits et moyens vaisseaux est marqué.

Elle fait partie des vascularites associées aux ANCA (AAV) et est typiquement associée à des PR3-ANCA associé. 

Tableau clinique et caractéristiques clinico-morphologiques

Le tableau clinique varie en fonction de l'implication des organes, le syndrome pulmonaire et rénal (hémorragies alvéolaires, glomérulonéphrite rapide progressive) et la Implication du tractus respiratoire supérieur sont typiques. 

  • Voies respiratoires supérieures
    Rhinite hémorragique récurrente, saignements de nez, croûtes nasales, muqueuse d'apparence granuleuse, Nez de selle (collapsus du dos du nez), sinusite, sténose sous-glottique
  • Voies respiratoires inférieures
    Toux, hémoptysie, nodules pulmonaires avec cavitation, modifications interstitielles pulmonaires, hémorragies alvéolaires (dyspnée aiguë, sang dans les crachats)
  • Reins
    Glomérulonéphrite avec glomérulonéphrite nécrosante focale, souvent en forme de croissant, hypertension, œdème, augmentation de la créatinine sérique
  • peau
    Purpura palpable, nodules sous-cutanés, pyoderma gangraenosum
  • Système nerveux
    Mononévrite multiplex, paralysie des nerfs crâniens
  • Yeux
    Conjonctivite, sclérite, uvéite, infiltrations rétro-orbitaires (exophtalmie, troubles de la vision)
  • Autres organes
    Cœur (rarement atteinte coronarienne), articulations (arthrite non érosive), foie, rate

Histologiquement, la biopsie montre une vascularite nécrosante des vaisseaux de petit et moyen calibre, Inflammation granulomateuse avec cellules épithélioïdes, cellules géantes et nécrose géographique.

Cependant, la triade classique (inflammation granulomateuse, vascularite nécrosante, nécrose géographique) n'est pas présente dans la AMP localisées rarement détectable. 

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic nécessite un examen différencié, car de nombreuses maladies présentent des symptômes similaires. 

  • Symptômes cliniques
    (par ex. saignements de nez, nodules pulmonaires, glomérulonéphrite) doivent être distinguées d'autres causes
  • Examens sérologiques: détection de PR3-ANCA (spécifique à l'AMP) ou MPO-ANCA (pour l'AMP/EGPA)
    Une ANCA-positivité n'est pas sûre à 100 %, car il existe aussi des cas ANCA-négatifs.
  • Biopsie
    Echantillons de tissus prélevés sur les organes concernés (par ex. nez, poumons, reins) sont l'étalon-or pour confirmer le diagnostic
    Histologiquement détectable : vascularite nécrosante, inflammation granulomateuse
  • Imagerie médicale
    CT du thorax (nodules pulmonaires, cavitation), IRM (par ex. cerveau, nerfs), échographie (reins)
  • Examen du liquide céphalorachidien
    En cas de symptômes neurologiques : augmentation du nombre de cellules et de l'albumine (LCR inflammatoire), mais pas de bandes oligoclonales

Diagnostics différentiels

  • Infections
    Tuberculose, infections fongiques (par ex. aspergillose), endocardite bactérienne
  • Autres vascularites
    Artérite à cellules géantes, artérite de Takayasu, polyartérite noueuse
  • Maladies auto-immunes
    Lupus érythémateux disséminé (LED), syndrome de Sjögren
  • Tumeurs
    Lymphome, carcinome (notamment pulmonaire)
  • Granulomes d'origine infectieuse
    Tuberculose, sarcoïdose

Thérapie

La thérapie dépend de la gravité et de l'atteinte des organes et se divise en Induction de la rémission et Maintien de la rémission.

  • Induction de la rémission (en cas de maladie grave)
    - Rituximab (anticorps anti-CD20) ou Cyclophosphamide (en combinaison avec glucocorticoïdes, (par ex. prednisone)
    - En cas d'hémorragie alvéolaire sévère ou de glomérulonéphrite à progression rapide : Échange de plasma
  • Maintien de la rémission
    - Azathioprine ou Méthotrexate (efficace)
    - Mycophénolate-Mofétil (moins efficace)
    - Rituximab également en traitement d'entretien (chez les patients PR3-ANCA-positifs)

Prévisions

  • Les thérapies modernes permettent d'obtenir plus de 80 % de patients en rémission
  • Les récidives sont fréquentes, Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une maladie apparentée, en particulier en cas de positivité au PR3-ANCA, d'atteinte pulmonaire ou d'atteinte des voies respiratoires supérieures, doivent être pris en charge.
  • Facteurs pronostiques de mauvais résultats
    - Mauvaise fonction rénale au moment du diagnostic (par exemple, nécessité de dialyse)
    - Activité élevée de la maladie (score d'activité de la vascularite de Birmingham)
    - Manifestations cardiaques ou gastro-intestinales
    - Âge >65 ans
    - Glomérulonéphrite sclérosante à la biopsie
  • Mortalité
    est augmentée, en particulier en cas d'atteinte rénale grave ou d'infection (associée au traitement).

L'AMP est une maladie complexe impliquant plusieurs organes, dont le diagnostic repose sur une combinaison de tableau clinique, de sérologie ANCA et de modification histologique confirmée par biopsie est basée.

Un traitement précoce et central par immunosuppresseurs est essentiel pour un pronostic favorable.

Lymphoproliférations des cellules B associées à l'EBV

Les lymphoproliférations des cellules B associées au virus d'Epstein-Barr (EBV) englobent un éventail de maladies qui diffèrent par leur biologie, leurs manifestations cliniques et leur pronostic.

Une délimitation différenciée est décisive pour la décision thérapeutique. 

Tableau clinique et caractéristiques morphologiques

  • Maladies lymphoprolifératives post-transplantation (PTLD)
    Apparaissent après une transplantation d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques. Le tableau clinique dépend du stade de la maladie :
    - Lésions précoces (env. 5%)
    Oligo- ou polyclonal, presque toujours positif à l'EBV, souvent avec une expansion monoclonale des cellules B. Morphologiquement, ils présentent une prolifération lymphocytaire infiltrante diffuse avec atypie cellulaire.
    - PTLD poly- et monomorphes
    – – PTLD polyclonal: EBV positif ou négatif, souvent avec prolifération polyclonale de cellules B
    – – PTLD monomorphe: souvent EBV négatif (jusqu'à 50%), monoclonal, morphologiquement similaire à un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), Souvent avec une morphologie immunoblastique ou anaplasique.
  • DLBCL du sujet âgé positif au virus d'Epstein-Barr
    - Rencontre principalement adultes plus âgés (généralement >60 ans), souvent non immunodéprimé
    - Clinique
    – – Manifestations extranodales (par ex. peau, tractus gastro-intestinal, SNC)
    – – Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids)
    – – progression rapide
    - Morphologie
    – – Population de cellules diffuses à grandes cellules avec atypie centroblastique ou immunoblastique
    – – taux de prolifération élevé (Ki67 >90%)
  • Lymphome cutané primaire à cellules B agressif (DLBCL cutané primaire, membre inférieur)
    - Atteinte extralymphatique (peau, surtout jambes), généralement non systémique, souvent un seul fourneau
    - EBV-positif chez les patients âgés, EBV négatif pour les plus jeunes
    - Morphologie
    – – Prolifération diffuse de grandes cellules B avec expression d'atypies cellulaires (par ex. immunoblastique)

Diagnostic différentiel et méthodologie

  • Cytomorphologie
    - DLBCL, NOS vs. EBV+ DLBCL
    La morphologie seule ne suffit pas pour différencier
    - PTLD vs. DLBCL
    La clinique (antécédents de transplantation), la clonalité (PCR), le statut EBV (EBER-ISH) sont déterminants.
  • Immunophénotypage
    - Tous les lymphomes associés à l'EBV
    – – CD20+, CD79a+ Le cancer du sein, PAX5+, CD45+, CD10+ (pour le sous-type GCB)
    – – BCL6+, CD30+ (pour 10-20% des cas)
    - EBV+ DLBCL de la personne âgée
    – – CD30+ jusqu'à 70% des cas
    – – CD5-, CD138-, MYC- (pas double-expressif)
  • Méthodes génétiques et de biologie moléculaire
    - EBER-ISH (hybridation in situ de l'ARN codé du virus Epstein-Barr), Détection de l'EBV en cellules
    - FISH
    Exclusion de Translocations MYC/BCL2 (alors Lymphome à double hit)
    - PCR pour l'ADN de l'EBV
    Quantification dans le sérum/plasma (pas pour le diagnostic seul, mais pour le suivi)
    - Analyse de l'expression génique (sous-type COO)
    – – Sous-type GCB (germinal center B-cell) - plus fréquent en cas de EBV+ DLBCL de la personne âgée
    – – Sous-type ABC (activated B-cell) - plus fréquente en cas de PTLD
  • Diagnostic différentiel
    - DLBCL, NOSSans association à l'EBV, souvent avec translocations MYC/BCL2
    - Lymphome de Burkitt
    – – Taux de prolifération extrêmement élevé (Ki67 >95%), Translocation MYC, „motif “starry-sky, CD10+, BCL6+, CD5-
    - Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL)
    – – CD30+, ALK+ (en cas d'ALCL positif à l'ALK), CD15+, Phénotype des cellules T
    - Lymphome hodgkinien
    – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Cellules Reed-Sternberg

Thérapie

  • PTLD
    - Première ligne
    – – Réduction de l'immunosuppression (si possible)
    – – Rituximab (monoclonal), premier choix en cas d'EBV+ PTLD
    – – Stade avancé
    – – – R-CHOP ou Régimes de type R-CHOP
    – – Pour les cas non répondeurs
    – – – Chimiothérapie, Thérapie cellulaire (par ex. cellules CAR-T).
  • EBV+ DLBCL de la personne âgée
    - R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone)
    - Chez les patients atteints de risque élevé (par ex. IPI élevé) Thérapie intensive (par ex. DA-EPOCH-R)
    - Cellules CAR-T en cas de récidive/réfractaire
  • DLBCL cutané primaire, membre inférieur
    - Thérapie locale (radiothérapie) en cas d'infestation limitée
    - Thérapie systémique (R-CHOP) en cas de lésions multiples ou systémiques

Prévisions

PTLD
  • Bon marché en cas de diagnostic précoce et de réduction de l'immunosuppression
  • Taux de survie à 5 ans: env. 60-70%, en fonction du stade et de la réponse au traitement
EBV+ DLBCL de la personne âgée
  • Mauvaise prévision par rapport au DLBCL EBV-négatif (en particulier chez les patients âgés). 
  • Taux de survie à 5 ans: env. 40-50%.
DLBCL cutané primaire, membre inférieur
  • Prévisions plus favorables, si elle est localisée
  • Taux de survie à 5 ans>80% en cas de traitement local

Le diagnostic différentiel du lymphome à cellules B associé à l'EBV nécessite un diagnostic multimodal (histologie, immunophénotype, EBER-ISH, FISH, analyse de l'expression génique).

Le traitement dépend de la clinique, de la classification des stades et du profil de risque, le rituximab et le R-CHOP étant des éléments centraux de la thérapie.

Le pronostic varie fortement selon le sous-type et est globalement moins favorable que celui des DLBCL EBV-négatifs, en particulier chez les patients âgés.

Lymphome hodgkinien

Lymphome hodgkinien classique, sclérose nodulaire (LHc, LN)

Le lymphome hodgkinien classique (LHC) avec sclérose nodulaire est le sous-type le plus fréquent du LHC, avec une prévalence d'environ 70 % dans les pays occidentaux.

Il montre une répartition bimodale des âges avec un pic d'apparition entre 20 et 30 ans et un deuxième pic après 65 ans.

Image clinique

  • Symptômes
    Hypertrophie indolore des ganglions lymphatiques, souvent dans la région du cou et de la gorge, supraclaviculaire et dans le médiastin.
    Un B-symptomatique (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids >10 %) est présent chez environ 50 % des patients.
  • Localisation
    Préférence pour l'infestation de ganglions lymphatiques médiastinaux, La tumeur se développe dans la région médiastinale, ce qui entraîne une masse tumorale médiastinale typique (dans environ 80 % des cas).
  • Résultats de laboratoire
    L'anémie et/ou le prurit sont présents chez environ un quart des patients. 

Caractéristiques cliniques et morphologiques

  • Histologie
    Caractérisé par un modèle de croissance nodulaire, sclérose prononcée (brins de tissu conjonctif collagène) et Cellules lacunaires (une forme particulière de cellules de Hodgkin-Reed-Sternberg, qui présentent un cytoplasme optiquement vide lors de la fixation du formol)
  • Population cellulaire
    Seulement environ 1 % des cellules sont des cellules tumorales malignes (cellules de Hodgkin-Reed-Sternberg). Le reste est constitué d'un infiltrat mixte de cellules réactives : lymphocytes, plasmocytes, granulocytes éosinophiles et histiocytes
  • Immunophénotype des cellules tumorales
    - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
    - CD20-/+ (dans environ 20 % positifs), CD45-
    - EBV- ou EBV+ (EN ANGLAIS) (en nombre variable)
    - Chaîne en J-

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel est crucial, car il existe une similitude clinique et histologique avec d'autres maladies :

  • Mononucléose infectieuse (associée à l'EBV)
    Distinction par le tableau clinique, les résultats sérologiques (anticorps hétérophiles), et l'absence de population cellulaire clonale
  • Lymphome folliculaire
    Distinction par l'absence de cellules de Reed-Sternberg, un schéma de croissance folliculaire typique et un immunophénotype CD10+/CD20+/BCL2+.
  • Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire (NLPHL)
    Distinction par l'absence d'expression de CD30/CD15, l'expression positive de CD20/CD45/chaîne J et les cellules L&H typiques (cellules riches en lymphocytes et en histiocytes)
  • Lymphome à grandes cellules B agressif riche en cellules T-histiocytes (TCHRBCL)
    Différenciation par l'absence d'expression de CD30/CD15 dans les cellules tumorales et autres phénotypes immunitaires (par ex. CD5+, CD10-)
  • Progression des centres germinaux réactifs (PTKZ)
    Distinction par l'absence de population cellulaire clonale et de cellules HRS typiques
  • Maladies associées à l'EBV (par ex. ulcère muco-cutané positif à l'EBV)
    Différenciation par l'image clinique, la localisation et la détection de l'ADN de l'EBV
  • Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALK-négatif)
    En cas de LHC pauvre en lymphocytes, en particulier chez les patients séropositifs, une différenciation est nécessaire

Diagnostic

  • Biopsie
    Diagnostic primaire par biopsie des ganglions lymphatiques (généralement médiastinaux ou cervicaux)
  • Immunohistochimie
    Déterminant pour la confirmation du phénotype immunitaire (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
  • Imagerie
    Tomodensitométrie (CT) du thorax, du cou, de l'abdomen et du bassin ; tomographie par émission de positrons (TEP) pour le staging et le contrôle du traitement
  • Biopsie de la moelle osseuse
    Indiqué uniquement en cas de symptômes B ou de valeurs de laboratoire anormales

Thérapie

Thérapie adaptée au stade

  • Stade I/II sans facteurs de risque
    Radiothérapie et chimiothérapie combinées (par ex. ABVD + radiothérapie à champ induit)
  • Stade I/II avec facteurs de risque ou stade III/IV
    Chimiothérapie (par ex. ABVD) avec ou sans radiothérapie
  • Nouvelles thérapies
    Conjugués anticorps anti-CD30-cytostatiques (par ex. brentuximab vedotin) dans le traitement de sauvetage
  • Objectif
    Survie à long terme de 80-90 % en cas de traitement adéquat

Prévisions

  • Sans traitement modérément agressif
  • Avec traitement extrêmement bon marché, à propos de 80 % des patients sont guéris à long terme
  • Le sous-classification histologique (par ex. sclérose nodulaire) a aucune pertinence thérapeutique plus, car le traitement est aujourd'hui adapté au stade et au risque. 

Avis: Le diagnostic différentiel nécessite une évaluation multidisciplinaire par la pathologie, l'hématologie et l'oncologie. Le site diagnostic précoce et correct est déterminante pour la réussite de la thérapie.

Lymphome hodgkinien classique (LHC) - cellularité mixte (MC)

Le lymphome hodgkinien classique (LHC), cellularité mixte (MC), est un sous-type histologique du LHC qui se situe aux environs de 25 % des cas et est particulièrement fréquente chez les patients de plus de 50 ans et chez les personnes séropositives. Les hommes sont plus souvent touchés que les femmes.

Tableau clinique et caractéristiques morphologiques

  • Clinique
    Infestation de préférence régions ganglionnaires cervicales et abdominales
    Comparé aux autres sous-types de LHC, le type mixte est plus souvent diagnostiqué dans une stade avancé et montre de manière fréquente B-symptomatique (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids >10 % en 6 mois)
  • Morphologiquement
    - Caractérisé par un infiltrat à cellules mixtes de cellules de Hodgkin et de Reed-Sternberg (cellules H-RS), de lymphocytes, d'histiocytes, de granulocytes (en particulier d'éosinophiles) et de fibrose fibrillaire fine
    - Les cellules H-RS sont multinucléées (cellules de Reed-Sternberg) ou à un seul noyau, avec des nucléoles proéminents („cellules en œil de hibou“) et cytoplasme basophile
    - Les cellules tumorales ne représentent qu'environ 0,1-10 % de la masse cellulaire totale ; le reste est constitué d'infiltrat inflammatoire réactif

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic différentiel est crucial, car le LHC doit être délimité par son schéma biphasique caractéristique (peu de cellules tumorales, infiltrat réactif important) et par des immunophénotypes spécifiques. 

  • Principaux diagnostics différentiels
    - Lymphome folliculaire (FL)
    Prolifération néoplasique de centrocytes/centroblastes avec architecture typique des centres germinaux, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
    - Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)Infiltration diffuse de grandes cellules B transformées, CD20+, BCL6+, MUM1+, plus souvent avec des symptômes B et une croissance rapide.
    - Leucémie lymphoïde chronique (LLC): lymphadénopathie périphérique, atteinte de la moelle osseuse, CD5+, CD23+, CD20 (faible), CD10-
    - Lymphome à cellules du manteau (MCL): CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), généralement avancé au moment du diagnostic, mauvais pronostic
    - Myélome multipledouleurs osseuses, fractures pathologiques, infiltration de cellules plasmatiques dans la moelle osseuse, anémie, hypercalcémie
    - Lymphadénopathie réactionnellePas de prolifération clonale, typiquement après une infection, avec une architecture normale et l'absence de cellules H-RS.
  • Méthodologie de diagnostic
    - Histologie
    Examen microscopique de la préparation du ganglion lymphatique avec mise en évidence de cellules H-RS et d'un infiltrat réactif
    - Immunohistochimie
    Les cellules H-RS sont positives pour CD30, CD15, MUM1, PD-L1 et généralement négatif pour CD45, CD20 (dans environ 20 % positifs), J-chain, et BOB.1/Oct2 (négatif pour HL classique)
    - Pathologie moléculaire
    Mise en évidence d'une néoplasie clonale des cellules B (par ex. par immunoglobulines PCR, mutations)
    - Imagerie
    CT/IRM pour la classification des stades (classification d'Ann-Arbor), PET-CT pour la planification et le contrôle du traitement
    - Biopsie de la moelle osseuse
    En cas de symptômes B ou à un stade avancé, pour exclure une atteinte de la moelle osseuse

Traitement et pronostic

  • Principe thérapeutique
    Polychimiothérapie adaptée au stade (par ex. ABVD : doxorubicine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine) combiné avec Radiothérapie en cas d'atteinte locale (stades I-II)
  • Prévisions
    Les thérapies modernes permettent d'atteindre plus de 80 % des patients une guérison à long terme
    Le taux de survie à 5 ans se situe entre 75 % et 99 %, Selon le stade et les facteurs de risque
  • Facteurs pronostiques
    Symptômes B, LDH élevée, âge >50 ans, étendue de l'atteinte (stade IV), nombre de régions ganglionnaires touchées

Le lymphome hodgkinien classique, cellularité mixte maladie facile à traiter, mais complexe, Les maladies infectieuses, dont le diagnostic et le traitement reposent sur une approche multimodale et individualisée est basée.

Lymphome hodgkinien classique - type riche en lymphocytes (cHL, LR)

Le lymphome hodgkinien classique riche en lymphocytes (LHc, LR) est une variante histologique rare du lymphome de Hodgkin classique, qui touche environ 4 % de tous les cas.

Grâce à une environnement riche en lymphocytes dominant avec seulement quelques cellules de Hodgkin et de Reed Sternberg (cellules H-RS), qui sont typiquement CD30 et CD15 positifs sont.

Les cellules tumorales portent aussi souvent CD20 et CD23, mais sont CD30 négatif.

La maladie est plus fréquente chez les patients masculins vers l'âge de 30 ans et présente une très bon pronostic sur.

Tableau clinique et caractéristiques morphologiques

  • Image clinique
    Le type LR se manifeste généralement par Atteinte des ganglions lymphatiques périphériques, souvent dans la Région cervicale ou axillaire
    Les patients montrent souvent gonflement indolore des ganglions lymphatiques, Les symptômes peuvent durer des semaines, voire des mois.
    Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids) sont moins fréquents que pour les autres sous-types. 
  • Morphologiquement
    L'image histologique montre un infiltrat riche en lymphocytes (principalement des lymphocytes T) dans les zones marginales et les zones du manteau des follicules lymphatiques
    Il se caractérise par une fibrose diffuse et un petit nombre de cellules H-RS
    L'environnement est constitué d'un mélange de lymphocytes, d'histiocytes et de granulocytes.

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le diagnostic différentiel est crucial, car le type LR peut être confondu morphologiquement et immunophénotypiquement avec d'autres lymphomes :

  • Lymphome à grandes cellules B agressif riche en cellules T-histiocytes (TCHRBCL)
    Ce lymphome non hodgkinien agressif peut présenter des caractéristiques morphologiques similaires, notamment un environnement lymphocytaire riche
    Du point de vue du diagnostic différentiel, il est essentiel que TCHRBCL CD20 positif est, mais CD30 négatif et CD15 négatif
    Les cellules tumorales sont MUM1 positif et présentent un taux de prolifération élevé
  • Proliférations réactives de centres germinaux (PTKZ)
    Ceux-ci peuvent être irrités par un environnement riche en lymphocytes et par la présence occasionnelle de cellules de type H-RS.
    Les critères de distinction sont les suivants Absence de cellules H-RS CD30 et CD15 positives et les marqueur de cellules B positif (CD20, CD79a, CD45) pour les cellules réactives
    Le Négativité de l'EBV est également typique
  • Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire (NLPHL)
    Bien que le NLPHL présente également un environnement riche en lymphocytes, les cellules tumorales sont CD20 positif, CD30 négatif et CD15 négatif
    Les cellules sont EBV négatif et présentent un aspect caractéristique Prédominance lymphocytaire avec petits lymphocytes et cellules épithélioïdes

Le diagnostic différentiel nécessite une analyse histologique et immunophénotypique minutieuse, Les lymphocytes T sont des lymphomes agressifs, comme le TCHRBCL ou les proliférations réactives.

Thérapie

Comme le type LR a une très bon pronostic est une thérapie adaptée au risque appliquée.
Les patients atteints de stades précoces (I-II) reçoivent souvent chimiothérapies courtes (par ex. ABVD) en combinaison avec certaines irradiations
Dans les stades avancés (III-IV), une chimiothérapie plus intensive (p. ex. BEACOPP), mais avec un besoin d'irradiation moindre.

Prévisions

Le Le taux de survie à 5 ans est supérieur à 90 %.
Ce pronostic favorable est dû à la grande sensibilité à la chimiothérapie et à la radiothérapie est due.
Des complications tardives (p. ex. tumeurs secondaires, maladies cardiovasculaires) sont toutefois possibles chez les patients plus jeunes et nécessitent un suivi attentif. 

Lymphome de Hodgkin classique pauvre en lymphocytes (LHC)

Le Lymphome de Hodgkin classique pauvre en lymphocytes (LHC) est une forme rare de lymphome hodgkinien qui touche environ 1 % des cas et surtout pour les patients âgés se produit.

Il se caractérise par un infiltration diffuse, blastique avec peu de lymphocytes et les cellules atypiques de Hodgkin et de Reed-Sternberg (cellules H-RS) qui s'accompagnent souvent de mitoses et de nécroses.

Histologiquement, on observe une infiltration diffuse des cellules HRS avec seulement une maigre réaction non néoplasique concomitante, ce qui image sarcomateuse peut entraîner. 

Tableau clinique et caractéristiques morphologiques

  • Localisation primaire
    Fréquemment atteinte des ganglions lymphatiques abdominaux, en particulier dans la région du mésentère ou rétropéritonéale
  • Symptômes
    Typiquement Symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids involontaire >10 % en 6 mois), plus fréquents dans ce sous-type.
  • Vieux
    Préfère les patients en âge avancé (généralement >60 ans), avec une Préférence masculine
  • Morphologie
    Les cellules H-RS sont pléomorphe, Les lymphocytes sont présents de manière minimale.

Diagnostic et méthodologie différentiels

Le lymphome hodgkinien classique pauvre en lymphocytes (LHC) doit avant tout être distinguée des maladies suivantes :

  • Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALK-négatif)
    Ce diagnostic différentiel est particulièrement important, car les deux maladies présentent des caractéristiques morphologiques et immunophénotypiques similaires (par exemple, CD30+, CD15+).
    Immunohistochimie (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) et analyses de biologie moléculaire (par exemple.  ALK-) sont essentiels pour distinguer les genres.
  • Modifications réactives des ganglions lymphatiques (par ex. en cas d'infection ou de maladie auto-immune)
    Par manque de population de cellules clonales et de cellules H-RS
  • Lymphome agressif à cellules B (par ex. lymphome à grandes cellules B riche en histiocytes à cellules T, TCHRBCL)
    Différenciation par Positivité CD20 (pour TCHRBCL), Positivité CD30 et CD15 négatif chez TCHRBCL
    Contrairement au LHC, la structure des cellules H-RS du TCHRBCL n'est pas typique.
  • Maladies associées à l'EBV, en particulier Ulcère mucocutané positif à l'EBV, Les cellules CD30+ et CD15+ peuvent également être présentes ici.

Diagnostic

  • Diagnostic histologique
    Ce n'est qu'en Biopsie des ganglions lymphatiques avec ganglion lymphatique entier possible
    Aspiration à l'aiguille fine (cytologie) est insuffisante !
  • Immunohistochimie
    CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
    Positivité à l'EBV peut être variable
  • Imagerie
    PET-CT pour la classification des stades et la planification du traitement
    CT thorax/abdomen avec produit de contraste
  • Staging
    Après Classification d'Ann-Arbor modifiée (stade I-IV)

Thérapie

  • Principe thérapeutique
    Polychimiothérapie (par exemple.  BEACOPP-) avec ou sans Irradiation. 
  • Traitement adapté au risque
    En raison du mauvais pronostic, ce sous-type fait souvent l'objet d'une chimiothérapie intensive recommandé
  • Nouvelles thérapies
    En cas de récidive ou d'échec du traitement : Thérapies par anticorps (par exemple.  Brentuximab vedotin, (un anticorps anti-CD30), Inhibiteurs de points de contrôle (par exemple. Pembrolizumab, anti-PD-1)

Prévisions

  • Pire pronostic de tous les sous-types de lymphomes hodgkiniens
  • Taux de survie à 5 ans
    Significativement plus faible par rapport aux autres sous-types (moins de 75 %, selon la classification du stade et le traitement)
  • Risque de récidive
    est élevé, donc suivi intensif avec des contrôles réguliers par PET-CT et des contrôles cliniques nécessaires

Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire (NLPHL)

Le Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire (NLPHL) est un sous-type rare de lymphome de Hodgkin, qui touche environ 5-10 % de tous les cas de lymphome hodgkinien fait la différence.

Il se caractérise par une pronostic favorable, une Tendance à l'atteinte limitée des ganglions lymphatiques (surtout la région du cou, de l'aisselle et de l'aine) et une faible fréquence des symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids). 

Tableau clinique et caractéristiques morphologiques

  • Vieux
    Débute typiquement avant l'âge de 40 ans, avec une proportion d'hommes d'environ 3:1
  • Image clinique
    Le plus souvent maladie limitée au stade I ou II (>80 % des cas).
    L'atteinte médiastinale est rare
    Les manifestations extranodales ne se manifestent que dans les cas suivants 10-15 % des cas dans la rate, Les tumeurs de la moelle osseuse apparaissent plus rarement dans le foie, la moelle osseuse ou les poumons.
  • Morphologie
    Caractérisé histologiquement par cellules à prédominance lymphocytaire (LP)qui CD20 positif, CD15 négatif et CD30 négatif sont.
    Ces cellules sont des cellules B monoclonales issues du centre germinal.
    Contrairement au lymphome hodgkinien classique, les cellules typiques de Hodgkin et de Reed-Sternberg sont absentes.
    Les cellules tumorales se trouvent dans structures nodulaires, Les cellules cancéreuses sont souvent entourées d'une enveloppe lymphocytaire dense.

Diagnostics différentiels et méthodologie différentielle

Le diagnostic différentiel est crucial, car le NLPHL se chevauche morphologiquement et immunophénotypiquement avec d'autres lymphomes.

Les principaux diagnostics différentiels sont

  • Lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes (LHc, type riche en lymphocytes)
    - DifférenceBien qu'elles présentent toutes deux un environnement riche en lymphocytes, les cellules tumorales du LHC CD20 négatif, CD15 positif et CD30 positif, contrairement à NLPHL
    - DifférenciationLe phénotype immunitaire est déterminant
  • Transformation progressive des centres germinaux (PTC)
    - Différence: PTC est une prémaligne, non clonale Modification qui semble histologiquement très similaire
    - Différenciation: clonalité (par ex. par PCR pour les gènes d'immunoglobuline) montre une prolifération monoclonale de cellules B dans le NLPHL, mais une prolifération polyclonale dans le PTC.
  • Lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T/histiocytes (THRLBCL)
    - Différence: THRLBCL montre comportement clinique agressif, Stade avancé et mauvais pronostic
    - Différenciation: modèles histologiques similaires (diffus, atypiques), mais Les cellules T dominent, CD20 positif pour les cellules B, pas de cellules LP
    - Moléculaire: THRLBCL montre réarrangement clonal des récepteurs de cellules T - contrairement au NLPHL qui Réarrangement clonal des cellules B présente
  • Lymphome folliculaire (FL)
    - DifférenceFL est un Lymphome non hodgkinien, avec prolifération folliculaire et Cellules Bqui CD20 positif, CD10 positif sont
    - Différenciation: Pas de cellules LP, pas de superposition de cellules T-histiocytes. CD21 positif dans les follicules (contrairement au NLPHL)
  • Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL)
    - Différence: Affiche Réarrangement clonal des cellules T, CD4 positif, CD10 négatif, CD21 négatif
    - Différenciation: Densité vasculaire et infiltration de cellules T (élevé pour AITL, faible pour NLPHL) ainsi que CD20 positif pour les cellules T à l'AITL
  • Lymphome folliculaire à cellules T (FTCL)
    - Différence: Réarrangement clonal des cellules T, CD4 positif, CD8 négatif, CD20 négatif
    - Différenciation: détection moléculaire d'une Réarrangement du récepteur des cellules T

Diagnostic

  • Biopsie des ganglions lymphatiques avec analyse histologique et immunophénotypique
  • Marqueurs centraux
    CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
  • Biologie moléculaire
    PCR pour les gènes d'immunoglobuline pour assurer la clonalité des cellules B
  • Staging
    Système de tags Cotswold pour déterminer la gravité et la propagation
  • Biopsie en cas de récidive
    Obligatoire, puisque Transformation en lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en gros 10 % des cas sur une période de 10 ans apparition

Thérapie

  • Stade IA sans facteurs de risque
    - Irradiation de la zone concernée (IFRT) avec 30-36 Gy 
  • Stade IA avec facteurs de risque ou stade supérieur (II-IV)
    - Similaire au HL classique: Chimiothérapie (par ex. ABVD) ou thérapie combinée
    - Protocoles issus du traitement des lymphomes non hodgkiniens à cellules B (B-NHL) sont également efficaces
  • Récidive
    - Rituximab (anticorps anti-CD20) est très efficace
    - Thérapie à haute dose avec transplantation de cellules souches autologues seulement en cas de quelques cas nécessaire
  • Nouvelles approches
    Examiner les essais cliniques Rituximab + chimiothérapie en première ligne, en particulier pour les stades plus avancés

Prévisions

  • Très bien
    - Taux de survie à 10 ans >90 % en cas de maladie limitée
    - Le traitement de première ligne conduit à la rémission dans 90-100 %
  • Taux de récidive
    10-15 %, le plus souvent 3-6 ans après le diagnostic
  • Conséquences à long terme
    - Malignomes secondaires
    – – Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL): 25 % Risque après 20 ans
    – – Carcinomes (poumon, sein, tractus gastro-intestinal) souvent dans des régions irradiées
    – – Maladies cardio-pulmonaires à la suite d'une radiothérapie

Le Le diagnostic différentiel est critique, en particulier avec THRLBCL, PTC, FL et AITL.

La thérapie est adapté au stade, avec Radiothérapie pour les stades précoces et Chimiothérapie dans les cas avancés. Rituximab est la thérapie de choix.

Thérapeutiques standard (chimio)

La chimiothérapie en cas de lymphome dépend du type (lymphome hodgkinien vs. non hodgkinien), du stade et du profil de risque.

Les effets secondaires indésirables communs sont (effets secondaires spécifiques voir ci-dessous) :

  • Myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombocytopénie)
  • Nausées, vomissements, fatigue (fatigue)
  • Chute de cheveux
  • Immunosuppression
  • Altération de la fertilité (chez les hommes et les femmes)
  • Tumeurs secondaires (à long terme, en particulier avec les alkylants et les inhibiteurs de la topoisomérase II comme l'étoposide)

Lymphome hodgkinien

ABVD

Standard dans les stades précoces et avancés :

  • Bléomycine
    Fibrose pulmonaire (dose-dépendante), pneumonite (rare mais grave)
  • Doxorubicine
    cardiotoxicité (en fonction de la dose), chute des cheveux, nausées
  • Vinblastine
    Neuropathie (troubles de la sensibilité), constipation
  • Dacarbazine
    Nausées, fatigue, myélo-suppressif.
    → hématotoxicité plus faible que le BEACOPP, mais risque pulmonaire et cardiaque

BEACOPP

En cas de risque moyen à élevé :

  • Bléomycine
    Fibrose pulmonaire (dose-dépendante), pneumonite (rare mais grave)
  • Adriamycine
  • Vincristine (Oncovin)
    neuropathie (picotements, fourmillement), constipation
    → Toxicité aiguë plus élevée, Risque accru de tumeurs secondaires à long terme.
  • Prednisolone
    FréquemmentPrise de poids, augmentation de l'appétit, rétention d'eau (œdème), redistribution du tissu adipeux (obésité tronculaire, visage lunaire, cou de taureau), augmentation de la glycémie (risque de diabète), immunosuppression (sensibilité accrue aux infections), ostéoporose, fonte musculaire, troubles du sommeil.
    Occasionnellement: altérations cutanées (peau fine, vergetures, acné), problèmes oculaires (cataracte, glaucome), hypertension, troubles gastro-intestinaux (ulcères). 
    Rare: sautes d'humeur, dépression, euphorie, états psychotiques, maux de tête, troubles menstruels, impuissance. 
    Utilisation à long terme: risque d'atteinte rénale, calcification prématurée des artères, dysfonctionnement des glandes surrénales.
  • Etoposide
    Myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie), risque accru d'infection
  • Cyclophosphamide
    Lésion de la vessie (cystite hémorragique), myélosuppressive
  • Procarbazine
    Myélosuppression, toxicité gastro-intestinale, interaction avec les inhibiteurs de la MAO
  • Vincristine
    neuropathie (picotements, fourmillement), constipation
    → Toxicité aiguë plus élevée, Risque accru de tumeurs secondaires à long terme.

BrECADD

Nouveau standard dans les stades avancés (18-60 ans)

  • Brentuximab Vedotin
    Neuropathie périphérique (sensoriel/moteur), effet secondaire spécifique le plus fréquent, jusqu'à 50 % des patients, entraîne l'arrêt du traitement dans 23 %
    Polyneuropathie démyélinisante, Les symptômes sont rares mais graves (p. ex. type Guillain-Barré). 
    Réactions à la perfusion et réactions anaphylactiques en raison de la composante anticorps. 
    !- Toxicité pulmonaire, contre-indication absolue avec Bléomycine – possibilité de fibrose pulmonaire mettant la vie en danger - !
    Réactions cutanées rares mais graves - Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
    Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) par réactivation du virus JC, potentiellement mortel
    Syndrome de lyse tumorale en cas de charge tumorale élevée
    Limitation de la fertilité, Congélation de spermatozoïdes recommandée avant le début du traitement.
  • Etoposide
    Myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie), risque accru d'infection
  • Cyclophosphamide
    Lésion de la vessie (cystite hémorragique), myélosuppressive
  • Doxorubicine
    cardiotoxicité (en fonction de la dose), chute des cheveux, nausées
  • Dacarbazine
    Nausées, fatigue, myélo-suppressif.
    → hématotoxicité plus faible que le BEACOPP, mais risque pulmonaire et cardiaque

Lymphome non hodgkinien (LNH)

CHOP

Régime de base, souvent combiné avec Rituximab (R-CHOP)

  • Cyclophosphamide
    Lésion de la vessie (cystite hémorragique), myélosuppressive
  • Vincristine (Oncovin)
    neuropathie (picotements, fourmillement), constipation
    → Toxicité aiguë plus élevée, Risque accru de tumeurs secondaires à long terme.
  • Doxorubicine
    cardiotoxicité (en fonction de la dose), chute des cheveux, nausées
  • Prednisone - La prednisone est une Prodrug et doit être activé par le foie → en cas de dysfonctionnement hépatique, la prednisolone est préférable.
    FréquemmentPrise de poids, augmentation de l'appétit, rétention d'eau (œdème), redistribution du tissu adipeux (obésité tronculaire, visage lunaire, cou de taureau), augmentation de la glycémie (risque de diabète), immunosuppression (sensibilité accrue aux infections), ostéoporose, fonte musculaire, troubles du sommeil.
    Occasionnellement: altérations cutanées (peau fine, vergetures, acné), problèmes oculaires (cataracte, glaucome), hypertension, troubles gastro-intestinaux (ulcères). 
    Rare: sautes d'humeur, dépression, euphorie, états psychotiques, maux de tête, troubles menstruels, impuissance. 
    Utilisation à long terme: risque d'atteinte rénale, calcification prématurée des artères, dysfonctionnement des glandes surrénales.

R-Bendamustine

Alternative au R-CHOP, en particulier chez les patients âgés

  • Rituximab
    Réactions à la perfusion.
    → Possibilité de lésions rénales et nerveuses importantes
  • Bendamustine
    Myélosuppression, sensibilité aux infections, réactions cutanées
    Moins de risque de perte de cheveux et de neuropathie

R-DHAP / R-ICE

Traitements intensifs en cas de récidive, avant la transplantation de cellules souches

  • Rituximab
    Réactions à la perfusion.
    → Possibilité de lésions rénales et nerveuses importantes
  • Dexaméthasone
    Risque d'ostéoporose plus élevé par rapport aux autres glucocorticoïdes, notamment en raison de la perte de calcium. 
    Crise du phéochromocytome rare, mais mettant la vie en danger, avec des symptômes tels que l'hypertension, des maux de tête, des sueurs et des palpitations cardiaques en cas de tumeur inconnue de la glande surrénale
    Réactions anaphylactiques gravesRare, mais possible, pouvant aller jusqu'à une défaillance circulatoire, un arrêt cardiaque ou un bronchospasme.
    Effets secondaires centraux troubles psychiques (euphorie, sensation d'ivresse, dépression), insomnie, maux de tête, rarement crises d'épilepsie ou pseudotumeur cérébrale (augmentation de la pression dans le cerveau)
    Administration intraveineuse trop rapide peut provoquer des paresthésies de courte durée (picotements, brûlures), un flush ou une irritation veineuse, d'où un échauffement lent (2-3 minutes)
    Contre-indication en cas de certaines infections en raison du risque d'activation d'infections latentes (p. ex. varicelle, rougeole, oxyures)
    Yeux Risque de glaucome et de cataracte, en particulier en cas d'utilisation oculaire ou prolongée. 
    Injection articulaire rarement déchirure du tendon ou fracture du corps vertébral
  • Cytarabine à haute dose (cytarabine)
    Ataxie, conjonctivite, myélosuppressive
  • Platine (cisplatine)

R-ICE

Traitements intensifs en cas de récidive, avant la transplantation de cellules souches

  • Rituximab
    Réactions à la perfusion.
    → Possibilité de lésions rénales et nerveuses importantes
  • Ifosfamide
    Neurotoxicité (encéphalopathie), lésion de la vessie (protection du mésna nécessaire)
  • Carboplatine
    Myélosuppression (baisse importante des taux sanguins)
  • Etoposide
    Myélosuppression, risque de leucémie secondaire.
    → moins de néphro- et ototoxicité que le cisplatine, mais neurotoxicité et toxicité vésicale plus élevées

PDC

Dans les formes indolentes comme le lymphome folliculaire

  • Cyclophosphamide
    Lésion de la vessie (cystite hémorragique), myélosuppressive
  • Vincristine (Oncovin)
    neuropathie (picotements, fourmillement), constipation
    → Toxicité aiguë plus élevée, Risque accru de tumeurs secondaires à long terme.
  • Prednisone - La prednisone est une Prodrug et doit être activé par le foie → en cas de dysfonctionnement hépatique, la prednisolone est préférable.
    FréquemmentPrise de poids, augmentation de l'appétit, rétention d'eau (œdème), redistribution du tissu adipeux (obésité tronculaire, visage lunaire, cou de taureau), augmentation de la glycémie (risque de diabète), immunosuppression (sensibilité accrue aux infections), ostéoporose, fonte musculaire, troubles du sommeil.
    Occasionnellement: altérations cutanées (peau fine, vergetures, acné), problèmes oculaires (cataracte, glaucome), hypertension, troubles gastro-intestinaux (ulcères). 
    Rare: sautes d'humeur, dépression, euphorie, états psychotiques, maux de tête, troubles menstruels, impuissance. 
    Utilisation à long terme: risque d'atteinte rénale, calcification prématurée des artères, dysfonctionnement des glandes surrénales.

Formes spéciales

  • Lymphome à cellules du manteau
    Souvent intensive avec R-DHAP ou R-CHOP, suivie d'une chimiothérapie à haute dose + greffe de cellules souches
  • Lymphomes à cellules T
    Régimes à base de CHOP, éventuellement avec de l'étoposide (CHOEP)

Thérapeutiques standard - Voies de signalisation

Bendamustine

  • Alkylation de l'ADNLa bendamustine est un alkylant bifonctionnel (dérivé de l'azotelost), qui forme des groupes alkyle électrophiles. Ceux-ci se lient de manière covalente aux Position N7 de la guanine dans l'ADN → entraîne des réticulations intra- et interbrins de l'ADN
  • Les réticulations perturbent réplication de l'ADN, Transcription et Réparation → ruptures de brins d'ADN (en particulier les ruptures double brin)
  • Activation de p53 et Réponse aux dommages de l'ADN → arrêt du cycle cellulaire et Apoptose
  • Inhibe le Voie de réparation de l'alkyltransférase et favorise au contraire le Piste de réparation par excision de nucléotides, ce qui rend la réparation plus difficile

Effet supplémentaire: Structure analogue à la purine → inhibe la synthèse des purines (propriétés antimétaboliques). 

Agit sur non spécifique au cycle, Les cellules cancéreuses sont également attaquées par les cellules dormantes. 

Montre une activité dans les tumeurs résistantes aux alkylansides, car la réparation des dommages à l'ADN est plus lente et inefficace.

Bléomycine

  • Lier à Fer (II) (Fe²⁺) et forme un Complexe de bléomycine Fe(II)
  • Ce complexe réagit avec Oxygène et forme les espèces réactives de l'oxygène (ROS) comme le superoxyde et les radicaux hydroxyles
  • Les ROS provoquent Bris de brin d'ADN (ruptures de brins simples et doubles), en particulier sur les Séquences riches en G-C
  • Dommages spécifiques causés par Abstraction de l'atome 4′-H sur le désoxyribose → rupture du backbone de l'ADN
  • Résultat Propénales de base libres (par ex. de la thymine) contribuent à la cytotoxicité
  • Les dommages à l'ADN entraînent Arrêt du cycle cellulaire en phase G₂ → Inhibition de la mitose → Inhibition de l'inflammation de l'estomac Apoptose
  • La bléomycine agit comme Pseudoenzyme, qui peut catalyser de multiples dommages à l'ADN. 
  • En plus, inhibition de la ADN polymérase dépendante de l'ADN.

Cisplatine / Carboplatine

Les deux agissent comme Alkylans à base de platine, Après activation intracellulaire, ils forment des Aquocomplexes électrophiles. Ceux-ci se lient de préférence aux Position N7 de la guanine et de l'adénine dans l'ADN.
Emergence Réticulations transversales de l'ADN:

  • Réseaux transversaux Intrastranet (au sein d'un brin)
  • Réseaux transversaux interstricts (entre les deux brins)

Blocage de la déformation de l'ADN Réplication et transcription. 
Activation de Réponses aux dommages de l'ADN:

  • Activation de p53 → arrêt du cycle cellulaire (généralement en phase G2/M)
  • Induction de Apoptose par les voies mitochondriales et dépendantes de la caspase

Effets supplémentaires :

  • Inhibition de la Réparation de l'ADN
  • Inhibition de la Activité télomérase
  • Induction de Mutations ponctuelles
  • En cas de concentrations élevées : Hyperactivation du PARP → dégradation NAD+/ATP → nécrose

Carboplatine agit plus lentement, mais a le même mécanisme d'action que le cisplatine → Résistance croisée possible.

Cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est un Prodrug, qui est produite dans le foie par CYP2B6 sur 4-hydroxy-cyclophosphamide est transformé. 

  • Celui-ci se décompose en Aldophosphamide et continuer vers Moutarde au phosphoramide (actif) et Acroléine
  • Moutarde au phosphoramide agit comme alkylant bifonctionnel: il transfère des groupes alkyles sur les Position N7 de la guanine dans l'ADN
  • Il en résulte Réticulations croisées ADN-ADN (cross-links) et Réticulations ADN-protéines, qui fixent les brins d'ADN
  • Bloquer les réticulations réplication de l'ADN et Transcription, Les résultats de la recherche Ruptures de brins et activer p53-dépendante Apoptose

L'effet est non spécifique au cycle, Les cellules de l'intestin grêle sont plus sensibles à l'infection, mais sont particulièrement efficaces dans les cellules en prolifération.

Acroléine provoque alors la Lésions de la vessie (cystite hémorragique).

Cytarabine (Ara-C)

  • La cytarabine est transformée par voie intracellulaire en Ara-CTP phosphorylée, le métabolite actif
  • Ara-CTP inhibe l'ADN polymérase et est incorporé par erreur dans l'ADN → Rupture de la chaîne d'ADN
  • Blocage de la Réplication et réparation de l'ADN → Arrêt du cycle cellulaire dans la Phase S
  • Induction de Apoptose via la réponse aux dommages de l'ADN (par ex. activation de p53)

L'effet est spécifique à la phase du cycle (uniquement dans les cellules en prolifération)

Dacarbacine

La dacarbazine est un Prodrug, qui est produite dans le foie par Cytochrome P450 sur Monométhyltriazénylimidazole carboxamide (MTIC) est métabolisé par le corps. Le MTIC se décompose spontanément en un composé réactif Cation méthyle, qui est considéré comme Alkylane agit. 

  • Alkylation de l'ADN: le cation méthyle se lie principalement aux Positions O-6 et N-7 de la guanine dans l'ADN
  • Cela conduit à Ruptures de brins d'ADN, Mauvaises paires pendant la réplication et Blocage de la synthèse de l'ADN
  • Activer les dommages Systèmes de réparation de l'ADN, Mais en cas de surcharge ou de réparation inefficace (par ex. en cas de faible activité de la MGMT), il se produit une Apoptose

L'effet est indépendant du cycle, mais particulièrement efficace dans les cellules en prolifération

Dexaméthasone

Se lie aux protéines intracellulaires Récepteurs des glucocorticoïdes Le complexe → migre vers le noyau cellulaire. 

  • TranspressionInhibe les facteurs de transcription NF-κB et AP-1 → réduit l'expression des gènes pro-inflammatoires (cytokines comme IL-1, IL-6, TNF-α ; enzymes comme phospholipase A2, COX-2)
  • Transactivation: active des gènes anti-inflammatoires (par ex. pour IκB, qui inhibe NF-κB)
  • Dans les cellules lymphatiques
    active le voie d'apoptose intrinsèque → Perméabilisation des mitochondries, libération du cytochrome c, activation de la caspase 9
  • Dans les fibroblastes
    montre effet anti-apoptotique à propos de :
    - Induction de la Sphingosine kinase 1 → production accrue de Sphingosine-1-phosphate (S1P)
    - Activation du Voie de signalisation PI3K/Akt
    - Haute régulation de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL
    - Maintien du potentiel de membrane mitochondrial
  • Inhibe Phospholipase A2 → libération réduite de médiateurs pro-inflammatoires

Doxorubicine

  • Intercalation de l'ADNLa molécule planaire s'intercale entre les paires de bases d'ADN de manière spécifique à la séquence → perturbe les hélicases, bloque les réplication de l'ADN et Transcription
  • Inhibition de la topoisomérase IILa doxorubicine stabilise le taux d'hormones de croissance Complexe d'éclatement de l'ADN par la topoisomérase II → empêche la recombinaison des brins d'ADN → provoque Rupture de double brin
  • Formation de ROS: la structure quinone est réduite en un radical semiquinone → généré les espèces réactives de l'oxygène (ROS) → dommages oxydatifs à l'ADN, aux lipides et aux protéines → cassures de brins d'ADN
  • Dynamique de la chromatine: Augmente la Contrainte de torsion dans l'ADN et favorise Commutation de nucléosomes → expose l'ADN à d'autres dommages
  • Arrêt du cycle cellulaire et apoptoseActiver les dommages de l'ADN p53 et Systèmes de réparation de l'ADN → en cas de surcharge : arrêt du cycle cellulaire (G2/M) et Apoptose

L'effet est non spécifique au cycle, Les cellules de l'intestin grêle sont plus sensibles à l'infection, mais sont particulièrement efficaces dans les cellules en prolifération.

Etoposide

  • Inhibe Topoisomérase II, une enzyme qui déspiralise l'ADN au cours de la réplication et de la transcription.
  • Lier à la Complexe topoisomérase-II-ADN et le stabilise → empêche la Re-ligation (reconnexion) des brins d'ADN après clivage
  • Conduit à ruptures double brin persistantes dans l'ADN
  • Activer les dommages de l'ADN p53 et d'autres mécanismes de réparation → en cas de surcharge : Arrêt du cycle cellulaire en phase G2
  • Induction de la Apoptose sur les voies de signalisation dépendant de la mitochondrie et de la caspase

L'effet est spécifique à la phase du cycle, en particulier dans la fin de la phase S et G2.

glucocorticoïdes (prednisone / prednisolone)

  • Effet génomique
    La prednisone est transformée dans le foie en Prednisolone (actif) est transformé en acide folique. Les deux se lient aux protéines cytoplasmiques Récepteurs des glucocorticoïdes (GKR). Le complexe se transloque dans le noyau et module l'expression des gènes par l'intermédiaire :
    - Transactivation: Lien avec Éléments de réponse aux glucocorticoïdes (GRE) → expression accrue de gènes anti-inflammatoires (par ex.  Lipocortin, (qui inhibe la phospholipase A2)
    - Transpression: Inhibition des facteurs de transcription NF-κB et AP-1 → diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), d'enzymes (COX-2, phospholipase A2) et de leucotriènes
  • Effet non génomique
    - En cas de doses élevées (p. ex. i.v.), effet rapide via des récepteurs membranaires → microcirculation améliorée en cas de choc, effet renforcé des catécholamines
  • Autres effets
    - Inhibition de la prolifération des fibroblastes et de la synthèse du collagène (antiprolifératif)
    - Immunosuppression par inhibition de la prolifération des lymphocytes T
    - Effets métaboliques : gluconéogenèse, lipolyse, protéolyse → augmentation de la glycémie

Ifosfamide

ProdrugEst produit dans le foie par Enzymes CYP450 (par ex. CYP3A4) à des 4-hydroxy-ifosfamide activé.

  • Transformation spontanée en Isoaldophosphamide, qui se trouve dans Isophosphamide-Lost (alkylant) et Acroléine se désintègre
  • Isophosphamide-Lost transfère des groupes alkyles sur les Position N7 de la guanine dans l'ADN → provoque Bris de brin d'ADN et les réseaux transversaux inter- et intrastructures
  • Ces dommages à l'ADN bloquent Réplication et Transcription → conduisent à Arrêt du cycle cellulaire en phase G2
  • En cas de surcharge des mécanismes de réparation (par ex. par MGMT) → Apoptose
  • Acroléine provoque la effets urotoxiques (par ex. cystite hémorragique)

L'effet est non spécifique au cycle, Les cellules de l'intestin grêle sont plus sensibles à l'infection, mais sont particulièrement efficaces dans les cellules en prolifération.

Résistance croisée possible avec le cyclophosphamidemais aussi Activité sur les tumeurs résistantes au cyclophosphamide.

Procarbazine

Est oxydé dans le foie (via CYP450) et spontanément en Azo procarbazine, puis passer à Méthylazoxy- et Composés benzylazoxy. 

  • Alkylation de l'ADNMétabolites actifs (par ex. Ion méthyl-diazonium) alkylent les Position N7 de la guanine → conduit à Ruptures d'ADN monocaténaire, Réseaux transversaux et Mauvaises paires
  • Inhibition de la synthèse des protéines inhibe la Transméthylation de la méthionine dans l'ARNt → ARNt défectueux → arrêt de la synthèse des protéines → secondairement aussi inhibition de la synthèse de l'ADN et de l'ARN
  • Formation de ROS - se forme lors de l'auto-oxydation Peroxyde d'hydrogène → dommages oxydatifs aux protéines (par exemple, groupes sulfhydryle)
  • Arrêt du cycle cellulaire - Les dommages activent les mécanismes de réparation de l'ADN → Arrêt du cycle cellulaire → en cas de surcharge Apoptose
  • Effet supplémentaire est une faible Inhibition de la MAO (nerf central)

Rituximab

Le nom résulte de

  • RI - Variable (définie par le fabricant)
  • tu - pour „tumeur“
  • xi - pour „chimérique“ (la région variable est murine, la région constante humaine)
  • mab - pour „monoclonal antibody“ 

Le rituximab se lie à la Antigène CD20 sur les cellules B et active plusieurs mécanismes d'action :

  • Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC)La zone Fc de l'anticorps active les cellules tueuses naturelles qui détruisent la cellule cible.
  • Cytotoxicité dépendant du complément (CDC): Activation du système du complément (via C1q) → Formation du complexe d'attaque membranaire → Lyse cellulaire
  • Induction directe de l'apoptose: voie de signalisation médiée par CD20 → activation de p38 MAP kinase → mort cellulaire programmée (apoptose), en particulier après réticulation de l'anticorps
  • Phagocytoseles macrophages reconnaissent et phagocytent les cellules B marquées

Ces mécanismes conduisent à la l'élimination sélective des lymphocytes B CD20 positifs sans affecter les cellules souches de la moelle osseuse.

Le rituximab est un cAnticorps monoclonal chimérique, qui a été créé par murines (souris) et des domaines constants humains (humains), interagit de manière optimale avec des Récepteurs Fc (fragment crystallizable / kristallisierbares Fragment) auf Effektorzellen (Cellules NK, monocytes, macrophages) et le système du complément.

  • Récepteurs Fc sont Membranproteine auf der Oberfläche von Immunzellen, die den konstanten Fc-Teil von Antikörpern erkennen und binden. 
    Sie kombinieren die humorale Immunität (Antikörper) mit der zellvermittelten Abwehr, indem sie Immunzellen aktivieren, sobald diese an mit Antikörpern markierte Zielzellen wie z. B. Bakterien, Tumorzellen, Viren binden.
  • Cellules NK sont une Type de lymphocytes du système immunitaire inné, Les cellules cancéreuses et infectées sont reconnues et détruites sans qu'il soit nécessaire de reconnaître des antigènes spécifiques.
    Dès qu'une cellule est moins Molécules du CMH-I (Oberflächenproteine für die Präsentation von Peptiden aus dem Zellinneren, z.B. bei Virusinfektionen oder Tumorbildung) als üblich präsentiert, wird sie als fremd erkannt und abgetötet.
  • Monocytes se forment, comme les cellules B (Lymphocytes B), dans la moelle osseuse et circulent dans le sang sous forme de Partie du système de défense immunitaire non spécifique. Lorsqu'ils migrent dans les tissus, ils se différencient en macrophages.
  • Macrophages partent des monocytes comme cellules phagocytaires matures Tous les macrophages réunis gèrent environ un million de cellules par seconde ! Ils éliminent les cellules mortes, détruites et les débris cellulaires. Un macrophage peut phagocyter quelques centaines ou milliers de cellules par jour.
  • Système complémentaire est élément essentiel du système immunitaire inné, composé de 30 protéines produites dans le foie et circulant dans le plasma pour compléter l'action des anticorps.

Cela signifie :

La structure du rituximab :

├─ Domaines variables (partie Fab) : MURINE (séquence de la souris)
│ └─ Cette pièce reconnaît le CD20
├─ Domaines constants (partie Fc) : HUMAN (séquence humaine)
│ └─ Cette pièce active ADCC, CDC

Découvrir le pourquoi et le comment de sa création est un parcours très excitant qui ici est décrit plus en détail ci-dessous ... !

Vincristine / Vinblastine

  • Relier à β-Tubuline et inhibent la Polymérisation de microtubules. 
  • Perturbent la structure de la broche mitotique pendant la métaphase → Mitosearrest. 
  • Conduire à Arrêt du cycle cellulaire en phase M et finalement à Apoptose. 
  • Agir spécifique à la phase du cycle contre les cellules à division rapide (par exemple les cellules tumorales).
  • La vinblastine peut en outre Cristalliser la tubuline de l'entreprise. 
  • Les deux substances affectent le transport axonal → contribuent à la effet secondaire neurotoxique chez. 
  • En plus, inhibition de Synthèse de l'ADN et de l'ARN (effet secondaire).

Possibilités de phytothérapie

Toutes les références proviennent de la NIH National Library of Medicine du National Center of Biotechnology Information, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, ou d'éditeurs reconnus. L'absence de conflits d'intérêts a été largement prise en compte afin de garantir un niveau scientifiquement fondé et objectif.
Les articles peuvent ne contenir que des résumés. Les textes complets sont toutefois généralement reliés en haut à droite, soit en tant que publication gratuite, soit en tant que publication payante.

Les agents radioprotecteurs généralement connus sont entre autres

Champignon Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Le champignon Huaier est utilisé depuis des siècles dans la médecine traditionnelle chinoise (MTC) et suscite de plus en plus d'intérêt dans le traitement complémentaire du cancer. Des études indiquent que les extraits de Huaier Soutenir la fonction immunitaire, Réduire les effets secondaires de la radiothérapie et ça Réduire le risque de récidive peuvent.
Son impact sur la santé est particulièrement pertinent. Fonction protectrice de la moelle osseuse et les Stimulation des cellules immunitaires, La radiothérapie peut endommager la moelle osseuse et affecter l'hématopoïèse.
Le champignon contient des polysaccharides bioactifs et des peptidoglycanes qui ont un effet immunomodulateur et antitumoral.

Il convient de noter que le pourcentage de Polysaccharides 32% la teneur en fractions de β-glucane devrait également être mesurée au moyen d'un test de détection. Analyse en laboratoire est d'environ 47%, car il s'agit des deux principales substances actives sur lesquelles les effets prouvés par les études sont également présents !

Sources

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Sun 3 June 2024 - Les avantages thérapeutiques potentiels du huaier dans le cancer du système digestif : ses composants chimiques, ses applications pharmacologiques et sa direction future
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Jun 28 - Effets immunorégulateurs de l'huaïr (Trametes robiniophila Murr) et applications cliniques pertinentes
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Sep - L'extrait de huaier améliore l'efficacité du traitement par imatinib dans la leucémie lymphoblastique aiguë Ik6(+) Ph(+).

Reishi (Ganoderma lucidum)

Connu sous le nom de „champignon de l'immortalité“, le reishi agitimmunomodulateur, anti-inflammatoire et protège le foie.
Il peut augmenter la résistance au stress et soutenir la régénération après des dommages dus aux radiations.
Les triterpènes et les bêta-glucanes favorisent l'activité des macrophages et des cellules NK.

Sources

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB. - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - L'huile de spore de Ganoderma lucidum induit l'apoptose de cellules cancéreuses du sein in vitro et in vivo en activant la caspase-3 et la caspase-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28 Novembre 2019 - Effet protecteur du Ganoderma (Lingzhi) sur la radiothérapie et la chimiothérapie
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06 avril 2017 - Ganoderma lucidum (champignon Reishi) pour le traitement du cancer
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Action cytotoxique de Ganoderma lucidum sur les cellules DA-1 du lymphome dépendant de l'interleukine-3 : implication des protéines d'apoptose
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 juil. - Ganoderma lucidum provoque l'apoptose dans les cellules de leucémie, de lymphome et de myélome multiple.
- Dr. med. Silke Fischer - 11 décembre 2025 - Le champignon médicinal Ganoderma lucidum (Reishi) dans la médecine moderne : un article de synthèse basé sur des preuves pour le public spécialisé

Shiitake (Lentinula edodes)

Contient du lentinane et des bêta-glucanes qui Activité de la cellule immunitaire comme les cellules NK et les macrophages.
Des études montrent une effet antimicrobien et antiviral, Le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est une mesure utile en cas de risque infectieux après une radiothérapie.

Sources

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - March 14, 2007 - Une étude de phase I sur la sécurité du complément alimentaire, composé actif corrélé à l'hexose, AHCC, chez des sujets sains.
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - March 18, 2002 - Amélioration du pronostic des patients atteints de carcinome hépatocellulaire postopératoire lorsqu'ils sont traités avec des aliments fonctionnels : une étude de cohorte prospective
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterology 2009 Jan-Feb - Efficacité du lentinane dispersé superfin administré par voie orale pour le cancer du pancréas avancé Source 4
- Application clinique d'un traitement combiné de lentinane, de RFA multi-électrodes et de TACE dans le CHC Source 5

Maïtaké (Grifola frondosa)

Riche en bêta-glucanes qui Renforcer les défenses immunitaires et les Favoriser la régénération cellulaire.
Des études suggèrent un rôle dans la Régulation de la glycémie et Gestion du poids Les patients qui ont subi une radiothérapie doivent être informés des aspects importants de l'alimentation pendant et après la radiothérapie.

Sources

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 Mar 25 - Les activités biologiques du médicament antitumoral Grifola frondosa polysaccharide
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6 avril 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - Les polysaccharides du champignon Grifola frondosa et leurs propriétés bénéfiques pour la santé : A review.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Souvent utilisé comme Thérapie d'accompagnement en cas de chimiothérapie et de radiothérapie a été utilisé.
Il améliore la qualité de vie, renforce le système immunitaire et augmente la Radiosensibilité des cellules cancéreuses (la réponse à la radiothérapie, - Cependant, la radiosensibilité varie considérablement entre les différents types de tumeurs et même au sein d'une même tumeur..
L'ingrédient PSK (polysaccharide-crestin) est bien étudié cliniquement.

Sources

- Habtemariam S. Biomedicines. - 2020 May 25 - Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) Polysaccharides dans le traitement du cancer : Cibles et efficacité
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC.J Ethnopharmacol. - 2023 Jan 30 - Le coriolus versicolor et sa molécule bioactive sont des immunomodulateurs potentiels contre la métastase des cellules cancéreuses via l'inactivation de la voie MAPK
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev. - 2022 Nov 29 -Le champignon Coriolus (Trametes) versicolor pour réduire les effets indésirables de la chimiothérapie ou de la radiothérapie chez les personnes atteintes d'un cancer colorectal
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 juil. 2 - Activités cytotoxiques de l'extrait de Coriolus versicolor (Yunzhi) sur des cellules de leucémie et de lymphome humaines par induction de l'apoptose

Berbère (Berberis vulgaris)

  • Dommages causés par la radiothérapieLes études précliniques et les premières études cliniques indiquent que la berbérine possède des propriétés radioprotectrices, notamment grâce à des effets antioxydants et anti-inflammatoires. Une étude pilote a montré une réduction des effets secondaires liés aux radiations chez les patients cancéreux. 
  • Lymphomes: Des études in vitro et sur des animaux montrent que la berbérine peut inhiber la croissance des cellules de lymphomes, par exemple en supprimant le mécanisme d'échappement immunitaire CD47 dans le lymphome diffus à grandes cellules B. Des effets synergiques avec des agents chimiothérapeutiques ont également été observés.

Sources

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacologie. 2025 Aug - La berbérine, un immunomodulateur naturel des lymphocytes B
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 avr - Progrès de la recherche sur le rôle des Berberine in Malignités hématologiques et leurs mécanismes associés -Review
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan - DCZ0014, un nouveau composé dans le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B via la voie de signalisation du récepteur des cellules B
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun - La berbérine exerce une activité anti-tumorale dans les grandes cellules B diffuses lymphome par modulation de l'axe c-myc/CD47

Echinacée (échinacée)

Renforce la immunité innée en stimulant les phagocytes et les cellules NK.
Souvent utilisé en cas de rhume et dans le cadre de thérapies de Défense contre les infections a été utilisé.

Sources

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - Echinacea purpurea ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats through modulating NADPH oxidase-4 and endothelin-1/connective tissue growth factor/matrix metalloproteinases signalling axis.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Effets antioxydants et immunostimulants de l'Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Dose Response 2023 Jun 21 - Impacts immuno-biochimiques de l'irradiation gamma chez les rats mâles : une étude dose-réponse
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Effets biologiques de l'Echinacea purpurea sur les cellules sanguines humaines

Curcuma (curcumine)

Agit sur anti-inflammatoire, antioxydant et protège les cellules contre le stress oxydatif, qui résulte de la radiation.
La curcumine peut réduire Soutenir la régénération cellulaire et les Renforcer l'effet des radiothérapies, Les cellules saines ne sont pas endommagées.

Sources

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 Déc - Nanoparticules vésiculaires dérivées du gingembre chargées de curcumine pour éviter les dommages intestinaux induits par les radiations ionisantes via la régulation du microbiote.
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 4 - La curcumine augmente la mort cellulaire immunogène induite par les radiations ionisantes dans les cellules de gliome par les voies de signalisation du stress du réticulum endoplasmique
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - L'activité antioxydante de la curcumine protège contre la formation de micronoyaux induite par les radiations dans des lymphocytes du sang périphérique humain cultivés et exposés à différentes doses de radiations gamma.

Gingembre (gingérols)

A Propriétés antimicrobiennes et anti-inflammatoires.
Soutient la digestion et peut Atténuer les effets secondaires des thérapies.

Sources

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloïdes Surf B Biointerfaces. 2026 Février - Nanoplatforme d'exosome à double cible co-delivering doxorubicin and Fuzi Lizhong Tang bioactives for synergistic DLBCL therapy and chemotherapy-induced diarrhea management.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Agents anticancéreux Med Chem. 2021 - Effet anti-cancer du gingérol dans la prévention et le traitement du cancer

Agrumes & quercétine

La quercétine des oignons et des agrumes montre effet antiviral et immunomodulateur.
Des études examinent son rôle dans la Renforcement des défenses immunitaires (également dans le contexte de COVID-19).

Sources

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 - Le métabolite microbien DOPAC dérivé de la quercétine potentialise l'immunité anti-tumorale des cellules T CD8(+) via la mitophagie médiée par NRF2
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxid Med Cell Longev. 2021 Aug 2 - La quercétine, une nouvelle approche thérapeutique du lymphome
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar - La quercétine induit l'apoptose et l'autophagie dans des cellules de lymphome d'effusion primaire en inhibant les voies de signalisation PI3K/AKT/mTOR et STAT3
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - La quercétine potentialise l'activité antitumorale du rituximab dans le lymphome diffus à grandes cellules B en inhibant la voie STAT3

Huile de cumin noir (Nigella sativa)

Utilisé depuis des temps immémoriaux comme renforçateur immunitaire.
Les informations contenues Thymoquinone agissent antioxydant, anti-inflammatoire et immunomodulateur.
Montre des effets positifs sur la glycémie, les lipides sanguins et le système immunitaire.

Sources

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct - Effet apoptotique de la nigella sativa sur les cellules U937 du lymphome humain
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Principes antitumoraux des graines de Nigella sativa

Ginseng (Panax ginseng)

Agit comme Adaptogène, améliore la Résistance au stress et soutient la Production d'énergie après des thérapies.
Est-ce que la Stabiliser la fonction immunitaire et les Favoriser la régénération.

Sources

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 May 19 - Ginsénoside 24-OH-PD de rouge ginseng inhibe la leucémie aiguë T-lymphocytaire en activant la voie mitochondriale
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 avr. Étude de cohorte prospective sur la consommation de ginseng en association avec le risque de cancer : Étude sur la santé des femmes de Shanghai
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug - Phytoceutiques : des armes puissantes mais ignorées contre l'infection à Helicobacter pylori

Phyto-thérapeutiques - voies de signalisation

Huaïer (Trametes robiniophila Murr.)

Les substances actives du champignon Huaier - notamment les polysaccharides, les protéoglycanes et les flavonoïdes - interviennent dans plusieurs voies de signalisation centrales :

  • PI3K/Akt/mTOR
    Inhibition de cette voie de croissance et de survie → réduit la prolifération et l'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses
  • MAPK/ERK et p38
    La modulation de ces voies → influence la prolifération cellulaire, la différenciation et la réponse au stress
  • TLR4/NF-κB
    Activation via des polysaccharides → stimule les cellules immunitaires (par ex. cellules dendritiques, macrophages) → améliore la réponse immunitaire
  • AMPK
    Activation → favorise l'équilibre énergétique cellulaire et inhibe les processus anaboliques
  • YAP1 et Wnt/β-caténine
    Inhibition des voies de signalisation oncogènes → réduit la croissance et les propriétés des cellules souches tumorales
  • TGF-β/Smad
    La modulation → inhibe les processus fibrotiques dans les organes
  • Apoptose-
    Induction via Caspase-3/9, Augmentation des ROS et Inhibition de mTOR
  • Autophagie
    Promotion via l'inhibition de mTOR et ROS → contribue à la désintoxication (par ex. des protéines spike)
  • EMT (Transition épithélio-mésenchymateuse)
    Inhibition par Régulation négative de la Snail et de la MMP-9 → réduit les métastases

Reishi (Ganoderma lucidum)

  • Immunomodulation
    Les polysaccharides (par exemple les β-glucanes) se lient aux Dectin-1, TLRs et Récepteur du complément 3 Activer → NF-κB et MAPK → favorisent la différenciation et l'activation des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules NK
  • Anti-inflammatoire
    Inhiber les triterpènes NF-κB et ça NLRP3-inflammasome → réduisent la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6)
  • Neuroprotection
    Inhibition de la neuroinflammation, modulation de la microglie, hyperrégulation des BDNF → favorise la neuroplasticité ; activation de la Voie de signalisation FGFR1 → augmente la neurogenèse dans l'hippocampe
  • Axe intestin-cerveau
    Le reishi module le microbiome → augmente Bifidobactérium → améliore le métabolisme du tryptophane → accroît Sérotonine (5-HT) dans l'hypothalamus → favorise le sommeil et régule l'humeur
  • Activation de l'AMPK
    Régule le métabolisme énergétique, favorise l'absorption du glucose, améliore la sensibilité à l'insuline (analogue à la metformine)
  • Antihypertenseur
    Inhiber les peptides ACE et activer le Voie de signalisation eNOS/NO/cGMP → entraîne une vasodilatation
  • Antidiabétique
    Activé AMPK, améliore la phosphorylation des IR, IRS1 et Acte → augmente la sensibilité à l'insuline ; inhibe SREBP1c, FAS, SCD1 → supprime la lipogenèse
  • Antioxydant
    Réduit les ROS en activant les systèmes antioxydants endogènes

Shiitake (Lentinula edodes)

  • Immunomodulation
    Le polysaccharide Lentinane lie à Dectin-1, TLRs et Récepteur du complément 3 → activé NF-κB et MAPK → stimule les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules NK
  • Production de cytokines
    Lentinane induit Interleukine-1 (IL-1), Interleukine-2 (IL-2), Interféron-γ et TNF-α → renforce la réponse immunitaire cellulaire et l'apoptose des cellules tumorales
  • Effet antitumoral
    Le lentinane a pas de cytotoxicité directe, mais renforce indirectement la lutte contre les tumeurs via l'activation immunitaire → augmente Production d'anticorps et interféron endogène
  • Induction de l'apoptose
    Favorise l'apoptose des cellules cancéreuses via Caspase-3/8/9-Activation de l'ADN et voies de signalisation mitochondriales
  • Antiviral
    Augmente la résistance aux virus (par ex. la grippe) via l'induction d'interféron
  • Métabolisme des lipides
    L'ingrédient Érythréensin active Récepteurs des lipoprotéines dans le foie → augmente l'absorption des LDL → réduit le cholestérol LDL et VLDL
  • Anti-inflammatoire
    Inhibe NF-κB et NLRP3-inflammasome → réduit l'inflammation
  • Microbiomodulation
    Favorise la croissance des Bifidobactéries et Lactobactéries → améliore la barrière intestinale et la régulation immunologique

Maïtaké (Grifola frondosa)

  • Immunomodulation
    Les polysaccharides (par ex. fraction D, Grifolan) se lient aux TLR4, Dectin-1 et Récepteur du complément 3 Activer → TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → stimulent les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules NK et les cellules T cytotoxiques
  • Équilibre TH1/TH2
    Déplacement de la réponse TH2 vers la réponse TH1 → production accrue de Interféron-γ, IL-12, IL-18 → renforce les défenses immunitaires cellulaires
  • Effet antitumoral
    Induction de Apoptose sur le voie de signalisation mitochondriale (Activation de la caspase 3/9) → Mort des cellules tumorales
  • Voie de signalisation MAPK
    Activer les polysaccharides du maitake p38 MAPK et JNK → favorisent la réponse immunitaire et protègent contre l'immunosuppression
  • Régulation de la glycémie
    Inhibition de la Alpha-glucosidase → ralentit la libération de glucose ; augmentation de la Sensibilité à l'insuline via les polysaccharides F2/F3 et la glycoprotéine SX. 
  • Métabolisme
    Activation de PPARδ et les voies de signalisation indépendantes de l'insuline → améliorent la tolérance au glucose, réduisent les triglycérides et le cholestérol
  • Régulation de la pression artérielle
    Influence sur le Système rénine-angiotensine → réduction de la pression artérielle systolique
  • Santé intestinale
    Modulation de la Microbiote intestinal → Augmentation de Bifidobactéries et acides gras à chaîne courte → anti-inflammatoire et stabilisant métabolique
  • Antioxydant
    Activation d'enzymes endogènes (SOD, glutathion peroxydase) → réduit le stress oxydatif

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

  • Immunomodulation
    Les peptides polysaccharidiques (PSP, PSK) se lient à des TLRs (par ex. TLR2, TLR4), Dectin-1 et Récepteur du complément 3 Activer → NF-κB et p38 MAPK → stimulent les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules NK et les cellules T 
  • Production de cytokines
    Induction de IL-2, IFN-γ, TNF-α et IL-6 → renforce la réponse immunitaire cellulaire
  • Effet antitumoral
    Indirecte par activation immunitaire ; directe par Arrêt du cycle cellulaire et Induction de l'apoptose dans les cellules tumorales (par ex. via l'activation de la caspase)
  • Anti-inflammatoire
    Modulation du Voie de signalisation TLR4-MyD88-NF-κB → régule la réponse inflammatoire
  • Inhibition des métastases
    La PSK inhibe Métalloprotéinases (MMPs) → réduit l'invasion tumorale
  • Protection du foie
    PSP augmenté Rapport GSH/GSSG → protection antioxydante des dommages hépatotoxiques

Berbère (Berberis vulgaris)

  • Induction de l'apoptose
    Activé p53, Caspase-3/9, Cytochrome c; inhibe les protéines anti-apoptotiques telles que Bcl-2 et Mcl-1
  • Arrêt du cycle cellulaire
    Bloque les phases G1 et G2/M par une régulation à la hausse de p21 et GADD153
  • Inhibition des voies de croissance
    Inhibe PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 et Wnt/β-caténine
  • Effet mitochondrial
    Perturbe le potentiel de la membrane → Augmentation des ROS → Crise énergétique dans les cellules tumorales
  • Interaction de l'ADN
    Se lie directement à l'ADN et inhibe Topoisomérase I
  • Anti-inflammatoire
    Inhibe NF-κB et les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6)
  • Antioxydant
    Activé Nrf2/HO-1- et AMPK→ protège les cellules saines
  • Immunomodulation
    Supprime CD47 (signal „Don't-eat-me“) → favorise la phagocytose des cellules tumorales

Echinacée (échinacée)

  • Activation du récepteur CB2
    Les alkylamides se lient au récepteur cannabinoïde 2 (CB2) sur les cellules immunitaires → modulent la réponse immunitaire sans effets psychoactifs
  • Voie de signalisation cAMP-PKA
    L'activation du CB2 augmente l'AMPc → active l'APC → régule la production de NF-κB et de cytokines
  • Voies de signalisation MAPK
    Activation de p38/MAPK, JNK et ERK1 → influence la prolifération cellulaire, la différenciation et la réponse inflammatoire
  • Inhibition de la NF-κB
    Par modulation CB2 et TLR4 → réduit les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6)
  • Antagonisme de TLR4
    Supprime les voies de signalisation dépendantes de MyD88/TRIF → réduit l'inflammation
  • Voie de signalisation JAK1/STAT1
    Induction de gènes dépendants de l'interféron → renforce les défenses antivirales
  • Modulation des cytokines
    Augmentation de l'IL-10 (anti-inflammatoire), inhibition de l'IL-12 (pro-inflammatoire) → favorise l'équilibre TH1/TH2
  • Régulation des cellules T
    Promeut Expression Foxp3 dans les cellules T régulatrices → effet immunomodulateur

Curcuma (curcumine)

  • Inhibition de NF-κB
    Supprime ce facteur de transcription central → réduit l'inflammation, la prolifération cellulaire et l'inhibition de l'apoptose → réduit l'expression de COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
  • Activation de p53
    Augmente le suppresseur de tumeur p53 → favorise la réparation de l'ADN et l'apoptose
  • Régulation du rapport Bax/Bcl-2
    Augmente le Bax pro-apoptotique, diminue le Bcl-2 anti-apoptotique → favorise l'apoptose médiée par les mitochondries
  • Inhibition de mTOR
    Inhibe la croissance et la prolifération → effet anticancéreux
  • Anti-angiogenèse
    Inhibe le VEGF → empêche la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux
  • Inhibition de la MMP-9
    Réduit la dégradation des tissus → inhibe l'invasion et les métastases
  • Inhibition des molécules d'adhésion (par ex. CD44)
    Affecte l'adhésion et l'invasion des cellules tumorales
  • Activation de la voie de signalisation Nrf2
    Augmente les antioxydants de l'organisme → protège contre le stress oxydatif
  • Modulation des protéines du cycle cellulaire
    Inhibe la cycline D1, p16, les inhibiteurs de CDK → Arrêt dans le cycle cellulaire

Gingembre (gingérols)

  • Activation du récepteur TRPV1
    Les gingérols se lient au canal ionique TRPV1 sur les cellules immunitaires → mettent les granulocytes neutrophiles en état d'alerte accru → production accrue de ROS et sécrétion de CXCL8 lors d'une stimulation bactérienne
  • Anti-inflammatoire
    Inhibition de NF-κB, p38 MAPK et JNK → réduit l'expression des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 et PGE2
  • Antioxydant
    Augmentation des enzymes antioxydantes (par ex. SOD), protection contre les dommages mitochondriaux
  • Antiémétique
    Action via les voies de signalisation sérotoninergique et cholinergique dans le centre du vomissement → soulage les nausées
  • Effet métabolique
    Améliore la sensibilité à l'insuline, favorise l'absorption du glucose à médiation GLUT4 → utile en cas de diabète
  • Protection du cartilage
    Inhibition de la voie de signalisation p38/JNK → réduit la dégradation du cartilage dans l'arthrose
  • Induction de l'apoptose
    Le 6-shogaol induit l'apoptose dans les cellules synoviales enflammées → effet anti-inflammatoire

Agrumes & quercétine

  • Inhibition de la NF-κB
    Bloque cet interrupteur central de l'inflammation → réduit le TNF-α, l'IL-6, l'IL-1β, la COX-2 et l'iNOS
  • Activation de Nrf2
    Se lie aux éléments de réponse antioxydants (ARE) → augmente l'expression de HO-1, NQO1, GCLC → renforce les défenses antioxydantes endogènes
  • Modulation MAPK
    Inhibe p38, JNK et ERK → régule l'inflammation, la prolifération et l'apoptose
  • Inhibition de JAK/STAT
    Supprime la transmission de signaux pro-inflammatoires
  • Inhibition de la COX-1/2 et de la LOX
    Réduit la formation de prostaglandines et de leucotriènes → anti-inflammatoire
  • Activation de l'AMPK/SIRT1
    Améliore le métabolisme mitochondrial, favorise l'autophagie, protège contre le stress oxydatif
  • Stabilisation des mastocytes
    Inhibe la libération d'histamine et de cytokines (par ex. IL-8, TNF) → antiallergique
  • Atténuation de l'inflammasome NLRP3
    Supprime la production d'IL-1β
  • Effet sénolytique
    Favorise l'élimination des cellules anciennes et dysfonctionnelles (sénescence)

Huile de cumin noir (Nigella sativa)

  • Activation Nrf2/ARE
    Augmente les enzymes antioxydantes (HO-1, SOD, CAT) → protège contre le stress oxydatif
  • Inhibition de la NF-κB
    Supprime l'inflammation → réduit TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
  • Inhibition de PI3K/Akt/mTOR
    Inhibe la croissance et la prolifération → effet anticancéreux
  • Modulation MAPK
    Inhibe p38, JNK et ERK → régule l'inflammation et l'apoptose
  • Activation de l'AMPK/SIRT1
    Améliore le métabolisme mitochondrial, favorise l'autophagie
  • Induction de l'apoptose
    Active p53, le rapport Bax/Bcl-2, les caspases → mort cellulaire de la tumeur
  • Inhibition de la COX-2
    Réduit les médiateurs de l'inflammation
  • Inhibition de JAK/STAT
    Supprime la transmission de signaux pro-inflammatoires
  • Augmentation du GABA
    Augmente le taux de GABA cérébral → anticonvulsivant, neuroprotecteur

Ginseng (Panax ginseng)

  • Modulation de l'axe HPA
    Ginsénosides (par exemple. Rd) atténuent la fatigue induite par le stress Production de cortisol → effet adaptogène en cas d'épuisement et de stress
  • Systèmes de neurotransmetteurs
    Activer cholinergique et voies de signalisation dopaminergiques → améliorent les performances cognitives, la concentration et l'humeur (par ex. grâce au ginsénoside Rg1)
  • Anti-inflammatoire
    Hemmen NF-κB et les cytokines pro-inflammatoires → réduisent les processus neuroinflammatoires
  • Effet antioxydant
    Activer Nrf2-Les protéines de la voie de signalisation → augmentent les antioxydants endogènes (HO-1, SOD) → protègent contre le stress oxydatif
  • Neuroprotection
    Encourager BDNF (brain-derived neurotrophic factor) → favorisent la régénération neuronale et la plasticité synaptique
  • Inhibition de l'amyloïde β
    Suppriment la formation de Plaques amyloïdes-β → potentiellement neuroprotecteur dans la maladie d'Alzheimer
  • Stimulation de la circulation sanguine
    Augmentent la production de Monoxyde d'azote (NO) → vasodilatation, amélioration de la perfusion cérébrale et périphérique
  • Immunomodulation
    Régulent l'activité des macrophages et des cellules NK par le biais de TLR4 et MAPK → renforcent les défenses immunitaires

Rituximab - l'histoire du développement

1975 - Développement de la Technologie hybridome

Avant 1975, les chercheurs ne pouvaient pas trouver de grandes quantités anticorps identique produisent des anticorps. Lorsqu'ils immunisaient une souris avec un antigène, la souris produisait de manière limitée différents anticorps contre différentes parties de l'antigène (polyclonaux).

Georges Köhler et César Milstein ont développé les Technologie hybridome en faisant

  • Des lymphocytes B provenant de la rate d'une souris immunisée ont pris
  • les utiliser avec cellules immortelles du myélome (cellules cancéreuses qui peuvent se diviser indéfiniment).

C'était révolutionnaire, C'est pourquoi, en 1984, ils ont tous deux reçu le prix Prix Nobel de physiologie ou médecine ont été reçues.

Comment les cellules peuvent-elles être immortelles ?

Les cellules tumorales sont toujours immortelles, car elles utilisent une astuce pour inciter la cellule à se diviser encore et encore et pour maintenir cette capacité de division. Les cellules normales, en revanche, meurent automatiquement, comme expliqué plus loin.

Plasmocytome chez la souris - la source initiale

Les cellules immortelles du myélome proviennent de plasmocytomes naturels (tumeurs lymphomateuses) chez des souris consanguines, notamment de souches de souris BALB/c. Ces tumeurs se sont développées spontanément ou ont été induites par des injections d'huile.

La première lignée cellulaire courante - SP2/0

La première lignée cellulaire courante était SP2/0 et a été établie en 1979. Ces cellules ont été utilisées par Köhler et Milstein pour développer la première technologie d'hybridome.

D'autres lignées cellulaires importantes sont

  • NSO (myélome de souris NSO/U)
  • Ag8 (un myélome de souris)
  • P3/NS1/1-Ag4-1 (également myélome de la souris)

Pourquoi les cellules du myélome sont-elles immortelles ?

Cellules normales - La limite de Hayflick

Les cellules normales ne peuvent se diviser que 50 à 70 fois (limite de Hayflick, découverte en 1961). Ensuite, la division s'arrête et la cellule meurt. La raison en est que les télomères (extrémités des chromosomes) se raccourcissent à chaque division et qu'à partir d'une certaine brièveté, la cellule meurt (sénescence), ou s'apoptoise.

Visuelle :

Cellule normale (jeune)
├─ Télomères longs
├─ cellule se divise 1x → télomères plus courts
├─ cellule se divise 2x → encore plus court
├─ ...
├─ la cellule se divise 50x → télomères CRITIQUEMENT courts
└─ STOP : la cellule meurt (sénescence)

Les cellules cancéreuses sont inventives - activent la télomérase

Les cellules cancéreuses (comme les cellules de myélome) s'arrachent à ce système :

  1. Activation de la télomérase, qui reconstruit les télomères
  2. Mutations de TP53 (inactivation de p53) qui désactivent le suppresseur de tumeur
  3. d'autres signaux de survie.
Cellule myélomateuse (tumeur)
├─ télomérase activée ← (c'est la clé !)
├─ La cellule se divise 1x → Les télomères sont RÉPARÉS.
├─ La cellule se divise 2x → Télomères réparés à nouveau
├─ la cellule se divise 50x → les télomères sont toujours longs
├─ la cellule se divise 1000x → toujours en vie
└─ Divisions ILLIMITÉES possibles

Pourquoi la télomérase ?

La télomérase est une enzyme ribonucléoprotéique (composée de TERT = télomérase reverse transcriptase et de TERC = télomérase RNA component). Elle ajoute de manière répétée la séquence TTAGGG aux extrémités des télomères et répare ainsi le raccourcissement résultant du processus de division, ce qui conduit ainsi à l'immortalité de la cellule.

Normal :

  • La télomérase est présente dans les cellules normales OFF
  • Uniquement dans les cellules germinales (spermatozoïdes, ovules) et les cellules souches faiblement actives.
  • C'est pourquoi : Les cellules normales vieillissent et meurent

En cas de cancer :

  • La télomérase est AN (85-95% de toutes les cellules cancéreuses)
  • Réparation permanente des télomères
  • La cellule devient „immortelle“

Mutation TP53 - l'autre pièce du puzzle

Mais la télomérase seule ne suffit pas, la cellule déclencherait quand même un point de contrôle de sénescence :

Lorsque les télomères deviennent critiquement courts, le TP53 (le „gardien du génome“) est normalement activé et dit : „Stop, la cellule est endommagée, mourons“. Dans les cellules cancéreuses, TP53 mute ou inactivé, La cellule ignore donc cette commande.

Cela signifie :

  • Télomères courts → normalement : p53 activé → mort cellulaire
  • Cellule de myélome : télomères courts → p53 est INACTIVE → cellule dit : „Peu importe“ → continuer

Comment les cellules du myélome sont devenues immortelles

Les cellules de myélome chez la souris se sont formées en plusieurs étapes sur plusieurs décennies :

  1. Un plasmocyte normal a subi une translocation t(12;15) ou d'autres erreurs génétiques.
  2. Le gène MYC a été surexprimé (inducteur de cancer)
  3. p53 muté
  4. La télomérase a été activée,
  5. Après de nombreux cycles de pression sélective, de véritables cellules immortelles ont été créées.

La première cellule hybridome SP2/0

SP2/0 provient d'un myélome de souris. Le myélome a été isolé à partir d'une souris BALB/c (probablement après injection d'huile). Les cellules ont ensuite été mises en culture et établies. Elles présentent une TELOMERASE active et une p53 défectueuse.

Le choix du nom s'explique par

  • SP représente Spleen (rate), car les cellules proviennent de cellules de la rate. 
  • 2 se réfère à la deuxième génération de la lignée cellulaire. 
  • 0 symbolise le Perte de la fonction HGPRT (activité „nulle“), ce qui provoque la sensibilité HAT*.
    * Sensibilité des cellules à un HAT-Medium (hypoxanthine-aminoptérine-thymidine), utilisé pour la sélection d'hybridomes

La critique à l'époque :

  • Ces cellules sont elles-mêmes des cellules cancéreuses !
  • On fusionne donc des „cellules tumorales“ avec des cellules B normales.
  • Cela méritait réflexion sur le plan éthique/pratique

La solution :

  • Les cellules ont été délibérément éradiqué pour la production d'anticorps
  • Ils produisent certes des immunoglobulines (parce qu'une partie de la cellule B s'y trouve), mais pas d'autres gènes „nocifs“.

Pourquoi pas des cellules B normales ?

Les cellules B de la rate (ou du sang) ne peuvent se diviser que de manière limitée (limite de Hayflick). Après les avoir fusionnées avec des cellules de myélome, les nouveaux „hybridomes“ doivent également pouvoir se diviser indéfiniment, sinon ils sont inutiles.

Cela signifie :

Expérience 1 : cellules B de la rate uniquement
├─ Produisent des anticorps (+)
└─ Se divisent seulement 50x, puis meurent (-)

Expérience 2 : cellules de myélome uniquement
├─ Se divisent indéfiniment (+)
└─ Ne produisent pas d'anticorps spécifiques (-)

Expérience 3 : HYBRIDOMA (fusion)
├─ Se divisent indéfiniment (+) (du myélome)
├─ Produisent des anticorps (+) (du lymphocyte B)
└─ Parfait !  (+)

La fusion - le processus d'hybridation

La fusion se fait avec du polyéthylène glycol (PEG) ou des impulsions électriques (électrofusion). Le PEG renforce l'adhésion membranaire : deux cellules fusionnent en une cellule à deux noyaux. Après cytocinèse (la cytocinèse permet à chaque cellule fille d'obtenir des organites et du cytoplasme et de fonctionner comme une cellule indépendante) : Une cellule contenant le matériel génétique des deux cellules parentales.

Visuelle :

cellule B (productrice d'anticorps)
    +
cellule myélomateuse (immortelle)
    ↓ (PEG ou électrofusion)
Hybridome (les deux !)
    ├─ Immortel (du myélome)
    └─ Produit des anticorps (de la cellule B)

Pourquoi des cellules d'un myélome et pas d'autres tumeurs ?

Les cellules myélomateuses (lymphomes à cellules plasmatiques) ont été choisies parce qu'elles :

  • se divisent rapidement (taux de prolifération élevé)
  • sont génétiquement stables (pas trop d'autres mutations)
  • peuvent rejeter les anticorps non productifs (pression de sélection)
  • sont déjà spécialisés dans la sécrétion de protéines (produisent des anticorps)

D'autres cancers n'auraient pas fonctionné, par ex :

  • Cancer de la prostate - Non spécialisé dans la sécrétion de protéines
  • Mélanome - trop d'autres mutations
  • Carcinome hépatocellulaire - pas de production d'anticorps

Le paradoxe - Des cellules cancéreuses pour lutter contre le cancer

La beauté et le paradoxe de la technologie hybridome : On utilise des cellules cancéreuses (myélome) pour fabriquer des médicaments contre le cancer (lymphome) !

Les cellules du myélome sont elles-mêmes un type de cancer, mais en fusionnant avec des cellules B, elles deviennent un site de production thérapeutique d'anticorps monoclonaux.

Alternatives plus récentes

Aujourd'hui, on utilise moins souvent des cellules de myélome, mais des

  • Lignées cellulaires humanisées (p. ex. CHO = Chinese Hamster Ovary Cells)
  • Technologies d'affichage (Phage Display, Yeast Display)
  • Mutagénèse in vitro au lieu de l'immunisation animale.

Pourquoi ce changement ?

  • (+) Pas de contamination des cellules du myélome
  • (+) Plus direct que les anticorps chimériques
  • (+) Éthiquement plus propre
  • (+) Plus rapide

En 1990, la technologie des hybridomes avec des cellules de myélome était pour le rituximab la seule solution pratique disponible.

Résumé

QuestionRéponse
D'où viennent les cellules du myélome ?Lymphomes spontanés ou induits par l'huile chez la souris
Quelle ligne ?SP2/0, NSO, Ag8 (toutes les lignées cellulaires de myélome de souris)
Pourquoi immortel ?Télomérase active + p53 mutée = limite de Hayflick dépassée
Comment fonctionne la télomérase ?Les enzymes TERT + TERC réparent les télomères à l'infini
Pourquoi pas seulement les cellules B ?Mourraient après 50 divisions (limite Hayflick)
Pourquoi ne pas se limiter au myélome ?Ne produirait pas d'anticorps
Pourquoi la fusion ?Le meilleur des deux mondes : immortalité + production d'anticorps

1980 - Découverte de la protéine de surface CD20

Lee Nadler de la Institut du cancer Dana Farber à Boston a découvert la protéine de surface CD20 comme marqueur de surface sur les lymphocytes B.
Il a utilisé la nouvelle technologie des hybridomes pour fabriquer des anticorps contre les marqueurs de cellules B. Ce faisant, il a identifié le CD20 comme

  • Une protéine à la surface de toutes les cellules B
  • Également présent sur les cellules de lymphome à cellules B
  • Une cible thérapeutique potentielle

Première expérience

Il a testé un anticorps murin (souris) anti-CD20 sur des patients atteints de lymphome. Le résultat était faible, mais il s'agissait de la première preuve de concept montrant que le ciblage du CD20 était possible.

Le problème des anticorps chimériques

Les anticorps de Nadler et d'autres équipes de recherche disposaient d'anticorps murins (de souris) contre CD20, mais il y avait deux problèmes critiques :

Problème 1 : HAMA (Human Anti-Mouse Antibodies)

  • Le corps humain a reconnu l'anticorps de souris comme „étranger“
  • Le patient a produit des anticorps contre l'anticorps
  • Après quelques perfusions, l'anticorps de la souris a été neutralisé

Problème 2 : Mauvaise efficacité

  • La partie Fc de la souris (région constante) n'a pas suffisamment activé le système immunitaire humain
  • Les IgG de souris ne se lient pas de manière optimale aux récepteurs Fc humains
  • Les IgG de souris n'activent pas le complément humain de manière optimale

La solution

Des généticiens ont eu l'idée de combiner la partie souris (région variable) avec la région humaine (région constante) :

  • Région variable (partie Fab) - Souris
    C'est la partie qui reconnaît le CD20
    Les anticorps de souris ont des segments de gènes particuliers qui peuvent reconnaître CD20 de manière très spécifique
  • Région constante (partie Fc) - Homme
    C'est la partie qui active le système immunitaire
    Les régions Fc humaines se lient parfaitement aux récepteurs Fc humains

Résultat : l'anticorps monoclonal chimérique

  • Suffisamment spécifique (à cause de la partie reconnaissance de la souris)
  • Suffisamment efficace (en raison de la fonction d'effecteur humain)
  • Moins de problèmes HAMA (car plus humains)

1990-1992 - Développement du rituximab

L'équipe de l'IDEC

Une entreprise de biotechnologie appelée IDEC Pharmaceuticals (fondée en 1990) a commencé à travailler sur les anticorps CD20. Ils voulaient

  • Trouver des anticorps murins contre CD20
  • en anticorps chimériques
  • tester si elles fonctionnent mieux que les précédentes tentatives de Nadler

Développement

1. immunisation de souris

  • Des souris ont été immunisées avec des lignées de cellules B humaines
  • Le système immunitaire de la souris a reconnu : „Ce sont des cellules étrangères, fabrique des anticorps contre elles‘.“
  • Des hybridomes ont été obtenus à partir des cellules épileptiques de souris par fusion avec les cellules du myélome.

2. dépistage

  • La meilleure a été choisie parmi des milliers d'hybridomes
  • Lequel reconnaît le CD20 de manière très sélective ?
  • Il doit s'agir d'un anticorps IgG1 fort (le meilleur isotype pour l'ADCC et le CDC).

3. chimérisation

  • Le meilleur gène d'anticorps murin a été pris
  • La région variable (reconnaissant les antigènes) est restée murine
  • La région constante (IgG1-Fc) a été remplacée par humaine
  • résultat : C2B8 (anticorps chimérique #2, antigène de cellule B #8)

4. production

  • Le gène du rituximab a été identifié en Cellules CHO (Ovaire de hamster chinois) inséré
  • Ces cellules ont produit du rituximab dans des bioréacteurs
  • Les lots ont pu être nettoyés pour obtenir une qualité médicale

1993-1997 - Essais cliniques

1994 - Etude de phase I

Le premier document sur les essais cliniques du rituximab :

Cette étude a montré

  • 15 patients atteints de lymphome réfractaire à cellules B (ne répondant pas à la chimiothérapie standard)
  • Le rituximab a été perfusé à des doses de 10 à 500 mg/m².
  • résultat : 6 patients sur 15 (40%) ont eu des rémissions objectives
  • effets secondaires : Étonnamment doux pour un traitement aussi efficace

C'était sensationnel - un anticorps SEUL (sans chimiothérapie !) était efficace contre le lymphome !

1997 - Etude de phase II

Une étude plus large portant sur 166 patients atteints de lymphome réfractaire :

résultat :

  • 48% des patients ont eu une rémission objective
  • Certains ont eu des rémissions complètes qui ont duré longtemps
  • Le taux de réponse était plus élevé que dans les données historiques avec la chimiothérapie seule

1997 - Approbation par la FDA (novembre)

Sur la base des données de phase I et de phase II, l'IDEC a soumis une Demande de licence de produits biologiques (BLA) auprès de la FDA. Sur le site 26 novembre 1997 le rituximab (sous le nom de Rituxan) a été approuvé par la FDA.

C'était une étape importante :

  • Premier anticorps monoclonal pour l'oncologie
  • Ce n'est que plus tard que d'autres sont apparus (trastuzumab pour le cancer du sein en 1998, etc.)

Pourquoi précisément cet anticorps de souris ?

CD20 est une protéine de surface avec une structure 3D que l'anticorps IDEC Hybridoma a reconnu. Les systèmes immunitaires de la souris ont des gènes V (gènes de région variable) différents de ceux des humains. Cela signifie que les anticorps de souris peuvent parfois reconnaître des structures que les anticorps humains ne reconnaissent pas.

Pourquoi n'a-t-on pas développé directement un anticorps humanisé ?

En 1990, c'était techniquement très difficile :

  • L'humanisation nécessite de transplanter des CDR (Complementarity-Determining Regions) murines dans des régions framework humaines
  • C'était possible, mais complexe
  • Les anticorps chimériques étaient plus rapides et plus pratiques

La fusion combine le meilleur :

  • De la cellule B : capacité à produire des anticorps spécifiques
  • Du myélome : capacité de division illimitée

Depuis 1997

  • Le rituximab est devenu le traitement standard du lymphome non hodgkinien
  • Autorisé ultérieurement pour la polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications
  • Les biologistes l'ont appelé „Le premier miracle de la médecine moderne en matière d'anticorps„

Recommandations de dosage

Toutes les recommandations doivent être considérées exclusivement comme une base de discussion avec les soignants, notamment les oncologues, et ne constituent pas une indication de dosage universelle.

Für ABC-DLBCL

Dosierungen von Huaier sind NICHT grundsätzlich abhängig vom Körpergewicht und bedürfen somit i.d.R. auch keiner Anpassung, da die Wirkung nicht von der Konzentration im Blut (wie z.B. Antibiotika)abhängig ist, sondern Signalwege adressiert und darüber die beabsichtigten Wirkungen induziert werden.

  • FL avec t(14;18)
    PI3K/AKT-dominant → Huaier idéal
  • ABC DU DLBCL
    NF-κB-dominant → Huaier + curcumine idéale
  • DLBCL-GCB
    BCL2-dominant → similaire FL
  • Burkitt
    Poussé par MYC → Inhibiteurs de mTOR (sulforaphane, berbérine)

... se poursuit ...

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