Pāriet uz saturu

Limfoma - terapijas iespējas

Satura rādītājs

Lasīšanas laiks 78 protokols

Aktualisiert – aprīlis 2, 2026

Ir desmitiem limfomas veidu. Ne visi limfomas veidi reaģē uz katru terapiju, un terapija var būt pat neproduktīva noteikta veida limfomas gadījumā.

No vienas puses, šis pārskats ir paredzēts, lai palīdzētu noteikt precīzu diagnozi, bet, no otras puses, tas ir arī paredzēts, lai apspriestu konkrētas - augu - terapijas iespējas, kas ir piemērotas atkarībā no limfomas veida un apakštipa.

Ja ir veikti klīniskie pētījumi par papildterapijas veidu, tie ir saistīti tekstā. In vitro rezultāti ir teorētiski iespējamas pieejas vai balstās uz laboratorijas testiem, kas ne vienmēr ir tieši pārnesami uz cilvēkiem: Tas, kas darbojas Petri trauciņā, kurā aktīvā viela nonāk tiešā saskarē ar patogēnu, var dot arī atšķirīgus rezultātus atšķirīgas bioloģiskās pieejamības organismā dēļ.

Tomēr, tā kā medicīna parasti nav primāri ieinteresēta tīri augu izcelsmes aktīvajās vielās un to rūpīgā izpētē nejaušinātos, dubultmaskētos un recenzētos pētījumos, kas atkarīga no atbilstoša finansējuma, jo nav iespējama patentēšana, teorētiskā pieeja ir iespēja ieinteresētajiem ārstiem piedāvāt saviem pacientiem uz pierādījumiem balstītas augu izcelsmes alternatīvas, kurām tādējādi - pierādāmi - ir savs pamatojums kā palīglīdzekļiem.

Katram limfomas veidam ir sniegts diferencēts raksturojums, kas ietver šādus aspektus:

  • Klīniskās pazīmes
  • Diferenciālā diagnostika
  • Diagnostikas metodes
  • (Standarta) terapija un prognoze
  • Alternatīvās terapijas iespēja(-as)

Visa šeit sniegtā informācija ir rūpīgi izpētīta, cik vien iespējams, bet tā nevar aizstāt konsultāciju ar ārstu speciālistu.

Kā attīstās limfomas?

Limfomas izraisa ļaundabīgas pārmaiņas limfocītos., imūnsistēmas baltās asins šūnas. Šīs šūnas, kas parasti cīnās pret infekcijām, ir izmainījušās, jo Gadījuma procesi genomā, parasti to izraisa ģenētiskas izmaiņas, piemēram, hromosomu translokācijas vai mutācijas. Šīs izmaiņas izraisa šūnu nekontrolēti vairoties, un vairs nenomirst un neizspiež veselos audus. 

Lai gan vairuma limfomu precīzs cēlonis nav pilnībā noskaidrots. dažiem faktoriem ir nozīme, kas palielina slimības risku:

  • VecumsRisks palielinās līdz ar vecumu, īpaši pēc 60 gadu vecuma. 
  • Novājināta imūnsistēmaLimfomas biežāk sastopamas cilvēkiem ar imūnsupresiju (piemēram, pēc orgānu transplantācijas, HIV vai autoimūnām slimībām). 
  • InfekcijasDaži vīrusi (piemēram, Epšteina-Barra vīruss) vai baktērijas (piemēram, Epšteina-Barra vīruss). Helicobacter pylori) var veicināt dažu limfomas veidu attīstību. 
  • Vides faktoriTo attīstību var veicināt starojums (piemēram, rentgena stari, radioaktivitāte) un ķīmiskie piesārņotāji (piemēram, pesticīdi, benzols). 

Ievads

Limfomas slimības ir nav mantojams, nav lipīga, reti, Tomēr labas prognozes attiecībā uz atveseļošanos ar nelielu komplikāciju skaitu ir vēl retākas.
Pat ja sākotnēji prognozes ir ļoti labvēlīgas, sekmīga staru terapija var radīt bojājumus, kas var kļūt redzami tikai pēc gadiem vai pat desmit gadiem.
Pat atbilstošas un terapeitiski pamatotas cilmes šūnu transplantācijas (kā arī orgānu transplantācijas) var izraisīt limfomas imūnkompromitētiem pacientiem pirmajos gados vai otrajā mēģinājumā pēc aptuveni 5 - 10 gadiem.

Lai gan ķīmijterapeitiskie līdzekļi vairāk vai mazāk „specifiski“ iedarbojas uz mērķa šūnām, tiem ir jādarbojas arī sistēmiski, t. i., visā organismā, sistēmiskas infekcijas dēļ pacientam vienmēr ir aktuālas zināmās ķīmijterapijas blakusparādības, kas izpaužas kā to ietekme.

Tāpēc ir svarīgi darīt visu iespējamo, lai stiprinātu organismu pret ķīmijterapijas un staru terapijas nenovēršami sistēmiski kaitīgo ietekmi.

To var panākt, izmantojot piemērotu Diētas maiņa, bet arī Palīgvielu augu izcelsmes aktīvo sastāvdaļu izmantošana kam ir imūnsistēmu stiprinoša un regulējoša iedarbība.

A spēcīga(!) imūnsistēma nav tik viegli apmānīt un ir izturīgs pret ķīmijterapijas un staru terapijas pasākumu - nevēlamas - manipulācijas. Ievērojami labāk.
Un, jā. Aptuveni 260-300 metru garā zarna ir aptuveni 260-300 metru gara.2 aptuveni 70-80 % cilvēka imūnsistēmas.:

Lielākā daļa šo imūnšūnu atrodas zarnu gļotādā un veido imūnsistēmu. ar zarnām saistītie limfoīdie audi (GALT).. 
Šeit imūnās šūnas tiek izglītotas, apmācītas un aktivizētas, lai atšķirtu nekaitīgas vielas (piemēram, pārtiku un zarnu baktērijas) no bīstamiem iebrucējiem (piemēram, baktērijām vai vīrusiem).

Tomēr visļaunākā stratēģija visos aspektos ir strausa politika! Noteikti ir svarīgi precīzi ievērot pārbaudes intervālus., Tas ir tāpēc, ka limfomas var mainīties (transformēties), un, ja (turpmākā) diagnostika netiek veikta vai tiek veikta pārāk vēlu, vai nepareizas terapijas rezultātā, tas parasti nenoliedzami kaitē pacientam.
Tiem, kas ir modri un aktīvi, ir skaidras priekšrocības!

Limfomas veidu pārskats

Limfomas klasificē pēc PVO klasifikācija (2022) iedala divās galvenajās grupās ar dažādām pasugām:

Hodžkina limfoma (aptuveni 10-15% no visām limfomām).

Klasiskā Hodžkina limfoma (cHL)

Limfocītu dominējošais mezglainais HL (NLPHL)

  • Retāks variants ar labāku prognozi

Ne-Hodžkina limfomae (NHL, aptuveni 85-90%)

B šūnu limfomas (80% no visām NHL)

Indolentas (maz ļaundabīgas) B šūnu limfomas:

Agresīvās B šūnu limfomas:

Pelēkās zonas/robežas gadījumi:

Specializētās ekstranodālās limfomas:

T šūnu un NK šūnu limfomas (20% no visām NHL)

Perifēro T šūnu limfomas (PTCL):

Ādas T šūnu limfomas:

Limfoblastiskās limfomas:

Piezīme: Ja BM (kaulu smadzenēs) vai asinīs ir >25% blastozo šūnu, tad drīzāk Leikēmija-Diagnostika

NK šūnu limfomas:

Hodžkina limfoma - Saistītās slimības

Imunoproliferatīvas slimības un robežgadījumi

Epidemioloģiskais pārskats

Limfomas veidsBiežumsVidējais vecums5 gadu izdzīvošana
Ne-Hodžkina limfomas (NHL) kopā85-90%65-70 J.70%
Hodžkina limfoma (HL) kopā10-15%40 J.90%+
Svarīgākie NHL apakštipi:
Folikulārā limfoma (FL)20% (no NHL)65 J.85-90%
DLBCL35% (no NHL)70 J.65-75%
Maza limfocītiskā leikēmija/limfoma (CLL/SLL)15% (no NHL)70 J.75%+
Burkita limfoma2-3% (no NHL)50 J.80-90%
Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL)2-3% (no NHL)75 J.32%
MALT limfoma5-10% (no NHL)60 J.80-90%

Klasifikācija pēc bioloģijas (prognozes)

Indolent (lēna augšana, sliktākas izveseļošanās izredzes, bet ilgs izdzīvošanas laiks)

  • Folikulārā limfoma, CLL/SLL, MALT

Agresīvs (strauja augšana, labākas izveseļošanās izredzes ar modernu ķīmijterapiju)

  • DLBCL, Burkita limfoma, Hodžkina limfoma

Diferenciālā pārstāvība - Ne-Hodžkina limfomae

Folikulārā limfoma (FL)

Pašreizējā PVO klasifikācijā (WHO-HAEM-5) folikulārās limfomas iedala:

  • Klasiskais tips (cFL)
    Atbilst bijušajām 1., 2., 3.A pakāpēm (indolents)
  • Folikulārā lielo B šūnu limfoma (FLBL)
    Atbilst agrākajai 3B pakāpei (agresīva)
  • FL ar neparastām īpašībām (uFL)
    jauna pagaidu vienība

Ģenētiskie apakštipi: 90% ir t(14;18)* ar BCL2 pārkārtojumu; retāk t(8;14) ar MYC translokāciju (slikta prognoze); 70% lielais lūzuma punkts (MBR)**, 10-15% mazais lūzuma punkts (mbr)***.

* t(14;18) - norāda (vienkāršotā formā) uz translokāciju starp hromosomu 8 un hromosomu 14. Pilnībā tas būtu t(8;14)(q24;q32), translokācija papildināta ar joslu pozīcijām, kas ir šādas. Precīza citogenētiskā lokalizācija q, kas lauž joslu q24 hromosomas 8 (MYC gēns) un josla q32 14. hromosomā (IGH lokuss).

** MBR atrodas Slēdža μ diapazons (Sμ) IGH lokusā, tieši pirms konstantā reģiona gēna Cμ. Šis reģions ir mērķis klasei specifiska rekombinācija (Class Switch Recombination, CSR). B šūnās, kas norāda uz nepareizi virzītu fizioloģisku procesu kā translokācijas cēloni.

*** Mbr ir arī Sμ diapazonā, bet nedaudz augšpus (5′) līdz MBR un ar aptuveni 10-15 % ir saistīta ar t(8;14) translokāciju. Arī šis reģions tiek skarts CSR laikā, bet retāk nekā MBR.

Abos gadījumos (MBR un mbr) translokācija izraisa MYC gēns (8q24) kontrolē spēcīgu pastiprinātāju no IGH-Lokus kas noved pie MYC konstitīva hiperekspresija un tādējādi izraisa nekontrolētu šūnu proliferāciju. 

Pārējos gadījumos lūzuma punkti ir citos pārslēgšanās apgabalos (piemēram, Sα, Sγ) vai JH apgabalā, kas arī nozīmē, ka pārrāvuma punkti ir citos pārslēgšanās apgabalos (piemēram, Sα, Sγ) vai JH apgabalā. MYC gēns (8q24) nonāk IGH lokusa spēcīgu regulējošo elementu kontrolē, kas MYC konstitutīva pārmērīga ekspresija un tādējādi izraisa audzēju attīstību.

Limfoplazmocitiskā limfoma - Valdenstrēma makroglobulinēmija

Portāls Limfoplazmocitiskā limfoma (LPL)arī Valdenstrēma slimība - makroglobulinēmija (WM) ir reta, hroniska limfoproliferatīva slimība, kas pieder pie nobriedušu B šūnu audzēju grupas. 

To raksturo Kaulu smadzeņu limfoplazmocītu infiltrācija, ražošanas monoklonālā IgM antiviela (paraproteīns) un pārsvarā indolenta, lēni progresējoša forma. 

Šī slimība galvenokārt sastopama gados vecākiem pieaugušajiem (vidējais diagnozes noteikšanas vecums: 65-72 gadi), un vīrieši ar šo slimību slimo divreiz biežāk nekā sievietes.

Klīniskās-morfoloģiskās pazīmes

  • Histoloģiskais limfomai ir blīvs, difūzs vai folikulārs sīko limfocītu, plazmacitoīdo limfocītu un plazmocītu infiltrāts kaulu smadzenēs un citos orgānos.
  • Audzēja šūnas ir CD19+, CD20+, CD22+ (vāji), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-., CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ un IgM+
  • BCL2 ir izteikts aptuveni 98 % gadījumos un ir terapeitiskais mērķis.
  • Portāls IgM līmeņa paaugstināšanās palielina asins viskozitāti, kas var izraisīt tādus simptomus kā galvassāpes, reibonis, redzes un dzirdes traucējumi, asiņošana no deguna un Reino fenomens.
  • Raksturīgi simptomi ietver: B-simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums), anēmija (bālums, vājums), trombocitopēnija (tendence asiņot), polineiropātija (tirpšana, sāpes ekstremitātēs) un krioglobulinēmija/aukstā aglutinīna slimība ar IgM agregācijas atkarību no aukstuma.
  • Komplikācijas var būt vieglo ķēžu amiloidozi (orgānu bojājumi), orgānu infiltrāciju (liesa, aknu palielināšanās), infekcijas imūnsupresijas dēļ.

Diferenciālā diagnozetic

Diferenciāldiagnoze ietver citas slimības ar monoklonālu IgM veidošanos vai limfoplazmocītu infiltrāciju:

  • IgM monoklonālā gammopātija ar nezināmu nozīmi (IgM-MGUS)
    IgM < 30 g/l, < 10 % plazmas šūnas kaulu smadzenēs, bez simptomiem
    Progresēšanas ātrums: 1,5-2 % gadā
  • Citas ne-Hodžkina limfomas:
    - Marginālās zonas limfoma (MZL)
    Var izdalīt IgM vai IgG, bet parasti bez kaulu smadzeņu iesaistes.
    - Hroniska limfocītiskā leikēmija (B-CLL)
    CD5+, CD23+, CD20+, IgM pozitīvi, bet galvenokārt bez IgM paraproteīna.
    - Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)
    Agresīva gaita, atšķirīgs imunofenotips
  • Multiplā mieloma (plazmacitoma)
    Osteolītiski bojājumi, hiperkalcēmija, tikai reti IgM sekrēcija
  • Hepatīts, HIV, reimatoīdais artrīts.
    var sekundāri palielināt IgM
  • Citas IgM-LPL bez kaulu smadzeņu iesaistes (LPL, kas nav Morbusa Valdenštrema LPL): piemēram, IgG/IgA LPL, nesekretorā LPL (WHO 2022).

Diagnostikas metodes

Diagnoze tiek noteikta, izmantojot klīnisko, laboratorisko un molekulāro ģenētisko testu kombināciju:

  • Seruma un urīna elektroforēze + Imunofiksācija
    Monoklonāla IgM proteīna noteikšana
  • Kaulu smadzeņu biopsija
    Limfoplazmocītu infiltrācijas apstiprinājums (>10 % klona šūnu)
  • Citomorfoloģija
    Asins un kaulu smadzeņu uztriepes novērtējums
  • Imunofenotipēšana (plūsmas citometrija)
    CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-.
  • Hromosomu analīze
    6. hromosomas garā pleca delēcija (del(6q)) ~ 50 %, 6p ieguvums, 4., 8., 3., 18. hromosomas ieguvumi, 13. hromosomas garā pleca delēcija.
  • FISH (fluorescences in situ hibridizācija)Del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) noteikšana - pēdējais ar nelabvēlīgu progresēšanu.
  • Molekulārā ģenētika (NGS)
    - MYD88 L265P mutācijaAr ~90-95 % no WM pacientiem - Diagnostiski ļoti specifisks
    - CXCR4-S338X (WHIM variants)
    Ar ~30 % - saistīta ar sliktāku atbildes reakciju uz ibrutinibu, agresīvāku gaitu.

Terapija

Terapija ir atkarīga no simptomiem, riska, vecuma, vispārējā stāvokļa un genotipa:

  • Asimptomātiska WM (Valdenstrēma makroglobulinēmija)
    Novērošana („skatīties un gaidīt“), paredzamais dzīves ilgums salīdzināms ar vecuma grupu.
  • Simptomātisks WM - Pirmās līnijas terapija
    Hemoimunoterapija (CIT)
    - DRC (deksametazons-rituksimabs-ciklofosfamīds): Gados vecākiem vai vājiem pacientiem
    - BR (Bendamustīns-Ritoksimabs): Piemērotiem pacientiem - ātra slimības kontrole
    BTK inhibitori (BTKi)
    - Ibrutinibs, Zanubrutinibs: Pirmās līnijas indikācija, īpaši pacientiem ar MYD88 L265P
    Nav piemērots MYD88 WT / CXCR4 WT
    - Augsta atbildes reakcija (> 80 %), laba panesamība, nepārtraukta terapija
  • Terapijas, kuru pamatā ir bortezomibs
    (piem., bortezomibs un rituksimabs) - Ātra kontrole pacientiem ar lielu slimības slogu.
  • Cilmes šūnu transplantācija
    Jauniem, veikliem pacientiem ar atkārtotu saslimšanu (reti).

Prognoze

  • Vidējā kopējā izdzīvošanas ilguma mediāna
    >10 gadi (asimptomātiskiem pacientiem, kas pat tuvu normālai populācijai).
  • Prognostiskie faktori
    LabvēlīgsMYD88 L265P mutācija, CXCR

Mazo limfocītu leikēmija / limfoma (CLL/SLL)

Tas ir viendabīga vienība (nevis apakštips klasiskajā izpratnē), bet ar prognostiskām apakškategorijām:

  • Mutēts IGHV (~50%)
    Labāka prognoze
  • Nemutēts IGHV (~50%)
    Sliktāka prognoze
  • Del(13q)
    Labvēlīgs riska faktors
  • Del(11q) / TP53 mutācija
    Nelabvēlīgi riska faktori
  • Del(17p) / TP53 mutācija
    Ļoti nelabvēlīga prognoze
  • Sarežģīts kariotips (≥3 aberācijas)
    sliktāk

Portāls Hroniska limfocītiskā leikēmija (CLL) un mazo B šūnu limfoma (SLL). saskaņā ar PVO 2022. gada klasifikāciju tiek uzskatītas par kopīgu indolento B šūnu limfomu vienību. 

Abām slimībām ir identisks imunofenotipiskais un histoloģiskais profils, bet klīniski tās atšķiras pēc iesaistīšanās vietas: Inficēšanās ar CLL dominē perifēro asiņu un kaulu smadzeņu leikēmiskā infiltrācija., bet SLL . Limfmezglu, liesas vai citu orgānu ekstramedulāra iesaistīšana ir priekšplānā (limfocīti asinīs < 5 × 10⁹/l).

Klīniskās pazīmes

  • Biežums
    CLL ir visizplatītākā leikēmiskā slimība Vācijā, un jaunu gadījumu skaits ir aptuveni 5600 gadā.
  • Vidējais sākuma vecums
    72 gadi (vīriešiem), 76 gadi (sievietēm)
  • Simptomi
    Daudzi pacienti diagnozes noteikšanas laikā ir bez simptomiem. Ar progresējušu slimību B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums), Limfadenopātija, Hepato- un splenomegālija, Citopēnijas (anēmija, trombocitopēnija) vai Autoimūnās citopēnijas vietnē
  • Asins uztriepe
    Dominē mazi, nobrieduši limfocīti ar blīvs, kupls hromatīns, šaura citoplazmas apmale un Gumprechta ēna (tipisks, bet ne patognomonisks)
  • Kaulu smadzenes
    Infiltrācija ar maziem limfocītiem, bieži vien ar dīgļdziedzera centru izzušanu

Diferenciālā diagnostika

Diagnostikas kritēriji (saskaņā ar IWCLL)

  • Pastāvīga limfocitoze (> 3 mēneši) ar ≥ 5 × 10⁹/L monoklonālo B šūnu perifērajās asinīs.
  • Morfoloģiski: asins uztriepē dominē mazi, nobrieduši limfocīti.
  • Imunofenotips: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; vājš/sIg, nav CD10, nav FMC7
  • MonoklonalitāteVieglo ķēžu (kappa vai lambda) ierobežojuma noteikšana, izmantojot CD19/Igκ vai CD19/Igγ

Diferenciālās diagnozes

SlimībaDemarkācijas kritēriji
Monoklonālā B šūnu limfocitoze (MBL)< 5 × 10⁹/L monoklonālo B šūnu, Nav simptomu, Limfmezglu palielināšanās nav, nav citopēniju
Mantijas šūnu limfoma (MCL)t(11;14)(q13;q32), CD5+, bet CD23-, ciklīna D1+, CD5+ prolimfocīti > 15% (prolimfocītiskajai progresijai)
B-šūnu prolimfocītiskā leikēmija (B-PLL)> 55% Prolimfocīti asinīs, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Hairy cell leikēmija (HCL)„Matu šūnas“ ar neregulāru citoplazmas struktūru, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikulārā fibroze kaulu smadzenēs.
Richtera transformācija (CLL → DLBCL)Ekstramedulāras limfomas progresēšana (2-5% gadījumu), Agresīvs kurss, DLBCL tips (centroblastiskā/imūnblastiskā), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Diagnostikas metodes

  • Citomorfoloģija
    EDTA asinis, obligāti
  • Imunofenotipēšana
    EDTA vai heparīns
    Matutes rezultāts Klasifikācija
  • FISH
    Standarta panelis
    del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH pārkārtojumi (piemēram, t(11;14), t(14;18)).
  • Hromosomu analīze
    Heparīns-asinis; Sarežģīts kariotips (≥3 aberācijas) ir prognostiski nelabvēlīgs
  • Molekulārā ģenētika
    IGHV mutācijas statuss (nemutēts = nelabvēlīgs), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutācijas
  • MRD noteikšana
    Jutība ≥ 10-⁴; svarīgi terapijas uzraudzībai.

Prognoze

Prognoze ir ļoti neviendabīga, un to nosaka vairāki faktori:

  • IGHV mutācijas statuss: Nemutēta (U-CLL) = nelabvēlīgs
  • Hipermutēta (H-CLL) = labvēlīgi
  • Hromosomu aberācijas (FISH):
    - del(17p): Nelabvēlīgs, TP53 izmaiņas → Rezistence pret terapiju.
    - del(11q)Nelabvēlīga, bieži ar limfadenopātiju.
  • Sarežģīts kariotips
    Neatkarīgs prognozes faktors (nelabvēlīgs). 
  • Molekulārā ģenētika
    NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutācijas → nelabvēlīgas, īpaši recidīvu gadījumā
  • CLL-IPI (Starptautiskais prognostiskais indekss)
    Ņem vērā vecumu, Binet stadiju, β₂ mikroglobulīnu, IGHV, del(17p), TP53 mutāciju.
    Vērtīgs PFS (izdzīvošana bez progresēšanas), mazāk - attiecībā uz OS (kopējā izdzīvošana) mērķterapijas apstākļos

Terapija

Terapija ir atkarīga no Ārstēšanas nepieciešamība, Prognostiskie faktori un Pacienta profils. 

Indikācijas terapijai (saskaņā ar iwCLL/Onkopedia)

  • SimptomiB-simptomi, citopēnija, limfadenopātijas progresēšana
  • Laboratorijas kritēriji: Limfocīti > 30 × 10⁹/l, Šūnu dubultošanās laiks < 12 mēneši, progresējošas citopēnijas

Ārstēšanas iespējas

  • Mērķterapija (primārā terapija)
    - Ibrutinibs (BTK inhibitors)
    TP53 izmaiņu vai nemutēta IGHV standarts
    - Venetoklakss (BCL-2 inhibitors)
    Kombinācija ar Obinutuzumabs
    jo īpaši ar del(17p) vai TP53 mutācija
  • Kombinētā terapija (piemērotākiem pacientiem)
    - Obinutuzumabs + hlorambucils vai FCR (fludarabīns, ciklofosfamīds, rituksimabs)
    tikai par labvēlīgs risks (hipermutācija, bez TP53 izmaiņām)

Marginālās zonas limfomas

Marginālās zonas limfoma (MZL) ir indolentu B šūnu limfomu grupa, ko var iedalīt trīs galvenajos apakštipos atkarībā no to primārās lokalizācijas:

  • ekstranodālā MZL (MALT limfoma).
  • mezgla MZL (nMZL)
  • Splēcas MZL (SMZL)

Visi trīs apakštipi rodas no nobriedušiem B šūnu audiem, bet tiem ir atšķirīgas klīniskās, ģenētiskās un terapeitiskās īpašības. 

Ekstranodālā marginālās zonas limfoma (MALT limfoma)

  • Izcelsme
    Galvenokārt nelimfātiskos orgānos (piemēram, kuņģī, siekalu dziedzeros, acīs, ādā, plaušās).
  • Biežums
    Aptuveni 8% no visām limfomām, visbiežākā lokalizācija ir kuņģī (30-35%).
  • Patoģenēze
    Bieži saistīta ar hronisku antigēnu stimulāciju ar Helicobacter pylori-Infekcija (kuņģa)
    vai autoimūnām slimībām (piemēram, Šegrena sindroms, Hašimoto tireoidīts).

Diferenciālā diagnostika

  • Atšķiras no difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)., folikulārā limfoma un hroniskā limfocītiskā leikēmija (CLL).
  • Classic limfoepitēlija bojājumi ar klonu B šūnu iebrukumu epitēlijā ir raksturīgi.

Diagnostikas metodoloģija

  • skartā orgāna histoloģiskā izmeklēšana (piemēram, kuņģa biopsija).
  • Gastroskopija, Kolonoskopija, Ultraskaņa, PET-CT (inscenēšanai)
  • Imunohistoķīmija: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-.

Terapija un prognoze

  • Pirmā rinda: H. pylori izskaušana ar antibiotikām (remisijas rādītāji līdz 80%)
  • Ja nav atbildes reakcijas vai ir ārpusdziedzera MALT limfoma: Radioterapija (24 Gy) vai Sistēmas terapija (piem.  Rituksimabs + bendamustīns, Rituksimabs + hlorambucils)
  • Zanubrutinibs (BTK inhibitors) kā jauna pieeja atkārtotas vai refraktāras slimības ārstēšanai

Mezglu marginālās zonas limfoma (nMZL)

Portāls Mezglu marginālās zonas limfoma ir reta, indolenta B šūnu limfoma, kas veido aptuveni 0,5-1% no visām limfomām un 10% no visām MZL. Limfmezgli, bez ekstranodālas vai liesas inficēšanās.
Tā pieder pie marginālās zonas limfomas (MZL) grupas, kurā ietilpst arī ekstranodālā (MALT limfoma) un liesas marginālās zonas limfoma.

Klīniskās pazīmes

  • Līdzīgi kā folikulārā limfoma
    Sasniegta stadija diagnozes noteikšanas brīdī, limfmezglu palielināšanās, kaulu smadzeņu aizskaršana (aptuveni 30%)

S liesas un ekstranodālās MZL diferenciācija

  • nMZL
    Galvenā invāzija skar tikai limfmezgli
    Tā atrodas Nav liesas (liesas) inficēšanās un Ekstranodāla inficēšanās nav (piemēram, kuņģa, siekalu dziedzera, acs) pirms tam.
  • Splēcas MZL
    Infestācija Spleen, bieži vien ar Kaulu smadzeņu infiltrācija un leikēmijas iesaistīšanās perifēro asiņu
  • Ekstranodālā MZL (MALT limfoma)
    Sākas no ar limfu nesaistīti orgāni (piemēram, kuņģa, siekalu dziedzera, acs) un bieži vien ir saistīta ar hronisku iekaisumu (piem., aknu). Helicobacter pylori, Šegrēna sindroms)

Atšķirība no citām indolentām B šūnu limfomām

  • Folikulārā limfoma (FL)
    Līdzīga klīniskā aina un ārstēšanas pieeja, bet histoloģiski atšķirīga šūnu struktūra (folikulārā struktūra FL gadījumā, marginālajai zonai līdzīga struktūra nMZL gadījumā).
  • Limfoplazmacistiskā limfoma
    Klīniski un histoloģiski var būt klīniski un histoloģiski pārklājošās pazīmes; diferenciācija pēc specifiskiem imunofenotipiem (piemēram, CD5, CD10, CD23 trūkums nMZL, bet plazmatisko šūnu marķieru ekspresija LPL).
  • Nobriedušas B šūnu limfomas
    Diferenciācija, izmantojot imūnhistoķīmiju (piem. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, tipiski nMZL)

Diagnostikas metodoloģija

  • Histoloģiskā diagnoze ar Limfmezglu biopsija (izslēgšanas diagnoze)
  • Posmu veidošana saskaņā ar Ann Arbor klasifikācija
  • PET-CT, Kaulu smadzeņu biopsija, Asins analīzes, Plaušu darbības testi, EKG/sirds atbalss (pirms terapijas)

Terapija

  • Pirmā rinda
    Rituksimabs + ķīmijterapija (piem.  Bendamustīns, CVP, CHOP)
  • Ritoksimaba uzturošā terapija (2 gadi) liecina par pagarinātu izdzīvošanas ilgumu bez progresēšanas
  • Recidīva gadījumā: 
    atjaunota rituksimaba/ķīmijterapija, Augstas devas terapija ar autologu cilmes šūnu transplantāciju (agrīniem recidīviem)
  • Refraktārai slimībai
    BTK inhibitori (ibrutinibs, zanubrutinibs) vai PI3K inhibitori (idelalisibs, kopanlisibs)

S liesas marginālās zonas limfoma (SMZL)

Portāls S liesas marginālās zonas limfoma (SMZL) ir tāds, kurā ir aptuveni. 1-2% no visām limfomām; un aptuveni.  2% visas MZL, reta, indolenta B šūnu jaunveidojums, kas galvenokārt izpaužas liesā un bieži vien skar arī kaulu smadzenes un perifērās asinis. 
Diferenciāldiagnoze ir sarežģīta, jo trūkst specifisku šūnu marķieru, un ir nepieciešama multimodāla diagnostika.

Klīniskās pazīmes

  • Tipiski ir Splenomegālija, Kaulu smadzeņu infiltrācija un mainīgais leikēmijas iesaistīšanās perifēro asiņu
    Ģeneralizēta limfadenopātija ir reta.

Citomorfoloģija

  • Perifērajās asinīs ir limfoīdas šūnas ar īsiem polāriem plēksnītīšiem., plazmacitoīdie limfocīti un neuzkrītoši limfocīti. Šūnām ir nobriedušas villoīdas morfoloģijas pazīmes.

Histoloģija

  • Sēklē konstatē baltās un sarkanās celulozes invāziju, turklāt baltā celulozes daļa parasti ir palielināta. Kaulu smadzenēs redzams mikronodulāri infiltrāti netipisku limfocītu skaits

Imunofenotips

Audzēja šūnas pauž Pan B šūnu antigēni (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD un FMC7, bet ir negatīvs attiecībā uz CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, ciklīnu D1 un aneksīnu A1.. 
Portāls CD5 nepietiekama ekspresija ir izšķiroša nozīme hroniskas limfocītiskas leikēmijas (CLL) un mantijas šūnu limfomas (MCL) diferencēšanai.

Citoģenētika un molekulārie marķieri

  • Delecija 7qAptuveni. 30-40% gadījumu nosakāms - raksturīga, bet ne specifiska iezīme.
  • Trisomija 3q un 1q, 8q, 12q, 12q, 18 ieguvumi bieži vien ir
  • Molekulārās ģenētiskās izmaiņasMutācijas NOTCH2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 un MYD88 ir biežas un saistītas ar mazāk labvēlīgu gaitu.
  • Nav raksturīgas translokācijas kā folikulārās limfomas (t(14;18)) vai mantijas šūnu limfomas (t(11;14)) gadījumā.

Diferenciālā diagnostika

  • S liesas B šūnu limfoma/leikēmija ar izteiktiem kodoliņiem (SBLPN)MAP2K1 mutācijas, specifiska šūnu morfoloģija
  • Hroniska limfocītiskā leikēmija (CLL)CD5-pozitīvi, CD23-pozitīvi, atšķirīga šūnu morfoloģija
  • Mantijas šūnu limfoma (MCL)CD5 pozitīvs, ciklīna D1 pozitīvs, ir t(11;14).
  • Hairy cell leikēmija (HZL)BRAF V600E mutācija, „matu šūnas“ asinīs, CD11c pozitīvas
  • Limfoplazmocitiskā limfoma (LPL)MYD88 L265P mutācija, CXCR4 mutācija, IgM makroglobulinēmija
  • S liesas difūza mazo B-šūnu limfoma (SDRPL): Histoloģiski atšķirīgs, biežāk skar sarkano celulozi.

Diagnostikas metodoloģija

  • Perifēro limfocītu tipizēšana, Kaulu smadzeņu biopsija, Splenektomijas sagatavošana (reti)
  • Imunofenotips: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Cyclin D1-.
  • Ki67 krāsojums: Targetoīda modelis (raksturīgs)
  • Molekulārā ģenētika: NOTCH2- (10-25%) un KLF2- (10-40%) mutācijas → mazāk labvēlīga gaita
  • S liesas histoloģija

Terapija un prognozes

  • Indikācijas terapijai
    Tikai citopēnijas (Hb <10 g/dl, trombocīti <80 000, neitrofili <1000) vai simptomātiskas splenomegālijas gadījumā.
  • Terapijas iespējas
    - Splenektomija (līdzvērtīga iespēja).
    - Ritoksimaba monoterapija
    - vai Rituksimabs + bendamustīns.
  • Vidējā kopējā izdzīvošanas ilguma mediāna > 10 gadi
    POD24 (progresēšana 24 mēnešu laikā) → izdzīvošanas mediāna 3-5 gadi

Primārās ādas limfomas (CL)

Primārās ādas limfomas (CL) ir heterogēna ādas limfoproliferatīvo slimību grupa, kam raksturīga izolēta ādas inficēšanās bez sistēmiskas iesaistes. Tās veido aptuveni 70 % ādas limfomas (T šūnu limfomas) un 25 % (B-šūnu limfomas), bet pārējās 5 % ietver retas formas. Slimība pārsvarā sastopama vidējā un vecākā vecumā, ar ikgadēju saslimstību aptuveni 1,5 % no visiem saslimšanas gadījumiem. 1 000 jaunu saslimšanas gadījumu Vācijā. 

Klīniskās-morfoloģiskās pazīmes

  • Visbiežāk sastopamā forma: Mycosis fungoides (MF)
    parasti sākas ar eritematozām plāksnītēm, kas attīstās par zvīņveida, sabiezējušiem bojājumiem („cigarešu papīra“ plāksnītes).
    Vēlāk var rasties audzēja mezgliņi un ģeneralizēta saslimšana.
  • Primārā ādas B šūnu limfoma (CBCL)
    - Folikulārā limfomaAtsevišķi vai daži, gludi, sarkani vai brūni sarkani plankumi uz stumbra, sejas vai galvas. Klīniski bieži asimptomātiska
    - Marginālās zonas limfomaVairākas papulas vai plāksnītes, bieži uz kājas
    - Sezārija sindromsĢeneralizēta eritrodermija, limfadenopātija, nieze, pseidopapilomas, CD4+/CD56+-šūnas asinīs

Diferenciālā diagnoze

  • Klīniskais
    Psoriāze, atopiskā ekzēma, hronisks kontakta dermatīts, plankumainā ķērpji, sarkanā vilkēde, ādas tuberkuloze, mycosis fungoides pret pityriasis rubra pilaris.
  • Histoloģiskais
    Pseidolimfomas (piem. Limfadenoze cutis benigna), labdabīgs limfocītu infiltrāts, reaktīva limfadenopātija, cutis laxa, granulomatozs ādas atslāņojums, zemādas panikulītam līdzīga limfoma.
  • CBCL specifiskās diferenciālās diagnozes
    Primārā ādas folikulārā limfoma pret reaktīvajiem dīgstu centriem, Marginālās zonas limfoma pret hronisku iekaisumu, difūza lielšūnu limfoma pret ļaundabīgo melanomu, Hodžkina limfomu, karcinomu.

Diagnostikas metodes

  • Klīniskā pārbaude
    Detalizēta anamnēze, ādas un limfmezglu izmeklēšana
  • Histoloģija
    Biopsija ar vairāki līmeņi, priekšroka tiek dota neerodētiem bojājumiem
  • Imunohistoķīmija
    CD20, CD79a (B šūnas), CD3, CD4, CD5, CD7 (T šūnas), CD30 (CD30+ slimībām), Bcl-2, Bcl-6, CD10.
  • Molekulārā bioloģija
    - Klonālo imūnglobulīnu gēnu noteikšana ar PCR (IGK, IGH) - Klonu audzēja šūnu populācijas noteikšana
    - FISH vai citogenētika
    t(14;18)(q32;q21) folikulārajā limfomā (tikai aptuveni 30-50 % primārās ādas gadījumos)
  • Iestudēšana - TNM klasifikācija (ISCL/EORTC):
    - T - Ādas bojājumu lielums un izplatība (T1-T4)
    - N - Limfmezglu iesaiste (N0-N3)
    - M - Sistēmiska invāzija (M0-M1)
  • Attēlveidošana
    PET/CT subklīniska inficēšanās noteikšanai (ieteicams augstākajās stadijās).
  • Kaulu smadzeņu biopsija
    Ja ir aizdomas par sistēmisku izplatīšanos (piemēram, difūza lielšūnu limfoma).

Terapija

  • Lokalizēti bojājumi (I/II stadija)
    - Radioterapija: Pastāvīga lokāla audzēja kontrole 90-100 % CTCL un 95-100 % CBCL gadījumu
    - Lokāla terapija: Slāpekli sinepes (mehloretamīns), Beksarotēna gels (MF), Imiquimod, Kortikosteroīdi
  • Multiplicējoši vai lokāli progresējoši bojājumi
    - FototerapijaUVB, PUVA (MF)
  • Sistēmiskā terapija
    - Rituksimabs (anti-CD20 antiviela): (R-CHOP, R-CVP): standarta B šūnu limfomas (R-CHOP, R-CVP).
    - CHOP shēma (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons) vai R-CHOP agresīvām formām
    - Brentuksimaba vedotīns (CD30+)
  • Sezārija sindroma profilakseSistēmiska terapija, piemēram, sistēmiska terapija. Metotreksāts, Beksarotēns, Alemtuzumabs. 
  • Uz pētījumiem balstīta terapija: Agrīnu bojājumu („zema sloga“) gadījumā. „Stratēģija “Pagaidīsim un redzēsim" ar Rituksimabs (RESORT pētījums) ir pārāka par novērošanu.

Prognoze

  • Laba prognoze (>5 gadu izdzīvošanas laiks)
    - Mycosis fungoides (agrīnās stadijas), galvenokārt ādas folikulārā B šūnu limfoma., Marginālās zonas limfoma, Limfomatoīdā papuloze, Pagetoīdā retikuloze.
    - 5 gadu izdzīvošanas rādītājs: līdz 95 % folikulārās limfomas gadījumā bez kaulu smadzeņu bojājuma
  • Vidēja termiņa prognoze (2-5 gadi)
    Sezārija sindroms, folikulotropa MF, difūza lielo B šūnu limfoma (citi veidi)
  • Slikta prognoze (<2 gadi)
    Intravaskulārā lielo B šūnu limfoma, gamma/delta T šūnu limfoma, CD4+/CD56+-neoplāzija, NK/T šūnu limfoma
  • Prognostiskie faktori
    Lokalizācija kājā (sliktāka prognoze), kaulu smadzeņu infiltrācija, Bcl-2 ekspresija, t(14;18)-negativitāte, augsts LDH, CD56 pozitīvais rādītājs

PiezīmePrognozes ir uzlabojušās, pateicoties mūsdienīgām terapijām (piem. Rituksimabs, Imūnterapija), taču trūkst aktuālu, plaša mēroga statistikas datu, kas pilnībā atspoguļotu šīs norises. Portāls Klonalitātes analīze ir svarīgs prognostisks faktors, kas vecākos pētījumos vēl nav ņemts vērā.

Primārā divpadsmitpirkstu zarnas B šūnu limfoma (MALT tips)

Primārā divpadsmitpirkstu zarnas gļotādas B-šūnu limfoīdo audu limfoma (MALT limfoma) ir reta ļaundabīgās ne-Hodžkina limfomas forma, kas attīstās divpadsmitpirkstu zarnā. Tā attīstās no B šūnām un aug uz gļotādas limfoīdo audu rēķina.
Lai gan tā ir reta, tā ir viena no biežāk sastopamajām ekstranodālajām limfomām, un visbiežāk sastopamā vieta ir kuņģis, kam seko divpadsmitpirkstu zarna un citi kuņģa un zarnu trakta reģioni.

Kopumā MALT limfomas ir reti un veikt aptuveni 7-8 % no visām no jauna diagnosticētajām ne-Hodžkina limfomām. Portāls Kuņģis ir visbiežāk sastopamā lokalizācija (30-60 % MALT limfomas), savukārt Divpadsmitpirkstu zarna ievērojami retāk skarta ir. 

Saskaņā ar pašreizējām vadlīnijām un pētījumiem MALT limfomas sastopamas viss kuņģa un zarnu trakts tikai aptuveni 5 % gadījumu, Lielākā daļa ir lokalizēta kuņģī.

Konkrēti dati par saslimstību divpadsmitpirkstu zarnā nav pieejami, bet tiek uzskatīts, ka tā ir. Retākā lokalizācija tievajā zarnā tiek uzskatīti par draudu. Saskaņā ar aplēsēm tikai aptuveni 3 % no visām MALT limfomām skar zarnu traktu., un divpadsmitpirkstu zarnas daļa ir minimāla. 

Portāls Visu MALT limfomu sastopamība ir par 1 gadījums uz 313 000 cilvēkiem gadā, ar vidējo sākuma vecumu 65 gadi.

Gaisma sieviešu dominance atšķirībā no kuņģa limfomām, kas parasti skar vīriešus.

Primārā divpadsmitpirkstu zarnas MALT limfoma ir Indolenta, pārsvarā lokalizēta slimība, ko raksturo H. pylori-eradikācija var ārstēt. Portāls Diagnozei nepieciešams histoloģisks un imūnhistoķīmisks apstiprinājums., ko papildina Molekulārās bioloģijas un attēlveidošanas metodes.

Klīniskās pazīmes

  • Simptomi
    Bieži vien nekonkrēti, piemēram. Nogurums, svara zudums, sāpes vēderā, slikta dūša vai asiņošana no kuņģa un zarnu trakta augšdaļas.
    Dažos gadījumos tas var izraisīt obstruktīvie simptomi var rasties, ja limfoma infiltrējas zarnu sienā vai izraisa stenozi.
  • Klīniskais attēlsSlimība parasti progresē indolents, bet progresēšana var novest pie Transformācija par difūzu lielo B šūnu limfomu (DLBCL) notiek. Tas tiek uzskatīts par klīniski nelabvēlīgu tendenci.

Diferenciālā diagnostika

Diferenciāldiagnozes ietver:

  • Labdabīgas iekaisuma slimības divpadsmitpirkstu zarnas (piemēram, hronisks enterīts, Krona slimība).
  • Ļaundabīgi audzēji divpadsmitpirkstu zarnas (piemēram, adenokarcinoma, GIST).
  • Citas ne-Hodžkina limfomas (piemēram, DLBCL, folikulārā limfoma).
  • Infekcijas (piem. Helicobacter pylori-ar gastrītu saistīts gastrīts, kas attiecas arī uz divpadsmitpirkstu zarnas MALT limfomām).
  • Autoimūnās slimības (piemēram, celiakija, autoimūnais enterīts). 

Diagnostikas metodes

  • Endoskopija ar biopsiju
    Portāls Histoloģija rāda Infiltrējošo limfocītu populācija gļotādā un zem gļotādas, bieži ar Apvalka zonai līdzīga struktūra
  • Imunohistoķīmija
    Apstiprina B šūnu ģenēzi: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10-, BCL2+, MUM1-.  CD5- un CD23- palīdz atšķirt no CLL/SLL.
  • Klonalitātes analīze
    Pierādījums par B šūnu klonalitāte (piemēram, izmantojot PCR, lai noteiktu IgH gēnu pārkārtojumus).
  • Molekulāri bioloģiskās analīzes
    - FISH
    Izslēgt translokācijas, piemēram. t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), kas ir saistīti ar rezistenci pret terapiju.
    - Gēnu ekspresijas profils:
    Apakšklasifikācija saskaņā ar COO (izcelsmes šūna) - GCB līdzīgs vai ABC līdzīgs - ar prognostisku nozīmi
  • Attēlveidošana
    - Vēdera dobuma datortomogrāfija vai MRT uz posmu
    - FDG-PET/CT ieteicams gadījumos, kad ir aizdomas par progresējušu stadiju vai transformāciju, jo MALT limfomas bieži vien ir progresējošas. zema FDG aviditāte eksponāts

Terapija

  • Pirmā izvēle izolētas divpadsmitpirkstu zarnas iesaistes un pierādījumu par H. pylori: Antibiotiku terapija eradikācijai, kas līdz pat 50-70% gadījumu noved pie pilnīgas remisijas 
  • Ar negatīvu H. pylori-stāvoklis vai rezistence pret terapiju
    - Radioterapija Ļoti efektīvs lokālu bojājumu gadījumā (piemēram, divpadsmitpirkstu zarnā), ar augstu remisijas rādītāju.
    - Ķīmijterapija progresējošā stadijā vai transformējoties par DLBCL: R-CHOP (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons).
    - Jaunas terapijas recidivējošu vai refraktāru slimību gadījumā: 
    – – BTK inhibitori (piemēram, ibrutinibs)
    – – BCL2 inhibitori (piem., venetoklakss), jo īpaši ar H. pylori-negatīvs vai t(11;18)-pozitīvi gadījumi. 
  • Ķirurģija indicēta tikai komplikāciju, piemēram, asiņošanas vai perforācijas gadījumā, nevis kā ārstnieciska terapija. 

Prognoze

Portāls Prognoze ir laba, ja tiek veikta agrīna diagnostika un ārstēšana., bet kļūst nelabvēlīgs transformācijas vai īpašu ģenētisko marķieru gadījumā.

  • Labvēlīgi izolētam, H. pylori-pozitīvs bojājums - 10 gadu izdzīvošanas rādītājs > 75%.
  • Mazāk labvēlīga transformācija par DLBCL - ievērojami pasliktinās; nepieciešama agresīva terapija. 
  • Nelabvēlīgas prognozes faktori:
    • t(11;18)(q21;q21)-translokācija
    • CD5 ekspresija
    • Lokalizācija ārpus kuņģa (piemēram, divpadsmitpirkstu zarna)
    • III/IV posms
    • Paaugstināts LDH
    • Ekstranodālo orgānu skaits (saskaņā ar IPI) 

Klīniskās-morfoloģiskās pazīmes

  • Morfoloģija
    Gļotādas un submukozes infiltrācija ar Maza līdz vidēja izmēra limfocīti ar centrcentriska šūnas kodola forma, Laba diferenciācija, Zems proliferācijas līmenis (Ki-67 < 10%)
  • Imunofenotips
    CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-.
  • Ģenētika
    t(11;18)(q21;q21) 20-40% gadījumu, t(1;14)(p22;q32) reti, BCL10 translokācijas iespējams

Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)

Portāls Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL) ir visbiežāk sastopamā ne-Hodžkina limfomas forma pieaugušajiem, un tai raksturīga agresīva klīniskā gaita. 
Tā attīstās no nobriedušām B šūnām un pašreizējā PVO klasifikācijā (WHO-HAEM5) un Starptautiskajā konsensa klasifikācijā (ICC) tiek klasificēta šādi. DLBCL, NOS (citur neklasificēts) ir definēts, un ir ieteicams iedalījums molekulārajos apakštipos.

Molekulārie apakštipi (izcelsmes šūna, COO)

  • GCB-DLBCL (germinālā centra B-šūnām līdzīgs)
    Līdzīgi kā B šūnu attīstība dīgļdziedzera centrā
    Ar labāku prognozi - 5 gadu izdzīvošanas ilgums bez progresēšanas ir 5 gadi. 70-80%
  • ABC-DLBCL (aktivētām B-šūnām līdzīgs)
    Līdzīgi kā aktivētās B šūnas ārpus dīgļšūnu centra.
    Raksturīga mazāk labvēlīga prognoze ar piecu gadu izdzīvošanas ilgumu bez progresēšanas no 40-50%
  • 10-15% gadījumu pašlaik nevar piešķirt apakštipam

Klīniskās pazīmes

  • Galvenās izpausmes vietas
    Limfmezgli, liesa, kaulu smadzenes, ekstranodālie orgāni (piemēram, kuņģa-zarnu trakts, āda).
  • B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums) ir bieži sastopami.
  • Prognostiskie faktori
    Vecums > 60 gadi, progresējusi stadija (III-IV), paaugstināts LDH, augsts IPI rādītājs, liela audzēja masa (apjoms > 7,5 cm), kaulu smadzeņu infiltrācija, vīriešu dzimums, D vitamīna deficīts.

Diferenciālā diagnoze

DLBCL, NOS jānošķir no citām lielo B šūnu limfomām, tostarp:

  • Ļoti ļaundabīgas B šūnu limfomas (HGBL) ar MYC un BCL2 un/vai BCL6 pārkārtojumiem
    („dubultā trāpījuma“ vai „trīskāršā trāpījuma“ limfomas), kas tiek uzskatītas par neatkarīgām vienībām.
  • Lielo B šūnu limfoma ar IRF4 pārkārtojumu (galīgā vienība)
  • Centrālās nervu sistēmas primārais DLBCL, sēklinieku vai Vitroretina
  • EBV pozitīvs DLBCL, KSHV/HHV8 pozitīvs DLBCL, ar fibrīnu saistīts DLBCL un HGBL ar 11q aberāciju

Diagnostikas kritēriji

Standarta diagnostika ietver

  • Histopatoloģiskā izmeklēšana limfmezglu biopsijas
  • Imunohistoķīmija ar marķieru paneli (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2).
  • Gēnu ekspresijas analīze lai noteiktu COO apakštipu (zelta standarts, bet ne standarta pakalpojums, ko sniedz veselības apdrošināšanas sabiedrības).
  • Citoģenētika un molekulāri ģenētiskās analīzes (MYC, BCL2, BCL6 translokācijas, EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP mutācijas).
  • Attēlveidošana (CT, PET-CT) un Kaulu smadzeņu izmeklēšana uz posmu

Terapija un prognozes

  • Pirmās līnijas terapija
    R-CHOP shēma (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons) pacientiem ar zemu vai vidēju risku.
  • Alternatīvas
    Pola-R-CHP (ar polatuzumaba vedotīnu) vidēja līdz augsta riska
  • Atkārtota/refraktāra
    CAR-T šūnu terapija (piemēram, tisagēns-ciloleuceli, aksicabtagēns-ciloleuceli), Bispecifiskās antivielas (epkoritamabs, glofitamabs, odronektamabs), Lonkastuksimaba tesirīns vai Autologā cilmes šūnu transplantācija

Ja DLBCL netiek ārstēta, tā ātri kļūst nāvējoša, bet, izmantojot mūsdienīgu terapiju, līdz pat 30 procentiem no tās ir iespējams izārstēt. 70% pacienta dziedināšanas.

Primārā mediastinālā B šūnu limfoma (pMBCL)

Primārā mediastinālā B šūnu limfoma (PMBCL) ir reta, agresīva ne-Hodžkina limfomas (NHL) apakštipa slimība, kas var izraisīt aptuveni 2,5 % no visām slimībām.  2-4 veido % no visām NHL. un galvenokārt jaunām sievietēm vidēji 30-40 gadu vecumā (vidējais slimības sākuma vecums ir aptuveni 35 gadi).

Sākotnēji klasificēta kā difūzās lielo B šūnu limfomas (DLBCL) apakštips, kopš 2001. gada tā ir iekļauta PVO klasifikācijā kā patstāvīga vienība, jo to raksturo specifiskas klīniskās, patoloģiskās un molekulārās īpašības. 

Klīniskā prezentācija

PMBCL tiek izveidots priekšējais mediastinum (starp plaušām, aiz krūšu kaula) un izraisa tipiskus simptomus, piemēram, lokālu invazīvu augšanu:

  • Augšējā ietekmes akumulācija (piemēram, redzama vēna krūšu kurvja sienā),
  • Elpceļu saspiešana vai šķēršļiem,
  • Barības vada sašaurinājums,
  • Perikarda tamponāde,
  • Dzemdes kakla vēnu tromboze,
  • Pleiras izsvīdumi,
  • Audzēja līzes sindroms (reti).

Laboratorijas ķīmija bieži liecina par Palielināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis un B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums) aptuveni pusei pacientu. 

Patoģenēze un diagnostika

PMBCL būtiski atšķiras no citiem DLBCL apakštipiem molekulārā līmenī:

  • NF-κB un JAK/STAT signalizācijas ceļa konstitīva aktivizācija
  • Bieža 9p24.1 lokusa amplifikācija ar pārmērīgu PD-L1 un PD-L2 - galvenais iemesls efektivitātes PD-1 inhibitori piemēram, Pembrolizumabs un Nivolumabs
  • CD30 pozitīvais rādītājs (līdzīga klasiskajai Hodžkina limfomai).
  • Nav imūnglobulīnu (atšķirībā no citām B šūnu limfomām).
  • Līdzība ar Rīda-Sternberga šūnām klasiskās Hodžkina limfomas (cHL), kas apgrūtina diagnostiku.

Diagnozes pamatā ir Limfmezglu biopsija ar histoloģisko, imūnhistoķīmisko un molekulāri bioloģisko analīzi.
Cirkulējošā audzēju DNS (ctDNS) tiek pētīts kā jauns biomarķieris diagnostikā un uzraudzībā. 

Terapija un prognoze

  • Pirmās līnijas terapija
    Kombinācija R-CHOP (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons) un Apstarošana mediastinum
    bieži papildina Etoposīds (piemēram, R-CHOP Plus references programmas).
  • Atkārtota/refraktāra
    PD-1 inhibitori (piem. Pembrolizumabs, Nivolumabs) ir izveidotas un gatavas apstiprināšanai
    Brentuksimaba vedotīns (anti-CD30 antivielas un zāļu konjugāts) un CAR T šūnu terapijas (piem.  Aksikabtagēns Ciloleucel) piedāvā daudzsološas iespējas otrajā un trešajā rindā.
  • Ilgtermiņa remisija
    Ar sākotnējo terapiju Izdzīvošanas rādītājs virs 90 %
    Slikta prognoze recidīvu vai refraktabilitātes gadījumā 

Diferenciālā diagnostika

Svarīgas diferenciāldiagnozes ir

  • Klasiskā Hodžkina limfoma (līdzīgi molekulārie profili, bet atšķirīgi šūnu tipi)
  • Difūza lielo B šūnu limfoma (DLBCL, NOS)
  • Augstas pakāpes B šūnu limfoma (HGBL) ar MYC un BCL2 pārkārtojumu („dubultā limfoma“).
  • Aizkrūts dziedzera karcinoma vai Timoma (īpaši mediastinumā)
  • Limfmezglu metastāzes no citiem audzējiem (piemēram, bronhu karcinoma).

Robežu norobežo ar Imunohistoķīmija, citogenētiskās analīzes (piemēram, FISH 9p24.1 amplifikācijai) un Transkriptomu analīze.

PMBCL ir reta, bet viegli ārstējama agresīva B šūnu limfoma ar raksturīgu lokalizāciju mediastinumā, tipiskiem klīniskiem simptomiem un specifisku molekulāro profilu, kas Mērķtiecīgas terapijas piemēram, PD-1 inhibitori un CAR-T šūnas kļuva iespējams.

Burkita limfoma (BL)

Burkita limfoma (BL) ir ļoti ļaundabīga, agresīva B-šūnu ne-Hodžkina limfoma ar ārkārtīgi augsts šūnu dalīšanās ātrums. un proliferācijas ātrums ir gandrīz 100 1TP3.

Klīniskās pazīmes

Morfoloģiski tas liecina par Difūza, tīri blastiska infiltrāta veidošanās no vidēja lieluma šūnām ar apaļi, bazofīli kodoli, vairāki nukleoli un raksturīga bazofīlā citoplazma ar vakuolizāciju.. Tipiska histoloģiska iezīme ir „Zvaigžņotās debesis“ raksts, ģenerē gaišas krāsas makrofāgi, kas fagocitizē apoptozes audzēja šūnas. Klīniski izšķir trīs variantus:

  • Endēmiskais BLIzplatīts Āfrikā, Brazīlijā un Papua-Jaungvinejā; galvenokārt Žokļa vai sejas kauli izpaužas galvenokārt bērniem.  >95 % ar EBV saistīts
  • Sporādiski BLVisā pasaulē, īpaši bērniem un jauniešiem; tipisks vēdera izpausmes (ileocekālais vārsts, mezentērijs), var izraisīt zarnu obstrukciju.  ~20 % ar EBV saistīts
  • Ar imūndeficītu saistīta BLBieži sastopama HIV infekcijas gadījumā (AIDS noteicošā slimība), ar mezgla līdzdalība un Kaulu smadzeņu infiltrācija

Diferenciālā diagnozetic

  • Augstas pakāpes B šūnu limfoma (HGBL) ar MYC un BCL2 un/vai BCL6 translokācijām
    („dubultā“ limfoma)
    klīniski un bioloģiski pārklājas ar BL
    Sliktāka prognoze
  • Akūta limfoblastiskā leikēmija (ALL) L3 forma
    (Burkita leikēmija), ja kaulu smadzeņu bojājums ir >25 %.
  • Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)
    jo īpaši ar MYC pārkārtojumu, bet bez BL raksturīgās ģenētikas un morfoloģijas.
  • Limfoproliferatīvās slimības imūnkompromitētiem pacientiem 
    (piemēram, pēc transplantācijas).
    var būt līdzīgi ar EBV saistītie modeļi.

Diagnostikas metodes

  • Citomorfoloģija
    Kaulu smadzeņu uztriepē un audu biopsijā redzamas raksturīgas blastiskās šūnas ar „zvaigžņotu debesu“ rakstu.
  • Imunofenotipēšana
    Pozitīvs CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
    Negatīvs BCL2, CD44, TdT, CD34
  • Hromosomu analīze
    Pierādījums par Translokācija t(8;14)(q24;q32) (85 %), retāk t(2;8) vai t(8;22).
  • FISH
    Pēc noklusējuma MYC pārkārtojums (ar IGH::MYC* vai no MYC neatkarīgu zondi).  11q23/11q24 zonde palīdz diferencēt pret HGBL11q
    * Molekulārā ģenētiskā notācija „::“, lai apzīmētu Gēnu saplūšana vai pārkārtošanās simbolizēt;
    šeit MYC onkogēna saplūšana ar IGH gēnu.
  • Molekulārā ģenētikaMutācijas ID3, MYC, TP53, FOXO1 (īpaši ar EBV negatīvu BL).
  • Attēlveidošana: PET-CT (augsts FDG uzņemšanas līmenis), MRI ar CNS iesaisti
  • Cerebrospinālā šķidruma pārbaude: Obligāti, jo ir liela varbūtība, ka var tikt iesaistīta CNS
  • LDH līmenis: >500 U/L ir riska faktors.

Terapija

Ārstēšana ir avārijas dienests lai uzsāktu:

  • Pirmās līnijas terapija
    Intensīva, īsa ķīmijterapija ar Rituksimabs
    (piem.  R-CODOX-M/R-IVAC vai GMALL-B-ALL/NHL protokols)
  • CNS profilakse
    Intratekālā un sistēmiskā Metotreksāts
  • Audzēja lizes sindroma profilakse
    Intravenoza hidratācija, Alopurinols vai rasburikāze (kontrindicēts G6PD deficīta gadījumā!)
  • Glābšanas terapija
    Recidīva vai ārstēšanas neveiksmes gadījumā Autologā cilmes šūnu transplantācija (ierobežotas izredzes gūt panākumus)
  • Retas indikācijas
    staru terapija vai ķirurģiska iejaukšanās sarežģītu simptomu (piemēram, zarnu obstrukcijas) gadījumā. 

Prognoze

  • In ar resursiem bagātas valstis
    Kopējais izdzīvošanas ilgums >80 % pieaugušajiem, >90 % bērniem ar modernu imunoķīmijterapiju (piemēram, ar rituksimabu).
  • Valstīs ar nelieli resursi
    Prognoze ievērojami pasliktinās diagnozes un ārstēšanas aizkavēšanās dēļ
  • BL-IPI (Starptautiskais prognostiskais indekss)
    Palīdz novērtēt risku (piemēram, LDH, stadija, vecums, CNS iesaistīšanās).
  • Molekulāri ģenētiskās apakšgrupas
    (piemēram, ar TP53, ID3 vai FOXO1 mutācijām) ietekmē slimības gaitu.

Limfoblastiskā limfoma (BL)

Limfoblastiskās limfomas (BL) diferenciāldiagnozei nepieciešama rūpīga diferenciāldiagnoze no citiem B šūnu jaunveidojumiem, jo īpaši. Burkita limfoma (BL). difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL). un B līnijas akūta limfoblastiskā leikēmija (B-ALL).

Klīniski-morfoloģiskās, imūnfenotipiskās un molekulāri ģenētiskās īpašības ir noteicošas pareizai klasifikācijai. 

Klīniskās-morfoloģiskās pazīmes

  • Citomorfoloģija
    Pie Burkita limfoma šūnas ir vidēja lieluma, blastiskas formas ar dziļa bazofīlā citoplazma, raksturīga vakuolizācija, apaļi serdeņi un vairāki bazofīlie kodoli
    Šūnu dalīšanās ātrums ir ļoti augsts.
  • Šūnu izmērs un šūnu citoplazma
    Atšķirībā no B-ALL šūnas BL nav mazs, bet vidēja lieluma, un parādīt nav būtisku šūnu citoplazmas izmaiņu tāpat kā ar ALL
  • Proliferācijas indekss
    Ki67 > 95% - centrālais marķieris, kas liecina par augstu šūnu proliferāciju BL

Diferenciālā diagnostika

  • Salīdzinājumā ar B-ALL
    - Nenobriedušu marķieru ekspresijas trūkumsBL ir CD34- un TdT-negatīvs,
    bet B-ALL CD34+ un TdT+ ir .
  • - Vieglās ķēdes ekspresijaBL rāda koncentrēta vieglo ķēžu ekspresija (kappa/lambda),
    kas trūkst ar B-ALL
  • Salīdzinājumā ar DLBCL
    - MYC pārkārtojums: BL ir MYC translokācija (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) centrālā,
    bet nav konkrēts - tā sastopama arī ar DLBCL
    - KariotipsBL rāda mazāk sarežģīti kariotipi kā DLBCL
    - Imunofenotips
    BL ir CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++., bet BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-.
  • Salīdzinot ar HGBL ar 11q aberācijām
    Vienība HGBL ar 11q aberāciju (HGBL11q) PVO no jauna definēja 2022. gadā, un to raksturo 11q23/11q24-Veränderungen no
    Tā molekulāri atšķiras no klasiskās BL (piemēram, mutāciju dēļ, kas saistītas ar ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostikas metodes

  • Citomorfoloģija - Obligāti
  • Imunofenotipēšana (plūsmas citometrija)
    EDTA vai heparīns kā antikoagulants. Noteikšana CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++., BCL2-
  • FISH - Obligāti
    Pierādījums par MYC pārkārtojumi (IG::MYC zonde) un 11q aberācijas (11q23/24 zonde)
    Atšķirība starp BL, HGBL11q un DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
  • Molekulārā ģenētika
    Analīze ID3, TP53, FOXO1, MYC. Trūkst BCL2 pārkārtojuma ar BL
    atšķirībā no HGBL
  • Hromosomu analīze
    Heparīns (kā antikoagulants kultivēšanai) ieteicams, kompleksu izmaiņu apstiprinājums

Terapija

  • Standarta terapija
    Intensīva imunoķīmijterapija (piem.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) ar Rituksimabs
  • CNS profilakse
    Nepieciešams sakarā ar lielu CNS iesaistīšanos.
  • Mērķtiecīgas terapijas
    Izpētīts klīniskajos pētījumos: BCL2 inhibitori (venetoklakss), BTK inhibitori (ibrutinibs), BCL6 inhibitori, PI3K inhibitori
  • Cilmes šūnu transplantācija
    Recidīvu vai augsta riska gadījumos

Prognoze

  • Pieaugušie
    Kopējais izdzīvošanas ilgums > 80% modernā terapijā valstīs, kas ir bagātas ar resursiem.
  • Bērni
    Par 90% 5 gadu izdzīvošana. 
  • Prognostiskie faktori:
    - BL-IPI (Burkita limfomas starptautiskais prognostiskais indekss)Ņem vērā vecumu, stadiju, LDH, vispārējo stāvokli, ekstranodālo iesaistīšanos.
    - Molekulārās apakšgrupas - EBV negatīvs BL ar TP53 vai ID3 mutācijas liecina par sliktāku prognozi
    - CNS iesaistīšanās un augsts LDH ir nelabvēlīgi faktori

Pareizai diagnozei ir nepieciešama integrēta pieeja no Morfoloģija, imūnfenotipēšana, FISH un molekulārā ģenētika, atšķirt Burkita limfomu no citām agresīvām B šūnu limfomām un nodrošināt precīzu terapiju.

Primārā ādas difūza lielo B-šūnu limfoma, kāju tips (DLBCL, LT)

Portāls Primārā ādas difūza lielo B-šūnu limfoma, kāju tips (DLBCL, LT) ir Agresīva primārā ādas limfoma ar sliktu prognozi, ko raksturo īpašas klīniskās, histoloģiskās un molekulārās bioloģiskās īpašības. un izpaužas galvenokārt uz kājām.

Diagnozei nepieciešama Visaptveroša pavairošanas diagnostika, un terapijas pamatā ir R-CHOP kā standarta aprīkojumu.

Neraugoties uz terapiju, prognoze ir mērena, tāpēc ļoti svarīga ir agrīna un intensīva ārstēšana.

Tā klīniski, histoloģiski un prognostiski atšķiras no tādām neļaunām formām kā primārā ādas marginālās zonas limfoma (PCMZL) vai primārā ādas germinālā centra limfoma (PCFCL).

Klīniskās pazīmes

  • Lokalizācija
    Parasti individuāli vai grupās uz vienas vai abām kājām.
  • Izskats
    Tumši eritematozi līdz dzeltenīgi, cieti, indurēti audzēji, kas izpaužas kā plāksnītes vai mezgliņi
  • Kurss
    Agresīvs, ar straujš izaugsmes temps un augsts atkārtošanās risks
  • Sistēmiski simptomi
    Attīstītā stadijā var rasties B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums).

Klīniskās-morfoloģiskās pazīmes

  • Histoloģija
    Difūza lielu, nobriedušu B šūnu infiltrāti ar kodola īpašības, piemēram, liels šūnu izmērs, lieli kodoli un daudz mitozes.. 
  • Imunohistoķīmijae
    - Pozitīvs CD20, CD79a, CD10 (daļēji), Bcl-6, MUM1/IRF4
    - Negatīvs CD5, CD10 (parasti), Bcl-2 (parasti negatīvs, atšķirībā no sistēmiska DLBCL) 
  • Molekulārā bioloģija
    Biežas mutācijas Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc un INK4., kas veicina šūnu noturību pret nāvi un šūnu cikla regulācijas traucējumus.
    Tomēr patoģenēze vēl nav pilnībā izprasta.

Diferenciālā diagnostika

Diferenciāldiagnostika ir ļoti svarīga, jo DLBCL, LT klīniski un histoloģiski var sajaukt ar citiem ādas audzējiem vai limfoproliferatīvām slimībām:

  • Reaktīvās B šūnu pseidolimfomas
    Līdzīgi histoloģiskie attēli, bet Nav klonu imūnglobulīnu pārkārtojumu, nav sistēmiskas iesaistes
  • Sistēmisks DLBCL ar primāru ādas iesaisti
    Jāiziet cauri Izplatīšanas diagnostika (CT, PET-CT, kaulu smadzeņu) var izslēgt.
  • Citas ādas limfomas
    DLBCL, LT jāiegūst no PCFCL, PCMZL un intravaskulāra lielo B šūnu limfoma jānorobežo
  • Citi ļaundabīgi ādas audzēji
    Melanomu, karcinomu, sarkomu diferencē, izmantojot imūnhistoķīmiju (piemēram, S100, HMB-45, desminu).

Diagnostikas metodes

  • Biopsija
    Atraumatiska, pietiekami liela parauga biopsija histoloģiskajiem, imūnhistoķīmiskajiem un molekulāri bioloģiskajiem izmeklējumiem.
  • Imunohistoķīmija
    Pierādījums par CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, CD5, CD10 izslēgšana
  • Molekulārā bioloģija
    Pierādījums par klonu imūnglobulīna smago ķēžu pārkārtojums
  • Izplatīšanas diagnostika
    - Laboratorijas ķīmija - Asins analīzes, aknu un nieru darbība, LDH
    - Attēlveidošana - PET-CT vai CT krūškurvja, vēdera un iegurņa.
    - Kaulu smadzeņu biopsija - Obligāti DLBCL, LT sakarā ar agresīvo gaitu
    - Limfmezglu izmeklēšana - Dzemdes kakla un paduses limfmezgli 

Terapija

  • Pirmās līnijas terapija
    R-CHOP shēma (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons)
  • Alternatīva
    Cita poliķīmijterapija ar rituksimabu, ja nepieciešams Cilmes šūnu transplantācija Recidīva vai pret terapiju rezistentas slimības gadījumā
  • Vietējā terapija
    Atsevišķiem bojājumiem - Radioterapija vai Kopējā izgriešana, bet tikai kā Adjunction, ne tikai DLBCL, LT
  • Sistēmiskā terapija
    Ja ir vairāki vai izplatīti bojājumi - intravenozi ievadīts rituksimabs kombinācijā ar ķīmijterapiju

Prognoze

  • 5 gadu izdzīvošanas rādītājs
    aptuveni 55 % - ievērojami sliktāk nekā ar indolentām formām.
  • Nelabvēlīgas prognozes faktori
    Vecums > 60 gadi, augsts LDH, kaulu smadzeņu iesaistīšanās, augstas audzēja stadijas (T3/T4), CD10 ekspresijas trūkums.
  • Atkārtošanās biežums
    Augsts, 40-50 % pacientu cieš no recidīviem
  • Pēcaprūpes aprūpe
    Regulāras pārbaudes (piemēram, reizi 3 mēnešos pirmajos 3 gados, pēc tam reizi 6 mēnešos), vajadzības gadījumā veicot klīnisko izmeklēšanu, laboratorisko un attēlu iegūšanu.

Pelēkās zonas/robežas gadījumi

Difūza lielo B-šūnu limfoma, NOS (DLBCL, NOS) un Burkita limfoma (BL)

Portāls Difūza lielo B-šūnu limfoma, NOS (DLBCL, NOS) un Burkita limfoma (BL) abas ir agresīvas B šūnu limfomas ar morfoloģiski un imunofenotipiski pārklājošām pazīmēm, kas prasa precīzu diferenciāciju.

Pašreizējā PVO 2022. gada klasifikācijā ir precizēta diferenciācija, nosakot, ka klasifikācijai ir izšķirīgi konkrēti ģenētiskie marķieri. 

Klīniskā un morfoloģiskā aina

  • DLBCL, NOS
    Parasti tas parāda Difūza, lielu šūnu infiltrācija ar centroblastiskām, imūnblastiskām vai anaplastiskām šūnām.
    Šūnas ir vidēja līdz liela izmēra, ar vaļēju hromatīnu un izteiktiem kodoliem. Nekroze bieži vien ir
    Klīniskā aina ietver limfmezglu iesaistīšanos, liesas un kaulu smadzeņu infiltrāciju, kā arī B simptomus (drudzis, svīšana naktīs, svara zudums).
    Ekstranodālas izpausmes nav retums
  • Burkita limfoma
    Raksturo Ļoti augsts izplatīšanās ātrums (Ki67 >95 %), a „Zvaigžņotās debesis modelis makrofāgi audzēja masā un Nelieli, viendabīgi sprādzieni ar nelielu citoplazmas daudzumu
    Tā bieži rodas ekstranodāli (piemēram, vēdera dobumā, kaulu smadzenēs, CNS) un ir saistīta ar strauju, dzīvībai bīstamu progresēšanu.

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diferenciācijas pamatā ir multimodālā diagnostika, jo ir morfoloģiskas līdzības:

  • Citomorfoloģija un histoloģija
    Portāls Citomorfoloģija ir pirmais solis.
    BL parasti parāda Nelieli, viendabīgi sprādzieni, savukārt DLBCL, NOS ir lielākas, neviendabīgas šūnas.
    Portāls Kaulu smadzeņu citoloģija ir būtiska, jo infiltrācija var nesakrist ar limfmezglu iesaistīšanos. 
  • Imunofenotipēšana (imūnhistoķīmija)
    - DLBCL, NOS
    Pozitīvs CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
    BCL2 un MYC ir izteikti daudzos gadījumos („dubultās ekspresijas“ fenotips).
    - Burkita limfoma
    Pozitīvs CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
    BCL2 negatīvs
    Stipri izteikts MYC
    TdT pozitīvs līdz 2 % gadījumu
  • Ģenētiskā un molekulārā diagnostika
    - FISH (fluorescences in situ hibridizācija)
    izšķirošā atšķirība:
    – – DLBCL, NOS
    – – – Nav MYC-BCL2 pārkārtojuma
    – – – Tikai MYC pārkārtojums (līdz 14 %), bet nav norāžu par BL
    – – Burkita limfoma
    – – – Tipiska translokācija t(8;14)(q24;q32) → MYC translokācija ar IGH
    – – – Turklāt dubultā translokācija (t(8;14);t(2;8)) notiek
    - Gēnu ekspresijas analīze (COO zelta standarts)
    Izmanto, lai noteiktu Izcelsmes šūna (COO)-apakštipu (GCB pret ABC), bet Nav veselības apdrošināšanas sabiedrību standarta pabalsts
    GCB apakštipa gēni ir līdzīgi B dzimumcentra B šūnām, bet ABC apakštipa gēni līdzinās aktivētām B šūnām.
    - Molekulārā ģenētika
    BL parāda tipiskas mutācijas ID3, CCND3, TP53
    DLBCL, NOS bieži ir CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53. vietnē
  • Augstas pakāpes B šūnu limfomu (HGBL) diferenciācija
    - HGBL ar MYC un BCL2 pārkārtojumu („double-hit“)
    Vai vairs nav daļa no DLBCL, NOS, bet atsevišķa vienība.
    Nelabvēlīga prognoze
    nepieciešama intensīva terapija
    - HGBL ar 11q aberāciju
    MYC pārkārtojums negatīvs, bet 11q23.3 pieaugums un 11q24.1 qter zudums
    Morfoloģija un imunofenotips ir līdzīgi BL, bet BCL2 negatīvs

A pieredzējis hematopatologs un Atsauces patoloģija ieteicams!

Terapija

  • DLBCL, NOS
    Standarta terapija ir R-CHOP (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons)
    Ar Recidīvs vai refraktabilitāte ir CAR T šūnu terapijas (piem., aksicabtagēns ciloleucels), kas atļauta
  • Burkita limfoma
    Nepieciešams intensīvas, īsas ķīmijterapijas sesijas (piem.  CODOX-M/IVAC), jo audzēja šūnas ļoti ātri vairojas.
    Rituksimabs ir integrēta (R-CODOX-M/IVAC).
    CNS profilakse ir obligāts

Prognoze

  • DLBCL, NOS
    5 gadu izdzīvošanas rādītājs
    - ar 70-80 % (GCB apakštips)
    - 40-50 % (ABC apakštips)
    Fenotips ar dubulto ekspresiju (MYC+BCL2) ir nelabvēlīgs faktors. 
  • Burkita limfoma
    Ar Intensīva terapija ir sasniegts Dziedināšanas ātrums līdz 80-90 %, neraugoties uz agresīvu kursu. 

Īpašas ekstranodālas limfomas

Hepatosplēniskā limfoma (HSTL)

Hepatospleniskā T šūnu limfoma (HSTL) ir reta, agresīva perifēro T-šūnu limfomas (PTCL) forma, kam raksturīga izteikta aknu un liesas aizskaršana. Tā parasti rodas pieaugušo vecumā, un tai ir raksturīga šāda tipiska klīniskā triāde 

  • Hepatosplenomegālija
  • Citopēnijas
  • pastāvīgs drudzis

Diagnozei nepieciešama diferenciācija no citām slimībām ar līdzīgiem klīniskiem un laboratoriskiem rezultātiem. 

Klīniskās pazīmes

  • Klīniskais attēls
    HSTL piedāvā Akūta, smaga gaita, bieži ar drudzi, svara zudumu, hepatosplenomegāliju un vairāku orgānu iesaistīšanos (piemēram, aknu disfunkcija, hemorāģiska diatēze).
  • Citomorfoloģija
    Limfomas šūnas ir Mazie un vidējie, ar neregulāriem kodoliem un maz citoplazmas. Tiem ir difūza infiltrācija kaulu smadzenēs vai liesā.
  • Imunofenotips
    Šūnas izsaka Pan-T šūnu antigēni (CD2, CD3, CD5, CD7). un ir CD4+ vai CD8+, bieži vien ar divkāršs pozitīvais (CD4+/CD8+).. Var rasties T-šūnu antigēnu zudums. Atklājot Klonalitāte ar T-šūnu receptoru gēnu pārkārtojumiem (TZR) ir noderīga

Diferenciālā diagnostika

  • Primārā hemofagocītiskā limfohistiocitozi (HLH)
    Konstatē arī drudzi, hepatosplenomegāliju, citopēniju un hiperferitinēmiju. Hemofagocitoze kaulu smadzenēs ir raksturīga HLH., bet ne konkrēti. Tā parasti trūkst HSTL. . HLH diagnostikas kritēriji (piemēram, 5 no 8 kritērijiem). jābūt izpildītiem, lai izslēgtu HLH. 
  • Infekciozas sistēmiskas slimības
    Sepse, vīrusu infekcijas (piemēram, EBV, HIV), tuberkuloze vai citas infekcijas var izraisīt līdzīgus simptomus. EBV-PCR un EBER-ISH ir svarīgi diferenciācijai, jo HSTL nav saistīta ar EBV. 
  • Citas limfomas ar aknu un liesas iesaisti:
    • Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)
      galvenokārt CD20+, CD10+, BCL6+
      Parasti nav CD4+/CD8+ fenotipa
    • Mezglu T-veida T-poligolisko palīgšūnu limfomas (nTFH limfomas)
      līdzīga klīniskā iesaistīšanās, bet ar CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ un CD4+ Fenotips
      Atšķirībā no HSTL, nTFH limfoma bieži vien ir CD8-
    • Anaplastiskā lielšūnu limfoma (ALCL)
      Var būt CD30+, bieži ar ALK pozitīvu vai ALK negatīvu gaitu.
      Mazāka aknu un liesas iesaistīšanās
  • Hemofagocītiskie sindromi autoimūno slimību gadījumā
    Sistēmiskās sarkanās vilkēdes (SLE) vai juvenilā reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā. Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) atšķirt pēc klīniskiem un laboratoriskiem kritērijiem. 

Diagnostikas metodes

  • Citomorfoloģija un imunofenotipēšana
    Obligāti T-šūnu fenotipa noteikšanai
  • FISH un molekulārā ģenētika
    TZR pārkārtojumu noteikšana
    Mutācijas TP53, NOTCH2, KLF2
  • EBER-ISH
    lai izslēgtu ar EBV saistītas limfomas (piemēram, NK/T šūnu limfomu). 
  • Biopsija
    Kaulu smadzenes, liesa vai limfmezgli
    lai apstiprinātu infiltrāciju un hemofagocitozi, ja tāda ir.

Terapija un prognoze

  • Terapija
    HSTL lielākoties izmanto ar imunoķīmijterapijas protokoli apstrādāti, piem.  CHOP vai EPOCH.
    Recidivējošos vai refraktāros gadījumos. Cilmes šūnu transplantācija izskatīšana
  • Prognoze
    Agresīvs kurss, vidējā izdzīvošanas ilguma mediāna ir īsāka par 2 gadiem ar nepietiekamu terapiju, kas ir sliktāka nekā daudzos citos PTCL apakštipos.

HSTL diferenciāldiagnoze ir ļoti svarīga, jo terapija un prognoze ir atkarīga no precīzas vienības. Ir nepieciešama cieša hematologu, patologu un imunologu sadarbība.

Intravaskulārā lielo B šūnu limfoma

Intravaskulārā lielo B šūnu limfoma (IVBZL) ir reta, agresīva difūzās lielo B šūnu limfomas (DLBCL) forma, ko raksturo ļaundabīgo B limfocītu tīra intravaskulāra proliferācija dažādu orgānu mazos un vidēja izmēra asinsvados, bez ievērojamas limfmezglu infiltrācijas vai cirkulējošām audzēja šūnām. 

Klīniskās pazīmes

  • Ādas izpausmes
    Bieža, izplūduša, tīklveida vai homogēna eritēma, indurētas plāksnītes, zemādas mezgliņi (dažreiz pannikulītiski), telangiektāzijas vai petēhiāli plankumi.
    Ādas izmaiņas bieži ir asimptomātiskas, bet var būt sāpīgas.
  • Sistēmiski simptomi (B simptomi)
    Drudzis, svīšana naktī, svara zudums, nogurums - rodas lielākajai daļai pacientu, īpaši Āzijas izcelsmes pacientiem vai pacientiem ar progresējušu slimību.
  • CNS iesaistīšanās
    Bieži sastopami kaukāziešu pacientiem: subakūtas encefalopātijas, epilepsijas lēkmes, neiroloģiski traucējumi, smadzeņu infarkti, mielopātijas, perifēriskas neiropātijas.
  • Orgānu invāzija
    Kaulu smadzenes, liesa, aknas (īpaši Āzijas izcelsmes cilvēkiem), plaušas, sirds - izraisa ar orgāniem saistītus simptomus (piemēram, elpas trūkumu, sirds mazspēju).

Diagnostika

  • Histoloģija
    Stingri intravaskulāri, pleomorfie, ļoti pleomorfie B šūnu limfocīti ar apaļiem/ ovāliem, hromatīnu necaurlaidīgiem kodoliem.
    Asinsvadi ir paplašināti, bieži ar trombiem un fibrīna nogulsnēm.
  • Imunohistoķīmija
    Pozitīvs CD20, CD79a, CD19, augsts proliferācijas līmenis (Ki-67: 70-80 %).  Negatīvs endotēlija marķieru noteikšana (piemēram, CD31, CD34).
    Nav klonu T šūnu vai NK šūnu ekspresijas
  • Laboratorija
    Bieža anēmija (80-90 %), paaugstināts LDH, paaugstināts beta-2-mikroglobulīna līmenis, trombocitopēnija (65 %), leikopēnija (25 %), paaugstināts eritrocītu sedimentācijas ātrums (43 %). Aknu, nieru un vairogdziedzera patoloģiskie rādītāji 15-20 %. 
  • Attēlveidošana
    MRI uzrāda nespecifiskus bojājumus (piemēram, daudzus smadzeņu infarktus), kas bieži tiek nepareizi interpretēti.
    PET-CT var būt noderīga, bet nav specifiska
  • Histoloģisks apstiprinājums ar audu biopsiju skartā orgāna (piemēram, ādas, smadzeņu, kaulu smadzeņu).

Diferenciālā diagnostika

  • Ādas B šūnu limfomas (piemēram, ādas primārā lielo B šūnu limfoma).
  • Reaktīvā angioendoteliomatoze (labdabīga, neklonu proliferācija)
  • Intravaskulārā T-šūnu limfoma (reti, līdzīga morfoloģija, bet T šūnu fenotips)
  • Primārā izplūdes limfoma
  • Kaposi sarkoma
  • Vaskulīts (piem., mezglainais poliarterīts).
  • Trombotiskās mikroangiopātijas (piemēram, HUS/TTP).

Terapija un prognoze

  • Standarta terapija
    R-CHOP protokols (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons), bieži 6 cikli.
  • Aditīvās terapijas
    Ar CNS iesaistīšanos: CNS profilakse (piemēram, metotreksāts intratekāli), iespējams. Intensīva rituksimaba terapija vai Autologā cilmes šūnu transplantācija par reakciju
  • Prognoze
    Nelabvēlīgs, īpaši CNS vai vairāku orgānu inficēšanās gadījumā.
    Agrīna diagnostika un ārstēšana uzlabo izdzīvošanas rādītājus
    Atkarībā no infekcijas smaguma pakāpes un atbildes reakcijas uz terapiju piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir aptuveni 30-50 %.

PiezīmeŠī slimība ir ļoti reta un bieži vien grūti diagnosticējama. Diferenciāldiagnoze ir jāveic rūpīgi, jo klīniskie un radioloģiskie rezultāti ir nespecifiski. A daudznozaru komanda (dermatoloģija, hematoloģija, neiroloģija, patoloģija) ir ļoti svarīgi pareizai diagnozei un terapijai.

Primārā izplūdes limfoma (PEL)

Primārā izplūdes limfoma (PEL) ir reta, agresīva B šūnu limfomas paveida slimība, kas parasti izpaužas kā limfomatozs izplūdums ķermeņa dobumos (pleirā, peritoneumā, perikardā), neveidojot atpazīstamu audzēja veidojumu.
Tas ir nemainīgs ar cilvēka herpesvīrusu 8 (HHV-8, arī KSHV). un sastopama gandrīz tikai imūnkompromitētiem pacientiem, īpaši HIV pozitīviem cilvēkiem ar progresējušu AIDS.
Slimība liecina Plazmablastiskā diferenciācija ar tādu marķieru kā CD38, CD138, MUM1/IRF4 un LANA-1 (latentasociētais kodola antigēns-1) ekspresiju, bet bez B-šūnu marķieru, piemēram, CD19, CD20 un CD79a, ekspresijas. 

Diferenciālā diagnostika

  • Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)
    Var būt saistīta arī ar izplūdumiem, bet atšķiras ar to, ka nav HHV-8 saistības un nav B šūnu marķieru ekspresijas.
    DLBCL bieži vien ir c-myc gēna pārkārtojumi, kas nav sastopami PEL gadījumā.
  • Burkita limfoma
    Reti var rasties ar izplūdumiem, bet tai raksturīga MYC pārkārtojums raksturots un parasti tam raksturīga mazšūnu, homogēna citomorfoloģija.
    MYC pārkārtojums ir izplatīts HHV-8 negatīvos PEL gadījumos ar Burkītam līdzīgu morfoloģiju
  • Anaplastiskā lielšūnu limfoma (ALCL)
    Var būt saistīta ar izplūdumiem, bet tai raksturīga CD30 un ALK ekspresija (ALK pozitīvā ALCL gadījumā).
    PEL parasti ir ALK-negatīvs, un tam ir plazmablastiska diferenciācija.
  • Ar piotoraxu saistīta limfoma (BAL)
    Attīstās hroniskos pleiras periodos, parasti pacientiem ar jau esošu iekaisumu.
    Tas ir nav saistīta ar HHV-8, bieži vien ir B-šūnu fenotips, un tas notiek citā klīniskā kontekstā.
  • HHV-8 negatīvas, PEL līdzīgas limfomas (II tipa PEL)
    reta apakšgrupa bez HHV-8 infekcijas, kas rodas gados vecākiem, imūnkompetentiem pacientiem ar pamatslimībām (piemēram, aknu cirozi, nieru mazspēju, sirds mazspēju).
    Šie gadījumi liecina par B šūnu fenotipizēšana (CD19, CD20 pozitīvi), Biežas MYC pārkārtojumi un Labāka prognoze kā klasisko PEL

Klīniskā un imunofenotipiskā diferenciācija

FunkcijaKlasiskais PEL (I tips)HHV-8 negatīvas PEL tipa limfomas (II tips)
HHV-8Pozitīvs (obligāti)Negatīvs
HIV statussPārsvarā pozitīvi (progresējis AIDS)Pārsvarā negatīvs, vecākiem pacientiem
ImunosupresijaSpēcīgi izteiktsReti, bieži ar vecumu saistīta vājuma dēļ (imunosenecence).
Šūnu morfoloģijaPlazmablastisks, imūnblastisksPlazmablastiska, imūnblastiska, arī Burkitt līdzīgs
B šūnu marķierisNegatīvs (CD19, CD20, CD79a)Pozitīvs (CD19, CD20, CD79a)
Plazmas šūnu marķieriPozitīvs (CD38, CD138, MUM1)Negatīvs
MYC pārkārtojumsReti (3%)Bieži (29%)
EBV asociācijaAugsts (65-80%)Zems (13-30%)
PrognozeĻoti slikta (vidējā izdzīvošanas ilguma mediāna <6 mēneši)Labāk (1 gada izdzīvošanas rādītājs 47%)

Portāls Diagnoze PEL nosaka HHV-8 noteikšana (izmantojot LANA-1 imūnhistoķīmiju) uz priekšu.

Ja ir aizdomas par HHV-8 negatīvām izplūdes limfomām, ļoti svarīga ir diferencēta citomorfoloģijas, imūnfenotipizācijas, genotipizācijas (MYC, BCL2, BCL6) un klīniskā fona analīze.

Lai pareizi diferencētu PEL un tās diferenciāldiagnozes, ir nepieciešama multidisciplināra pieeja, apvienojot citoloģiju, plūsmas citometriju, molekulārās bioloģijas un imūnhistoķīmiskās metodes.

Ar HHV8 saistīta limfoma

Ar HHV-8 saistīta limfoma ir reta jaunveidošanās, ko izraisa cilvēka herpesvīruss 8 (HHV-8) un kas galvenokārt sastopama ar HIV inficētiem pacientiem. Tā pieder ar HHV-8 saistīto limfoproliferatīvo slimību grupai, tostarp. primārā izplūdes limfoma (PEL).kas daudzcentru Kastelmana slimība (MCD) un Ar MCD saistīta plazmoblastiskā limfoma. 

Diferenciālā diagnostika

Ar HHV-8 saistītās limfomas diferenciāldiagnoze ietver šādas slimības:

  • Primārā izplūdes limfoma (PEL)
    Raksturīgi ar šķidrumu piepildīti dobumi (pleiras, peritoneālās vai perikarda izplūdumi) ar HHV-8 pozitīvām un EBV pozitīvām plazmablastiskām šūnām.
    Tā parasti rodas HIV pozitīviem pacientiem, un tai nav raksturīga limfmezglu iesaistīšanās.
  • Daudzcentru Kastelmana slimība (MCD)
    Sistēmiska slimība ar daudzu limfmezglu palielināšanos, ko pavada drudzis, svara zudums, hepatomegālija un splenomegālija un paaugstināts citokīnu, piemēram, IL-6, līmenis.
    Ar HHV-8 saistītā MCD gadījumā vīruss ir nosakāms plazmas šūnās, un pastāv cieša saistība ar HIV infekciju.
  • Ar MCD saistīta plazmoblastiskā limfoma
    Ļoti ļaundabīga plazmalablastiska limfoma, kas bieži sastopama aknās, vēderā vai limfmezglos.
    Tas liecina par HHV-8 pozitīvu klātbūtni audzēja šūnās un var būt saistīts ar PEL. 

Klīniskās un histoloģiskās pazīmes

  • Citoloģija
    Plazmablasti ar lieliem, neregulāriem kodoliem, izteiktiem kodoliem un bazofīlo citoplazmu.
  • Imunohistoķīmija
    CD45, CD79a, CD138, MUM1, λ vai κ ķēdes pozitīvas, bet CD20 un CD30 negatīvas.
  • Vīrusu atklāšana
    HHV-8 ar in situ hibridizāciju (EBER) un vīrusa interleikīna (vIL-6) noteikšanu audzēja šūnās

Diferenciāldiagnoze ar citām limfomām

  • Ne-Hodžkina limfoma (NHL)
    Īpaši plazmalablastiskās limfomas bez HHV-8 saistības
  • Kaposi sarkoma
    Arī ar HHV-8 saistīta, bet histoloģiski tai raksturīgas vārpveida šūnas un asinsvadu proliferācija.
  • Reaktīvās limfadenopātijas
    Infekcijas vai autoimūno slimību gadījumā, kas arī var izraisīt limfmezglu palielināšanos un citokīnu izdalīšanos.

Diferenciāldiagnozei ir nepieciešams kombinēt klīniskos rezultātus, histoloģisko analīzi un HHV-8 molekulāri bioloģisko noteikšanu.

T šūnu un NK šūnu limfomas

Perifēro T šūnu limfoma (PTCL-NOS)

Perifēro T šūnu limfomas (PTCL-NOS) ir heterogēna retu, parasti agresīvu nobriedušu T šūnu limfomu grupa, ko apzīmē ar kopējo terminu „PTCL“, ja nav iespējams noteikt konkrētu apakštipu.

PTCL-NOS diagnozei nepieciešams multimodālā diagnostika (histoloģija, ICH, ģenētiskā analīze). Diferenciāldiagnoze ir sarežģīta, īpaši salīdzinājumā ar AITL un ALCL.

Prognoze ir slikta, bet izdzīvošanas rādītāji ir ļoti diferencēti atkarībā no molekulārās bioloģiskās apakšgrupas. Ja iespējams, terapijai jābūt klīniskie pētījumi notiek.

Klīniskās-morfoloģiskās pazīmes

  • Klīniskie simptomi
    Bieži sastopamās izpausmes ir šādas. nesāpīga limfmezglu palielināšanās, B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums), Hepatosplenomegālija un ekstranodāliem bojājumiem (piemēram, āda, kuņģa un zarnu trakts).
    Viens Poliklonālā hipergammaglobulinēmija vai Kumba pozitīva hemolītiskā anēmija var rasties AITL līdzīgos kursos. 
  • Morfoloģija
    Histoloģiski PTCL-NOS struktūra ir mainīga:
    - 1 modelis (daļēja parakortikālā infiltrācija ap hiperplastiskiem dīgļcentriem)
    - Modelis 2 (plaša parakortikāla infiltrācija ap regresīvajiem dīgšanas centriem)
    - Modelis 3 (pilnībā atcelta arhitektūra). Ar epitēlioīdām šūnām bagāta, histiocītiem bagāta infiltrācija prasa diferenciāldiagnozi pret granulomatozām slimībām vai Lennerta limfomu. 

Diferenciālā diagnostika

Portāls Atšķirība no citām limfomām ir izšķiroša nozīme:

  • Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL)
    PTCL-NOS var būt līdzīgs AITL. Diferenciācija pēc imūnhistoķīmiskie marķieri (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) un Gēnu ekspresijas analīze
    AITL parasti uzrāda spēcīgu TFH marķieru ekspresiju un klonu T šūnu receptoru gēnu pārkārtojumu.
  • ALK-negatīva liela anaplastisko šūnu limfoma (ALCL)
    Raksturo spēcīga, vienmērīga CD30 ekspresija, citotoksiskais imunofenotips (CD8+, granulīms B+, TIA-1+) un T-šūnu receptoru gēnu pārkārtojums
    Portāls t(2;5)(p23;q35)-translokācija ar NPM-ALK fusion gēnu ir raksturīga ALCL, nevis PTCL-NOS.
  • Reaktīvo limfmezglu izmaiņas
    Kikuči limfadenīts (plankumaina nekroze, klonalitātes trūkums) vai hronisks iekaisums var imitēt PTCL-NOS.
    Klonalitātes pierādījums (PCR TCR gēnu pārkārtojumam) ir izšķiroša nozīme.
  • Mezglu perifēro T šūnu limfomas ar T-poligolāro palīgvielu fenotipu
    Jaunizveidota vienība (WHO 2017), kas agrāk piederēja PTCL-NOS.
    Tam ir CD4+/BCL6+/PD-1+-izteiksme un mutācijas TET2, IDH2, DNMT3A par.

Diagnostikas metodes

  • Imunohistoķīmija (ICH)
    - Galvenie marķieri ir šādi. CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (bieži samazināts).
    - CD30 ekspresija ir . neviendabīgs (CD30+ pret CD30-), no kurām CD30+ ir grupa ar labāku prognozi un līdzību ar ALCL.
  • Gēnu ekspresijas analīze
    Diferenciācija divās galvenajās grupās:
    - GATA3 grupa (zems piecu gadu izdzīvošanas rādītājs: 19 %)
    - TBX21 grupa (augstāka piecu gadu izdzīvošanas spēja: 38 %)
  • Molekulārā ģenētika
    - Epiģenētisko regulatoru mutācijas (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) aptuveni 25 %
    - t(5;9)(q33;q22) ar ITK/SYK fusion gēnu (aptuveni 10 %)
    - VAV1 kodolsintēzes produkti (11 %)
  • Mikroshēmu tehnoloģija
    AITL, ALCL un PTCL-NOS diferencēšana ar precizitāti līdz 98 %

Terapija

  • Primārā terapija
    - CHOP vai CHOP līdzīga ķīmijterapija uz antraciklīna bāzes ir standarta.
    - Brentuksimaba vedotīns (anti-CD30) lieto CD30+ PTCL-NOS gadījumā; atbildes reakcija ir novērota arī CD30-negatīvos gadījumos.
  • Konsolidācija
    Ar labu atbildi uz indukcijas terapiju
    Autologā cilmes šūnu transplantācija (auto-SZT)
  • Atkārtota/refraktāra
    Aloģenēno cilmes šūnu transplantācija (allo-SZT), Romidepsīns, Belinostat, Pralatreksāts
  • Mērķtiecīgas terapijas
    - Hipometilējošas vielas (piem., azacitidīns) TET2 mutāciju gadījumā
    - JAK/STAT inhibitori STAT3 aktivizējošām mutācijām

Prognoze

  • Vidējā kopējā izdzīvošanas ilguma mediāna
    10,5 mēneši PTL-NOS-CD30-
    19-38 % 5 gadu izdzīvošanas rādītājs atkarībā no gēnu paraksta (GATA3 pret TBX21).
  • Prognostiskie faktori
    CD30 ekspresija, Gēnu paraksts (GATA3/TBX21), Vecuma grupa, Slimības stadija, Atkārtošanās statuss
  • Terapijas prasība
    Galvenokārt ārstnieciska, bet Terapeitiskā izrāviena nav gadiem ilgi.
    Klīniskie pētījumi ieteicams.

Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL)

Portāls Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL) ir reta, agresīva perifēro T šūnu limfoma, ko raksturo folikulārās T palīgšūnas (TFH). un par 1-2 % no visām ne-Hodžkina limfomām ir galvenais iemesls. Tā galvenokārt skar gados vecākus pacientus 6.-7. dzīves desmitgadē, un tai raksturīgi sarežģīti, bieži nespecifiski klīniskie simptomi. 

Klīniskās pazīmes un morfoloģiskās pazīmes

  • Kopējie simptomi
    - B simptomiDrudzis, svīšana naktī, svara zudums, nogurums
    - Ģeneralizēta limfadenopātija (kakls, paduses, cirksnis)
    - Hepatosplenomegālija
    - Anēmija, Trombocitopēnija, Limfopēnija
    - Poliklonālā hipergammaglobulinēmija un Hipereozinofilija (30-40 %)
    - Tūska (piemēram, sejas tūska, ascīts, plaušu tūska).
    - Artralģijas, uzņēmība pret infekciju, neiroloģiski traucējumi (piemēram, polineiropātija).
  • Ādas izpausmes (līdz 50 % pacientiem)
    - Makulopapuloza eksantēma (bieži vien pirmie simptomi)
    - Nieze (nieze)
    - Traipu un mezglu raksts ar „klāja krēsla zīmi“ (ādas krokas nav redzamas).
    - Mezglaini vai plāksnītei līdzīgi bojājumi, kas ir Mycosis fungoides spēt atcerēties
    - Reti: Asociācija ar lineārā IgA dermatozi 

Diferenciālā diagnoze

AITL bieži vien kļūdaini dēvē par Infekcijas vai narkotiku izraisīta slimība jo simptomi ļoti pārklājas:

  • DRESS sindroms (zāļu reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem)
    - Līdzīgi simptomi: Drudzis, eksantēma, limfadenopātija, eozinofīlija, hipergammaglobulinēmija.
    - Diferenciācija, izmantojot Medicīniskā vēsture (medikamentu lietošana), negatīva EBV noteikšana serumā, Klonālo T-šūnu proliferācijas trūkums
    - AITL: EBV pozitīva, klonu T-šūnu genoma izmaiņas.
  • Infekcijas slimības
    - Vīrusi - EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantavīrusi
    - Baktērijas - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
    - Parazīti - Leishmania
    - Diferenciāldiagnostika - PCR, seroloģija, asins kultūras, klīniskā konteksta analīze 
  • Citas limfomas
    - Perifēro T šūnu limfomas, NOS (neklasificēti citur)
    - Mycosis fungoides (nepārtraukta ādas infiltrācija, CD4+/CD8- fenotips)
    - Klasiskā Hodžkina limfoma (Rīda-Sternberga šūnas, CD15+/CD30+)
    - Lennerta limfoma (epitēlioīdo šūnu infiltrāti, izteikta histiocītu struktūra) 
  • Autoimūnās slimības
    - Joprojām sindroms, SLE, Šegrēna sindroms
    - Diferenciālis - autoantivielas (ANA, ENA), klīniskie kritēriji

Diagnostikas metodoloģija

  1. Klīniskā pārbaude
    - Limfmezglu, aknu, liesas palpācija
    - Ādas bojājumu, tūskas, enantēmas novērtējums 
  2. Laboratorijas testi
    - Asins analīzes - Anēmija, trombocitopēnija, limfopēnija, hipereozinofīlija
    - Iekaisuma parametri - CRP ↑, BSG ↑
    - Funkciju testi - LDH ↑, beta-2-mikroglobulīns ↑
    - Elektroforēze - Hipergammaglobulinēmija
    - PCR - EBV DNS serumā (pozitīva 80-90 % gadījumos)
  3. Attēlveidošana
    - Sonogrāfija/CT/MRILimfmezglu palielināšanās (multilokulāra), hepato-/splenomegālija, ascīts
  4. Biopsija
    - Limfmezglu biopsija (ne perifēro asiņu vai kaulu smadzeņu biopsija)
    - Patohistoloģija
    - Novērsta arhitektūra, limfocītu, histiocītu, eozinofīlu, plazmocītu polimorfs infiltrāts.
    – – Proliferētas, sazarotas venulas
    – – Perivaskulāri un parakortikāli infiltrāti
    – – EBV pozitīvi B-imūnblasti (ne T šūnās)
    – – Rīda-Šternberga līdzīgās šūnas iespējams
  5. Imunohistoķīmija
    - Pozitīvs - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (B šūnās).
    - Negatīvs-CD8, CD30 (nav tipiskās Hodžkina šūnās).
    - CXCL13 un CD10 - Augstākā specifiskuma pakāpe AITL 
  6. Plūsmas citometrija
    - sCD3-/CD4+ T šūnas perifērajās asinīs: augsta pozitīvā prognozējošā vērtība 
  7. Molekulārā bioloģija
    - Klonālā T-šūnu receptoru gēnu pārkārtojums (70-90 %)
    - Mutācijas: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
    - CTLA4/CD28 gēnu saplūšana 50 % gadījumu 

Terapija

  • Pirmā rinda
    - Ķīmijterapija uz antraciklīna bāzes
    – – CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons)
    – – R-CHOP (ar rituksimabu)
    – – CHOEP (ar etopozīdu)
    – – Pegfilgrastima pievienošana granulocītu profilaksei
  • Otrā līnija - augsts risks / atkārtošanās
    - Cilmes šūnu transplantācija (autologu vai alogēnu) pēc remisijas.
    - Jaunas zāles klīniskajos pētījumos
    – – Brentuksimaba vedotīns (mērķēta uz CD30)
    – – Brentuksimaba vedotīns (mērķēta uz CD30)
    – – Lenalidomīds (imunomodulējošs)
  • Paliatīvā terapija nepietiekamas atbildes reakcijas gadījumā
    - Glikokortikoīdi (prednizons 80-100 mg/dienā, dilstošā secībā)
    - Citostatika: hlorambucils, ciklofosfamīds
    - ImūnmodulatoriCiklosporīns

Prognoze

Prognoze par Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL) ir kopumā nelabvēlīgs, ar Piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir aptuveni 30-32 % un viens vidējais izdzīvošanas ilgums ir 18-29 mēneši.. 

Riska stratifikācijai tiek izmantoti vairāki prognožu rādītāji:

  • Starptautiskais prognostiskais indekss (IPI)
    Nelabvēlīgi faktori:
    - Vecums > 60 gadi
    - ECOG veiktspējas stāvoklis ≥ 2
    - Paaugstināts LDH
    - Ann Arbor stadions ≥ III
    1 ekstranodāls inficēšanās gadījums
  • T-šūnu limfomas prognostiskais indekss (PIT)
    Apsvērts:
    - Vecums > 60 gadi
    - ECOG veiktspējas stāvoklis ≥ 2
    - Paaugstināts LDH
    - Kaulu smadzeņu invāzija
  • Modificētais PIT (mPIT)
    - Aizstāj kaulu smadzeņu invāziju ar Ki-67 proliferācijas indekss > 75 %

Izmantojot PIT rezultāti PTCL (tostarp AITL) 5 gadu izdzīvošanas rādītāji ir šādi:

  • Zems risks: 75 %
  • Zems vidējs risks: 30 %
  • Augsts vidējais risks: 15 %
  • Augsts risks: 0 % 

A Ļoti nelabvēlīgs iznākums tiek izmantots IVB stadija, Kaulu smadzeņu infiltrācija (kā pētījumā ar 10 %) un Remisijas trūkums pēc sākotnējās terapijas sagaidāms.

Folikulārā T šūnu limfoma (PTFCL)

Portāls Folikulārā T šūnu limfoma (FTCL) ir viena un tā pati vienība, un to lieto arī ar šiem sinonīmiem PTFCL, F-PTCL, nTFHL ļoti reta, agresīva T šūnu limfomas paveida slimība, ko var diferencēt no folikulārās T palīgšūnas (TFH). un pašreizējā PVO klasifikācijā (2017) ir iekļauta kā patstāvīga vienība. Agrāk tika pieskaitīta PTCL-NOS grupai.

Folikulārā T-šūnu limfoma ir audzējs ar raksturīgais TFH fenotips, ko raksturo AITL, Hodžkina limfomas un folikulārās B šūnu limfomas diferenciāldiagnostika jānošķir.
Diagnozei nepieciešams Rūpīgs histoloģiskais un imūnhistoķīmiskais novērtējums.

Terapija ir simptomātiska un empīriska, Prognoze nelabvēlīgs.

Klīniskās-morfoloģiskās pazīmes

  • Vecums un dzimums
    Skartas galvenokārt Vidēja un vecāka gadagājuma cilvēki (33-88 gadi), ar neliela priekšroka vīriešiem
  • Klīniskā prezentācija
    Līdzīgi kā angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL).
    Biežāk sastopamie simptomi ir šādi. Ģeneralizēta limfadenopātija, splenomegālija, B-simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums). un Ādas bojājumi aptuveni trešdaļai pacientu
    Tie ir nav raksturīgi MF (nav zvīņveida, stingru papulu/plaku)
  • Histoloģija
    Limfmezglos parādās vidēja izmēra, monomorfu limfoīdo šūnu mezglaina/ folikulāra proliferācija. ar Daļēja vai pilnīga limfas folikulu infiltrācija
    Portāls Apvalka zona ir samazināta vai tās nav
    Atšķirībā no reaktīvajām izmaiņām un B šūnu limfomām (piem., folikulārās limfomas). Diferenciācija ir apgrūtināta bez imūnhistoķīmijas
  • Imunofenotips
    Neoplastiskās šūnas pauž Pan-T šūnu antigēni (CD2, CD3, CD5), ir CD4+, CD8-, parādīt CD7 deficīts un raksturīgais TFH fenotips ar izteiksmi PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 un ICOS.
    CD20 pozitīvi imūnblasti bieži vien ir EBV pozitīvs un var pat Hodžkina/Rīda-Sternberga līdzīgās šūnas veidlapa

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

  • Svarīgākās diferenciālās diagnozes
    - Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL)
    Līdzīgi klīniskie simptomi un TFH fenotips, bet FTCL nav tipisku AITL pazīmju, piemēram. asinsvadu proliferēt, FD šūnas un iekaisuma fona
    - Hodžkina limfoma (klasiskā)
    EBV pozitīvām, CD30+/CD15+ šūnām var būt Hodžkina šūnu fenotips. Diferenciācija, izmantojot Imunofenotips un šūnu morfoloģija
    - Folikulārā limfoma (FL)
    Līdzīga morfoloģiskā aina (folikulāra augšana), bet FL ir līdzīga. B šūnu limfoma ar CD20+, CD5-, BCL6+ un BCL2+. Šūnas
    CD4+ TFH fenotips ir izšķirošs FTCL gadījumā
    - Marginālās zonas limfoma vai mezglaina limfocītu dominējoša Hodžkina limfoma
    Diferenciācija, izmantojot Imunofenotipa un molekulārās bioloģiskās analīzes
  • Diagnostika
    - Limfmezglu biopsija ar atšķirīgs histoloģiskais un imūnhistoķīmiskais novērtējums pieredzējis patologs
    - Imunohistoķīmija - Pierādījums par CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS un CD7 neesamība
    - Molekulārā bioloģija - t(5;9)(q33;q22) translokācija (ITK-SYK saplūšanas gēns) aptuveni 20 % gadījumu.
    Mutācijas RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A ir aprakstīti arī
    - Klonalitātes analīze - Klonālā T-šūnu receptora genoma noteikšana

Terapija

  • Nav noteiktas standarta terapijas nelielā gadījumu skaita dēļ.
  • Pirmās līnijas terapija
    CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons)
    vai CHEOP
  • Otrās līnijas terapija
    Piemērotiem pacientiem Autologu vai alogēnu cilmes šūnu transplantācija. 
  • Klīniskie pētījumi
    Jaunu terapiju testēšana (piem. Imūnterapeitiskās pieejas, Mērķtiecīgas terapijas). 

Prognoze

  • Agresīva klīniskā gaita ar Slikta prognoze. 
  • Aptuveni 50 % pacientu mirst pirmo 24 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas.. 
  • Portāls Izdzīvošanas rādītājs ir ievērojami sliktāks nekā lielākajai daļai citu PTCL apakštipu.

Hepatosplēniskā T šūnu limfoma (γδ tipa)

Hepatospleniskā T šūnu limfoma (HSTCL) ir hepatospleniskās T-šūnu limfomas veids. Ļoti rets, klīniski agresīvs, sistēmisks T-NHL (<1% ne-Hodžkina limfomas), ko galvenokārt raksturo γδ-T šūnas nāk no.

To raksturo Ekskluzīva liesas, aknu un kaulu smadzeņu iesaistīšana kur Limfadenopātija vai leikēmiska eksudācija parasti nav sastopama.

Slimība pārsvarā sastopama No pusaudža līdz jaunam pieaugušajam (vidējais vecums: 38 gadi), daudz biežāk slimo vīrieši. Liela daļa gadījumu ir hroniska imūnsupresija ar to saistīto. 

Klīniskās un klīniski-morfoloģiskās pazīmes

Pacientiem parasti ir B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums), hepatosplenomegālija un pancitopēnija., kas var atgādināt akūtu leikēmiju.
A hematofagocītiskais sindroms arī notiek.

  • Laboratorija
    - palielināts laktātdehidrogenāzes līmenis (71,4 %
    - Aknu darbības traucējumi (42,9 %
    - Samazināts fibrinogēna līmenis (35,7 %)
  • Histoloģija
    Morfoloģiski limfomai ir raksturīgs sinusoidāls, monomorfs vidēja izmēra šūnu infiltrāts ar gaišu citoplazmu..
  • Imunofenotips
    Imunofenotips ir raksturīgs: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, granulīms B+, galvenokārt TCR αβ negatīvs
  • Molekulārā bioloģija
    Ģenētiski ir Izohromosoma 7q un trisomija 8 visbiežāk sastopamās hromosomu izmaiņas
    Mutācijas STAT3/STAT5B (JAK-STAT signalizācijas ceļš) un SETD2, IN080, ARID1 (hromatīna modifikācija) ir biežas un, iespējams, terapeitiski nozīmīgas. 

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diferenciāldiagnoze ietver

  • Akūta leikēmija (īpaši ar pancitopēniju un leikocitozi perifērajās asinīs). 
  • Citas T šūnu limfomas (piem. T-šūnu prolimfocītiskā leikēmija (T-PLL), Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL), NK-/T šūnu limfomas (ENKTL))
  • Hemofagocītiskais sindroms (HLH) var izraisīt infekcijas, autoimunoloģiski vai ļaundabīgi cēloņi.
  • Citas ekstranodālas limfomas ar aknu/ liesas iesaisti

Uzticamas diagnozes noteikšanai obligāti Nepieciešamas šādas metodes:

  • Citomorfoloģija (perifēro asiņu, kaulu smadzeņu, liesas biopsija)
  • Imunofenotipēšana (plūsmas citometrija) ar γδ T šūnu fenotipa noteikšanu.
  • Hromosomu analīze un FISH 7q un trisomijas 8 noteikšanai.
  • Molekulārā ģenētika (PCR, lai noteiktu TCR gēnu pārkārtojumus, sekvencēšana, lai noteiktu mutācijas STAT3, SETD2 u. c.)

Terapija

Ir nav vienota apstrādes standarta. Pašlaik Alogēnā hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (HSCT) vienīgā pieeja ar pierādītu klīnisko efektivitāti, un to izmanto pirmās izvēles terapijas pacienti ar remisiju ieteicams konsolidēt.

Ķīmijterapija (piem. CHOP, EPOCH) ir tikai ierobežoti panākumi, un atkārtošanās ir bieža.  

Prognoze

Portāls Prognoze ir slikta
- Vidējais izdzīvošanas laiks ir mazāks par trim gadiem.
- piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir mazāks par 20 %

Portāls Slimība ir saistīta ar augstu atkārtošanās risku. un zema atbildes reakcija uz terapiju savienots. 

PiezīmeDiagnozei nepieciešama starpdisciplināra onkologu, hematologu un patologu precizēšana. Pašreizējie dati ir ierobežoti, jo HSTCL ir ļoti reta slimība.

Ar enteropātiju saistīta T-šūnu limfoma (EATL)

Portāls Ar enteropātiju saistīta T-šūnu limfoma (EATL) ir agresīva kuņģa un zarnu trakta ne-Hodžkina limfoma, kas attīstās no zarnu intraepiteliālajām citotoksiskajām T-šūnām.

Pašreizējā PVO klasifikācijā (2017) tiek lietots termins EATL tikai un vienīgi EATL 1 tips, kas ir saistīta ar lipeklim jutīgu enteropātiju (celiakiju).

Portāls γδ tips ir rets, bet klīniski nozīmīgs apakštips, kam raksturīgs γδ T-šūnu fenotips, un diferenciāldiagnostikā tam jāpievērš īpaša uzmanība.

Klīniskais attēls

  • Visbiežāk sastopamā invāzijaTievās zarnas (īpaši tāsunum), mezentērijs; retākas lokalizācijas kuņģa-zarnu traktā. 
  • Klīniskie simptomiSāpes vēderā (visbiežāk sastopamais simptoms), steatorēja, svara zudums, malabsorbcija, asiņošana no kuņģa un zarnu trakta, anēmija, B grupas simptomi, zarnu obstrukcija vai perforācija.

Morfoloģiskās īpašības

  • EATL 1. tips (klasiskais)Saistīts ar celiakiju; CD56-negatīvs, CD8+, CD56-negatīvs; Klonālo T-šūnu proliferācija ar citotoksisku morfoloģiju
  • EATL 2. tips (jaunā nomenklatūra: monomorfā epitēlijotropā zarnu T-šūnu limfoma, MEITL): CD56 pozitīvs, Nav saistības ar celiakiju, biežāk sastopama vecākiem pacientiem, agresīva gaita.
  • γδ-T šūnu apakštipsReti, kam raksturīga γδ-T šūnu receptoru ekspresija, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; bieži ar izteiktu epitēlijotropismu un atšķirīgu morfoloģiju. Diferenciācija indolentas T-šūnu limfoproliferācijas. (piemēram, neskarta T-šūnu limfoproliferatīva slimība kuņģa un zarnu traktā), ir ļoti svarīgi, jo tas var izraisīt Labdabīga, lēni progresējoša slimība ar zems proliferācijas ātrums (10-15%) un virspusējs infiltrāts pārstāvēt.

Diferenciālā diagnostika

  • II tipa refraktāra celiakija (RCD)Klonālie intraepiteliālie T limfocīti ar aberantu fenotipu (piemēram, CD8-, CD56+, TCRγδ+), augsts transformācijas līmenis EATL.
  • Neveselīgas kuņģa un zarnu trakta T šūnu limfoproliferācijasVirspusējs, nedestruktīvs infiltrāts, zems proliferācijas līmenis, Nav masīva audzēja procesa, Neievērojama citoloģija, Noturīgi bojājumi bez progresēšanas
  • Indolenta NK šūnu enteropātija/gastropātijaCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, atipiskas vidēja lieluma šūnas, nav T-šūnu gēnu izkārtojuma
  • Ekstranodālās NK/T šūnu limfomasSaistīta ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV), bez celiakijas, CD56+, TIA1+, granulīms B+, EBV-LMP1+
  • Citas izcelsmes kuņģa un zarnu limfomasB šūnu limfomas (piemēram, difūza lielo B šūnu limfoma), folikulārā limfoma, marginālās zonas limfoma.

Diagnostikas metodoloģija

  • Endoskopija ar tievās zarnas biopsiju
    Makroskopiski: vairākas čūlas, iespējamas perforācijas
  • Histoloģija
    Pierādījums par T-šūnu klonalitāte (PCR TCR gēnu pārkārtojumiem), 
    imūnhistoķīmiskie profili (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granulīms B).
  • Molekulārā bioloģija
    Pierādījums atkārtotas mutācijas JAK/STAT signalizācijas ceļā. (piemēram, STAT3, JAK1),
    hromosomu pieaugums (9q33-q34)..
  • DUSP22 pārkārtojumi
    Reti sastopams EATL, var rasties ādas CD30+ limfoproliferācijās, kas paplašina diferenciāldiagnozi. 

Terapija

  • Konsekventa bezglutēna diēta
    Profilakse, var kavēt attīstību. 
  • Ķīmijterapija
    CHOP shēma (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons), ja nepieciešams ar Etoposīds pacientiem < 60 gadu vecumā
  • Autologā cilmes šūnu transplantācija
    Iespēja jaunākiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru slimību
  • Kortikosteroīdi
    Par refraktāriem celiakijas simptomiem
  • Novērošanas stratēģija (vērošana un gaidīšana)
    Tikai indolentām limfoproliferācijām, nevis EATL. 

Prognoze

  • Agresīvs kurss, biežas metastāzes (aknas, liesa, āda).
  • Zarnu perforācija kā tipiska komplikācija
  • Vidējais izdzīvošanas laiks no diagnozes uzstādīšanas 10 mēneši
  • Prognostiskie faktori
    Vecums, stadija, klonu T šūnu proliferācija, JAK/STAT ceļa mutācijas, CD56 statuss, atbildes reakcija uz terapiju. 

Kopsavilkums: Diferenciāldiagnoze γδ-T-šūnas EATL nepieciešama cieša klīniskās, endoskopiskās, histoloģiskās un molekulāri bioloģiskās analīzes kombinācija.

Portāls Izslēgšanas diagnoze indolentas limfoproliferācijas ir ļoti svarīgi, lai izvairītos no pārmērīgas, kaitīgas ķīmijterapijas.

Terapija ir agresīva, prognoze ir slikta, agrīna diagnostika un ārstēšana ir ļoti svarīga.

Anaplastiskā lielšūnu limfoma (ALCL)

Portāls Anaplastiskā lielšūnu limfoma (ALCL) ir reti sastopams, agresīvs, CD30 pozitīva ne-Hodžkina limfoma, kas galvenokārt nāk no T-šūnām un ir lielā daudzumā sastopams T-šūnās. Bērnība un agrīna pieaugušo vecums notiek.

To iedala divās galvenajās grupās: ALK pozitīvs (ALK+ ALCL) un ALK-negatīvs (ALK- ALCL), ALK ekspresija rada izšķirošas klīniski patoloģiskas un prognostiskas atšķirības. 

Klīniskais attēls

  • Sistēmisks ALCL
    Parasti ir B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums), parasti progresējošā stadijā (III/IV).
    Bieži ekstranodāli infiltrāti skar ādu, aknas, plaušas, mīkstos audus, kaulus un kaulu smadzenes (aptuveni 15 %).
  • Primārais ādas ALCL (cALCL)
    Lielākoties notiek vecākiem vīriešiem, izpaužas kā Atsevišķi, čūlājoši ādas audzēji ar Labvēlīga prognoze (10 gadu izdzīvošanas rādītājs >90 %)
    Atšķirībā no sistēmiskā ALCL cALCL ALK-negatīvs un EMA-negatīvs
  • Ar krūts implantiem saistīts ALCL (BIA-ALCL)
    Reta, bet dokumentēta forma, kas var būt pēc vairākiem gadiem līdz pat desmitgadēm pēc implantācijas izpaužas serozajā dobumā (piemēram, ap krūšu implantiem).
    Klīniski kā Serozie eksudāti ar limfocītu infiltrāciju. Galvenokārt ALK-negatīvs, CD30 pozitīvs, EMA negatīvs

Morfoloģija

  • Raksturīgi ir „Hallmark šūnas“, lielas, anaplastiskas šūnas ar ekscentriski izvietotiem, zemakmens formas kodoliem, un paranukleārais eozinofīlais balinājums.
  • Morfoloģiskie varianti: kopīgs, limfohistiocītu ., Hodžkinam līdzīgs, maza šūna (bieži nepareizi diagnosticēta) un Kombināciju veidi

Diferenciālā diagnostika

Diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz morfoloģiskā, imūnhistoķīmiskā un molekulāri bioloģiskā analīze.:

  • Imūnhistoķīmija (IHC)
    - PozitīvsCD30 (konstants), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granulīms B, perforīns, TIA-1, EMA (tikai ALK+).
    - ALK ekspresija - ALK+ ALCL pozitīvs kodols; Centrālā diferenciācija no ALK- ALCL
  • Molekulārā bioloģija
    - FISH un PCR: Pierādījums t(2;5)(p23;q35)-translokācija (NPM-ALK) ALK+ ALCL gadījumā
    - NGSIdentificē prognostiski būtiskas pārkārtojuma izmaiņas
    – – DUSP22/IRF4 pārkārtojums → Labāka prognoze
    – – TP63 pārkārtojums → Sliktāka prognoze
  • Diferenciālās diagnozes
    - Hodžkina limfomaCD30+ un CD15+; bet CD20+, CD30- Rīda-Sternberga šūnām, ALK-negatīvs.
    - Anaplastiskā lielo B-šūnu limfoma (ABC)CD20+ (salīdzinājumā ar CD30+ ALCL), CD30-, ALK-negatīvs
    - Primārās ādas CD30 pozitīvās limfomas
    – – ALK-negatīvs, EMA-negatīvs, Labvēlīgāka prognoze
    - Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL)
    – – T-poroloģisko šūnu palīgfenotips, TET2/RHOA/IDH2 mutācijas, Kumbsa pozitīvs, Poliklonālā hipergammaglobulinēmija

Terapija

  • Sistēmisks ALCL (ALK+)
    - Standarta: CHOP terapija (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons)
    - Kombinācija ar brentuksimaba vedotīnu (BV): Augsts atbilžu līmenis (86 %), uzlabots Izdzīvošana bez slimības un kopējais izdzīvošanas ilgums (ECHELON-2 pētījums)
  • ALK- ALCL
    - Mazāk jutīgs pret CHOP; BV kombinācija ir centrālā terapijas iespēja.
    Jaunas pieejas:
    - 5-azacitidīns (demetilēšana)
    - CAR-T šūnas pret CD30
  • BIA-ALCL
    - Implanta un kapsulas izņemšana; ķīmijterapeitiskā turpmākā ārstēšana izplatīšanās gadījumā (piemēram, CHOP + BV).

Prognoze

  • ALK+ ALCL
    Labvēlīgs - 5 gadu izdzīvošanas rādītājs 70-90 %
  • ALK- ALCL
    Mazāk labvēlīgi - 5 gadu izdzīvošanas rādītājs 40-60 %
  • cALCL
    Ļoti labi - 10 gadu izdzīvošanas rādītājs >90 %
  • BIA-ALCL
    Labvēlīgs, ja to atpazīst un ārstē agrīni (implantu izņemšana).

Portāls Molekulāri bioloģiskā apakšklasifikācija (ALK, DUSP22, TP63) ir izšķiroša prognozei un terapijas plānošanai.

Mycosis fungoides


Mycosis fungoides ir visbiežāk sastopamā primārā ādas T-šūnu limfoma, kas ir ne-Hodžkina limfomas forma, kura galvenokārt skar ādu.

Tai raksturīga netipisku T limfocītu klonu proliferācija ādā, un tā pieder pie ādas T šūnu limfomām, kas veido aptuveni 70 % no visām primārajām ādas limfomām. 

Klīniskā aina un klīniski-morfoloģiskās pazīmes

Slimība parasti attīstās trīs posmos:

  • Ekzēmas stadija
    Hroniski, niezoši, asi definēti, eritematozi zvīņveidīgi plankumi, kas var saglabāties gadiem līdz gadu desmitiem.
  • Infiltrācijas posms
    Brūnganu, paaugstinātu plāksnīšu ieaugšana esošajos plankumos, bieži vien ar saglabātiem veselas ādas laukumiem. 
  • Audzēja stadija
    Veidojas puslodes formas čūlas formas audzēji, kas mēdz inficēties un var izraisīt ģeneralizāciju ar limfmezglu un orgānu (aknas, liesa, plaušas, CNS) iesaistīšanu. 

Varianti:

  • Folikulotropā sēnīšu mikoze (FMF)
    Raksturīgas folikulāri akcentētas, smailas, koniskas, ādas krāsas ragainas papulas, bieži ar alopēciju (piemēram, uzacis, matu līnija), aknei līdzīgi bojājumi un cistas uz sejas un kakla. Parasti epiderma parasti paliek neskarta („virspusēji gluda epiderma“).
  • Pagetoīdā retikuloze
    Lokalizēti, norobežoti bojājumi ar spēcīgu intraepidermālu neoplastisko T šūnu proliferāciju, galvenokārt uz ekstremitātēm.
  • Granulomatozs ādas apsārtums (GSS)
    Reta forma ar novilkušu, svārstīgu ādu lielajās ādas krokās, ko pavada granulomatozas audu izmaiņas un elastīgo šķiedru zudums. Prognoze sliktāka nekā klasiskās MF gadījumā.
  • Hipopigmentēta mycosis fungoides: Poikilodermatisks variants ar labu prognozi. 

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diagnoze ir sarežģīta, jo klīniskā aina bieži vien ir netipiska, un vidējais laiks no sākotnējās izpausmes līdz diagnozei ir 3-4 gadi. Izšķirošais faktors ir histopatoloģiskie pierādījumi:

  • Raksturīgas histoloģiskās pazīmes
    joslas formas limfocītu infiltrāts augšējā dermā un Pautrier mikroabsorbcijas epidermā
  • Imunohistoloģija
    CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (atmiņas T palīgu fenotips). CD30 var būt pozitīvs progresējošās stadijās
  • Molekulārā bioloģija
    Klonālo T-šūnu receptoru gēnu pārkārtojums (var nebūt agrīnos bojājumos).
  • Attēlveidošana
    CT, MRI, PET-CT stadijas noteikšanai (īpaši gadījumos, kad ir aizdomas par ārpusādas iesaisti).

Diferenciālās diagnozes:

  • Sezārija sindroms
    Eritrodermija (> 80 % ķermeņa virsmas laukuma), limfadenopātija, Sézary šūnas perifērajās asinīs.
  • Pigmentozā nātrene
    Pelēki brūni plankumi ar nātreni (nav MF)
  • Tinea corporis
    Margināla pietūkums, zvīņošanās, sēnīšu kultūras pazīmes
  • Citas ādas T šūnu limfomas
    Nav pakāpeniskas gaitas, pārsvarā veidojas primārie mezgliņi
  • Primārās ādas B šūnu limfomas
    Arī šeit trūkst fāziskās secības; histoloģiskie pierādījumi

Terapija

Terapija ir atkarīga no slimības stadijas:

  • Agrīnā stadija (plāksteri/plāksteri)
    Vietējā terapija ar PUVA, Šaurjoslas UVB, glikokortikoīdu eksterna vai agresīva lokāla staru terapija (īpaši ar FMF)
  • Attīstīta stadija
    Kombinācija PUVA + retinoīdi (piemēram, acitretīns > 10 mg dienā), Interferons-α, lokāls rentgena starojums (3-5 Gy). 
  • IIb un turpmākās stadijas
    Ķīmijterapija (CHOP, doksorubicīns, gemcitabīns)
    eksperimentāls: Allogēnu cilmes šūnu transplantācija
  • Paliatīvā terapija audzēja stadijā
    Hlorambucils vai poliķīmijterapija

Prognoze

  • Agrīnā stadija
    Laba prognoze, iespējama remisija, vidējais paredzamais dzīves ilgums 7-10 gadi pēc diagnozes noteikšanas.
  • Attīstīta stadija
    Prognoze ir ievērojami sliktāka; piecu gadu izdzīvošanas rādītājs FMF IIA stadijā: 87 %, IIb stadijā: 83 %.
  • GSS*
    Piecu gadu izdzīvošanas rādītājs aptuveni 60 %
    *Granulomatozs Slack āda - ļoti rets mycosis fungoides (MF) variants, ko klasificē kā primāro ādas T šūnu limfomu.
  • Transformācija par lielo šūnu limfomu (aptuveni 25 % gadījumu)
    Ievērojami pasliktina prognozi

Prognostiskie faktori
Stadija diagnozes noteikšanas brīdī, ādas iesaistīšanās pakāpe, limfmezglu iesaistīšanās, ārpusādas izpausmes.

Agrīna un agresīva ārstēšana uzlabo dzīves kvalitāti un palēnina slimības progresēšanu.

Sezārija sindroms

Portāls Sezārija sindroms (SS) ir agresīva primārās ādas T-šūnu limfomas (CTCL) forma, un tai ir raksturīga klasiska T-šūnu limfomas forma. Eritrodermija, ģeneralizēta limfadenopātija un cirkulējoši atipiski T limfocīti (Sézary šūnas). perifērajās asinīs.

Tas ir ādas T šūnu limfomas leikēmiskais variants, kas parasti rodas 5. dzīves desmitgadē, biežāk vīriešiem. Slimība progresē ātrāk nekā mycosis fungoides, un tai ir nelabvēlīga prognoze. 

Klīniskais attēls

  • Ādas izpausmesIetveriet zvīņveida, ģeneralizēta eritrodermija ar stipru niezi (niezi), bieži vien kopā ar Alopēcija (matu izkrišana), Nagu malformācijas (onihodistrofija), palmoplantāra hiperkeratoze un Ektropija (plakstiņu nobīde). Āda var Facies leontina (lauvas seja). 
  • Sistēmiski simptomiBiežāk sastopamās sūdzības ir šādas. Vispārējs nogurums, aukstuma sajūta un trīce. Citas pazīmes ir Hepatosplenomegālija un limfmezglu palielināšanās. 

Morfoloģija

Sezārija šūnu morfoloģiskās īpašības
Raksturo cerebriformie (saliktie) kodoli., parasti ir CD4 pozitīvi, CD7 un CD26 negatīvi..

Cirkulējošās šūnas tiek konstatētas asinīs, tādējādi ≥1000 Sézary šūnu skaits/mm³ tiek uzskatīts par diagnostisku. 

Diferenciālā diagnostika

Sēzārija sindroma diferenciāldiagnostika ir ļoti svarīga, jo klīniski un histoloģiski to var sajaukt ar citām slimībām.
Svarīgas diferenciālās diagnozes:

  • Mycosis fungoides (visbiežāk sastopamā CTCL forma)
    Diferenciācijas pamatā galvenokārt ir Asins iesaistīšanās (SS, nevis agrīnās MF stadijās)
  • Iekaisuma dermatozes
    - Atopiskais dermatīts (neirodermīts),
    - Psoriāze
    - Pityriasis rubra pilaris
  • Citas ādas limfomas
    Citi primārās CTCL apakštipi, piemēram, folikulotropā MF, pagetoīdā retikuloze. 
  • Zāļu blakusparādības un Sistēmiskās slimības ar eritrodermiskām izpausmēm

Diagnostikas metodoloģija

  • Klīniskā pārbaude koncentrējoties uz ādas izmaiņām, limfmezgliem un asins analīzi.
  • Ādas biopsijas histopatoloģija
    agrīnā stadijā bieži vien ir nespecifiska „pseidodermatīta“ aina; progresējošā stadijā. cerebriformie kodoli un Joslas formas infiltrāti redzams
  • Perifēro asiņu plūsmas citometrija
    Pierādījums par CD4+/CD8- T šūnas ar CD7 un CD26 negativitāti un CD4/CD8 attiecība ≥10
  • Molekulāri bioloģiskās analīzes
    Klonalitātes pierādījums (T-šūnu receptoru gēna PCR) asinīs un ādā, jo Klonālo T-šūnu ekspansija galvenā iezīme ir
  • Attēlveidošanas procedūras
    Sonogrāfija, datortomogrāfija, PET-CT, lai noteiktu stadiju un ārpusādas iesaisti. 

Terapija

Terapija ir Atkarīgs no stadijas un galvenokārt paliatīvs, ar mērķi kontrolēt simptomus un aizkavēt slimības progresēšanu. 

  • Pirmā rinda
    - PUVA terapija (Psoralēns + UV-A)
    - Ekstrakorporālā fotoferēze (ECP) Īpaši efektīvs SS
    - Lokāli lietojamie steroīdi vai retinoīdi (piem., Beksarotēns).
    - Kombinētā terapija - ECP ar metotreksāts mazās devās, Interferons-alfa vai Beksarotēns 
  • Otrās līnijas (progresējusi/rezistenta pret terapiju)
    - Ķīmijterapija ar liposomālais doksorubicīns, Gemcitabīns, Alemtuzumabs
    - Monoklonālās antivielas - Mogamulizumabs (anti-CCR4), kas ES atļauta kopš 2018. gada
  • Radikālas terapijas iespējas
    - Allogēnu cilmes šūnu transplantācija gados jaunākiem pacientiem ar terapijai rezistentu gaitu
    - Visas ādas elektronu staru terapija ar lokālu progresēšanu

Prognoze

Sezārija sindroma prognoze ir šāda. nelabvēlīgs:

  • Vidējā izdzīvošanas ilguma mediāna - aptuveni 5 gadi
  • Izdzīvošanas laiku nosaka pēc Sākotnējie simptomi, asins iesaistīšana un slimības attīstība ietekmē
  • Portāls Piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir aptuveni 50 % 
  • Viens Sliktāka prognoze salīdzinot ar mycosis fungoides, jo īpaši progresējošās stadijās un ar lielu Sézary šūnu skaitu asinīs.

Sēzārija sindroma diagnozei ir nepieciešama multimodāla pieeja ar klīniku, histoloģiju, plūsmas citometriju un molekulāri bioloģisko klonalitātes analīzi.

Terapija ir sarežģīta un atkarīga no slimības stadijas, un jaunās pieejas, piemēram, mogamulizumabs un cilmes šūnu transplantācija, paplašina ārstēšanas iespējas.

Neraugoties uz progresu, prognozes joprojām ir ierobežotas.

Primārā ādas anaplastiskā lielšūnu CD30 pozitīvā limfoma (cALCL)

Primārā ādas anaplastiskā lielšūnu CD30 pozitīvā limfoma (cALCL) ir reta, bet klīniski labdabīga ādas limfomas forma, kas būtiski atšķiras no sistēmiskās ALCL.

Tas notiek Pārsvarā vīriešiem, kas vecāki par 60 gadiem. un to raksturo Ātri augoši, bieži vieni vai grupēti mezgliņi vai plāksnītes raksturots, kas bieži čūlas var.

Dažos gadījumos spontāna regresija iespējams. Prognoze ir šāda. ļoti labi, ar 10 gadu izdzīvošanas rādītājs ir vairāk nekā 90 %. 

Klīniskā un morfoloģiskā aina

  • Klīniskais
    Sarkani, brūngani sarkani vai zili sarkani, gludi mezgliņi vai plankumi, bieži uz galvas, kakla vai ķermeņa. 
  • Histoloģiskais
    Difūzi infiltrāti dermā un augšējā zemādā, epiderma parasti ir brīva.
    Audzēja šūnām ir tipiskas anaplastiskas iezīmes:
    ekscentriski izvietots, pakavveidīgs kodols, eozinofīliska perinukleāra zona citoplazmā.
  • Imunofenotips
    - CD30 pozitīvs (konstanta)
    - ALK-negatīvs
    - EMA-negatīvs
    - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO pozitīvs (T-šūnu fenotips)
    - Nav ALK proteīna ekspresijas, kas diferencē sistēmisko ALCL

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diferenciāldiagnozei ir izšķiroša nozīme, jo klīniskā un histoloģiskā diagnoze var sakrist.

Svarīgas diferenciālās diagnozes:

  • Sistēmiskā anaplastiskā lielšūnu limfoma (sALCL)
    Diferenciāciju veic, izmantojot Ārpusādas izpausmju neesamība (kaulu smadzenes, limfmezgli, orgāni) cALCL gadījumā
    ALK statuss ir izšķiroša: sALCL bieži ir ALK pozitīvs, cALCL ALK negatīvs.
  • Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)
    Klīniski līdzīgi bojājumi. Diferenciācija pēc negatīvs B šūnu fenotips (CD20-, CD79a-, CD10-), pozitīvs CD30 vietnē cALCL
    Molekulārā noteikšana klonu imūnglobulīna smago ķēžu pārkārtojums Palīdz DLBCL gadījumā
  • Reaktīvās B šūnu pseidolimfomas (B-PSL)
    Histoloģiski līdzīgi infiltrāti, bet neklonu, CD30-negatīvs, nav anaplāzijas
  • Mycosis fungoides (MF)
    Var būt saistīts ar CD30 pozitīvām šūnām.
    Diferenciācija, izmantojot T šūnu fenotips (CD4+, CD5-, CD7-)
    nav CD30 ekspresijas ar klasisko MF
  • Ādas limfomas ar CD30 pozitīvām pseidolimfomām (LPE)
    Klīniski un histoloģiski līdzīgi attēli.
    Diagnozei nepieciešams Klīniskās ainas, histoloģiskās morfoloģijas un imunofenotipizācijas kombinācija. 

Terapija

  • Primārais
    Apstarošana (vienreizēja vai lokāla) vai Ekscīzija attiecībā uz solitāriem bojājumiem
  • Alternatīva
    Rituksimabs (monoklonālās anti-CD20 antivielas), Interferona alfa (mazas devas)
  • Poliķīmijterapija (piem., CHOP shēma) Nepieciešams tikai vairāku vai atkārtotu bojājumu gadījumā, reti nepieciešams.
  • Nav Sistēmiska ķīmijterapija izolēta ādas bojājuma gadījumā

Prognoze

  • Ļoti labi - 10 gadu izdzīvošanas rādītājs > 90 %
  • Ārpusādas metastāzes ir ļoti reti sastopamas.
  • Atkārtojumi var rasties, bet parasti tie ir lokāli un viegli ārstējami.
  • Transformācija par ļoti ļaundabīgām formām ir ļoti reti sastopams.

Diagnozei ir nepieciešama multimodāla pieeja: Klīniskais novērtējums, histoloģiskā izmeklēšana, imūnhistoķīmiskā izmeklēšana (īpaši CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO). un vajadzības gadījumā Molekulāri bioloģiskās analīzes (piemēram, klonu imūnglobulīnu pārkārtojums)..

Lai noteiktu terapiju un prognozi, ir svarīgi diferencēt no sistēmiska ALCL.

Ādas marginālās zonas limfoma

Portāls Primārā ādas marginālās zonas limfoma (PCMZL) ir zemas ļaundabības B šūnu limfoma, kas galvenokārt veidojas ādā un kurai raksturīga lēni augoša, labdabīga gaita.

Tas ir ādas ekvivalents MALT limfomām (ar gļotādu saistītie limfoīdie audi), un tāpēc to dažkārt dēvē par SALT limfoma (ar ādu saistītie limfoīdie audi). 

Klīniskā aina un klīniski-morfoloģiskās pazīmes

  • Prezentācija
    Parasti kā vairākas, atsevišķas vai grupētas papulas, plāksnītes vai mezglaini infiltrāti. uz Ekstremitātes, stumbrs vai kakls
  • Klīniskais izskats
    Sarkanīgi brūngani, izteikti izteikti, bieži vien nedaudz zvīņveidīgi vai indurēti ādas bojājumi, kuru izmērs lēni progresē.
  • Histoloģiskās īpašības
    Mezglaini līdz difūzi infiltrāti no mazi līdz vidēji lieli limfocīti., kas galvenokārt atrodas dermā.
    Audzēja šūnas ir bcl-2 pozitīvs, neparāda epidermotropismu un tiem ir raksturīgs Marginālai zonai līdzīgas struktūras par.
    Imunohistogrammā redzams CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23-. un membraēna imūnglobulīni izteikts

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diferenciāldiagnoze ir sarežģīta morfoloģiskās līdzības dēļ ar reaktīvajiem procesiem un citām ādas limfomām.

Svarīgas diferenciāldiagnozes ir šādas

  • Reaktīvās B šūnu pseidolimfomas (B-PSL)
    Bieži vien ir grūti atšķirt klīniski un histoloģiski
    Izšķirošais faktors ir Klīniskā un patoloģiskā korelācija un Klonalitātes pierādījums (piemēram, ar PCR, lai noteiktu klonu imūnglobulīna smago ķēžu pārkārtojumus).
  • Folikulārā limfoma (PCFCL)
    Var būt morfoloģiski līdzīgi
    diferenciācija, izmantojot imūnhistoķīmiju (piemēram, BCL6 ekspresija, CD10)
  • Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)
    Agresīvāks augšanas modelis, lielākas šūnas, augstāks proliferācijas indekss (Ki-67), un ir CD20+, bet bieži vien BCL2 pozitīvs un MYC pozitīvs (dubultā limfoma)
  • Reaktīvie dīgtspējas centri iekaisuma slimībām
    Caur Imunohistoķīmija (piemēram, CD10, BCL6, MUM1) un Klonalitātes analīze norobežot

Diagnostika

  • Atraumatiska, lielas platības parauga biopsija (vismaz 4-6 mm), lai veiktu pietiekamu histoloģisko un imūnhistoķīmisko novērtējumu.
  • Imunohistoķīmija
    CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (FDC tīklam).
  • Molekulāri bioloģiskā klonalitātes noteikšana
    PCR vai Southern blots imūnglobulīnu gēnu noteikšanai
  • Iestudēšana
    attēlveidošanas procedūras (CT, PET-CT), lai izslēgtu ārpusādas iesaisti, jo PCMZL galvenokārt ir ādas slimība.

Terapija

  • Asimptomātiski, ierobežoti bojājumi
    „Vērošanas un gaidīšanas“ stratēģija (novērošana, bez tūlītējas terapijas)
  • Vietējā terapija
    Ekscīzija atsevišķi bojājumi vai lokāla staru terapija (piemēram, 20-30 Gy).
  • Multifokāla invāzija
    Vietējā terapija kombinācijā ar sistēmiskām iespējām, piemēram. Rituksimabs (CD20 antiviela), Imūnmodulatori (piem., interferons-α) vai Perorāla ķīmijterapija (piem., hlorambucils)
  • Reti Nepieciešams - progresēšanas vai izplatīšanās gadījumā Sistēmiskā ķīmijterapija (piemēram, R-CHOP).

Prognoze

  • Ļoti labi - Piecu gadu izdzīvošanas rādītāji vairāk nekā 90 %
  • Slimība progresē lēni progresējoša, ar retiem, lokāliem recidīviem
  • Metastāzes limfmezglos vai iekšējos orgānos sastopamas reti.
  • Otrais limfoms (piemēram, Hodžkina limfomu) var diagnosticēt līdz pat 1/3 gadījumu un netieši ietekmē prognozi

Diagnozei ir nepieciešama Precīza klīniski-patoloģiskā korelācija un nevar balstīties tikai uz molekulāri bioloģiskiem atklājumiem.

Pašreizējās S2k vadlīnijās (2021) ir uzsvērta klīniskā stāvokļa galvenā nozīme ādas limfomu klasifikācijā.

Ādas limfoma ar granulāru vidējā pirksta tetovējumu

Portāls Ādas limfoma ir neviendabīga ļaundabīgu slimību grupa, kas galvenokārt izpaužas ādā un kuru izcelsme ir T vai B limfocīti.

Klīniskā izpausme var būt ļoti atšķirīga un bieži vien nespecifiska, kas apgrūtina diagnozes noteikšanu.

Viens graudains vidējā pirksta tetovējums varētu liecināt par lokālām ādas izmaiņām saistībā ar ādas limfomu, jo īpaši, ja tās ir saistītas ar lēni augošu, sarkanīgu līdz brūnganu plāksnīti vai mezgliņu.

Šīs izmaiņas var attīstīties vairāku mēnešu vai gadu laikā, un parasti tās ir. Nav sāpīgs, bet bieži niezoši. 

Klīniskā aina un klīniski-morfoloģiskās pazīmes

  • Mycosis fungoides (MF)
    visizplatītākā ādas T šūnu limfomas forma (aptuveni 75-80 %), kas parasti progresē trīs stadijās:
    - Patch posms
    Plakanas, asi izteiktas, eritematozas, nedaudz zvīņveidīgas makulas (līdzīgas ekzēmai), parasti uz stumbra, ekstremitāšu locītavu malām vai ķermeņa daļām, kas nav pakļautas saules iedarbībai.
    - Plākšņu stadija
    Paceltas, sarkanīgi dzeltenas līdz brūnganas plāksnītes ar zvīņām, garozām un lihenifikāciju; bieži saglabājas 2-5 gadus.
    - Audzēja stadija
    Puslodes formas vai lobulāri audzēji, iespējams, ar čūlām un superinfekciju; sastopami 10-20 % gadījumos.
  • Sezārija sindroms (SS)
    Leikēmisks MF pretstats ar vispārēju eritrodermu, intensīvu niezi, limfmezglu palielināšanos, nagu distrofiju un atipisku limfoīdo šūnu (Sézary šūnu) atklāšanu asinīs.
  • Limfomatozā papuloze (LyP)
    Raksturīgas grupētas, spontāni regresējošas papulas un mezgliņi, kas izzūd dažu nedēļu laikā.
    Histoloģiski dažādi tipi pārklājas ar agresīvu CTCL, tāpēc klīniski-patoloģiskajai korelācijai ir izšķiroša nozīme.
  • Primārā ādas anaplastiskā lielšūnu limfoma (cALCL)
    Atsevišķi eritematozi līdz brūngani mezgliņi, iespējams, ar čūlām.
    CD30 pozitīvs, bet pārsvarā ALK negatīvs
    Iespējama spontāna regresija (aptuveni 20 %)
  • Primārā ādas CD8 pozitīvā akrālā T-šūnu limfoma (CD8+ ATCL)
    Atsevišķi vai abpusēji mezgliņi akrālās zonās (piemēram, sejā, ausīs, pēdās).
    Histoloģiski blīvi sīku līdz vidēja izmēra atipisku limfocītu infiltrāti bez epidermotropijas
    Lieliska prognoze. 

Diferenciālā diagnostika un diagnostika

Diferenciāldiagnostika ir ļoti svarīga, jo ādas limfomas bieži var sajaukt ar iekaisuma vai labdabīgām ādas slimībām:

  • Ādas iekaisuma slimības
    Psoriāze, atopiskā ekzēma, kontaktdermatīts, plakanlapu lūsis.
  • Labdabīgas limfoproliferācijas
    Pseidolimfomas, limfomatozā papuloze (LyP)
  • Citas ļaundabīgas slimības
    Melanoma, ādas Merkeļa šūnu karcinoma, ādas difūza lielo B šūnu limfoma (agresīva gaita)
  • Infekcijas slimības
    Tuberkuloze, lepras, sēnīšu infekcijas

Diagnostikas metodoloģija

  • Anamnēze un klīniskā izmeklēšana
    Ilgtermiņa gaita, lokalizācija, simptomi (nieze, sāpes)
  • Ādas biopsija ar histoloģisko un imūnhistoķīmisko analīzi
    Audzēju šūnu noteikšana (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR gēni), epidermotropisms, klonalitāte.
  • Klonalitātes analīze (PCR TCR-gamma vai IgH gēnu noteikšanai)
    Jaunveidojumu proliferācijas apstiprināšana
  • Attēlveidošanas procedūras
    CT, PET-CT, MRI stadiju noteikšanai (limfmezgli, orgāni).
  • Asins analīzes
    Sézary šūnu noteikšana asinīs (SS), LDH, seruma SpSp noteikšana

Terapija

Terapija ir atkarībā no posma un vienības.:

  • Agrīnās stadijas (plāksteris/plāksteris)
    Lokāla terapija (III-IV klases glikokortikoīdi), Fototerapija (UVB, PUVA), lokālā staru terapija
  • Attīstīta stadija (audzēja stadija, SS)
    Sistēmiskā terapija (retinoīdi, interferons-α, citostatiskie līdzekļi), Mērķtiecīgas terapijas piemēram, mogamulizumabs (CCR4), brentuksimaba vedotīns (CD30), histona deacetilāzes inhibitori
  • Agresīvas formas (piemēram, ādas γ/δ T-šūnu limfoma).
    Polihemoterapija, hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija
  • CD8+ akrālo T šūnu limfoma
    Pietiek ķirurģiska izgriešana vai staru terapija; Nav nepieciešama sistēmiska terapija

Prognoze

  • Mycosis fungoides
    Piecu gadu izdzīvošanas rādītājs 20-60 %; iespējama ekstrakutāna izplatīšanās
  • Sezārija sindroms
    Slikta prognoze, vidējais izdzīvošanas laiks ir mazāks par 3 gadiem.
  • Limfomatozā papuloze
    Lieliska prognoze, 5 un 10 gadu izdzīvošanas rādītājs tuvu 100 %
  • CD8+ akrālo T šūnu limfoma
    Lieliska prognoze, nav zināmi nāves gadījumi no šīs slimības.
  • Primārā ādas anaplastiskā lielšūnu limfoma: Labvēlīga prognoze, iespējama spontāna regresija

Portāls Klīniskā un patoloģiskā korelācija ir izšķiroša nozīme pareizas diagnozes noteikšanā un ārstēšanas plānošanā.

Gadījumā, ja ekzēmatozie bojājumi ir refraktāri uz terapiju, agrīnā stadijā jāapsver ādas limfomas iespējamība.

B-limfoblastiskā limfoma/leikēmija (B-ALL)

Portāls B-limfoblastiskā limfoma/leikēmija (B-ALL) ir agresīva, akūta B-šūnu prekursora šūnu neoplāzija, kas klīniski var izpausties kā leikēmija vai limfoma.

Diferenciāldiagnoze ietver citus limfātiskos audzējus, jo īpaši limfoplazmas. difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)., ka Burkita limfoma un Akūta T-šūnu leikēmija (T-ALL).

Diferencēta diagnoze ir ļoti svarīga, jo ārstēšana un prognoze lielā mērā ir atkarīga no precīzas kategorizācijas. 

Klīniskā aina un klīniski-morfoloģiskās pazīmes

  • Simptomi
    Kaulu smadzeņu mazspēja ar anēmiju (nogurums, aizdusa), neitropēnija (infekcijas), trombocitopēnija (asiņošana), B-simptomi (drudzis, nakts svīšana, svara zudums). Iespējamas ekstramedulāras izpausmes, piemēram, limfmezglu palielināšanās, hepatomegālija un splenomegālija, mediastināli veidojumi (īpaši T-ALL gadījumā) vai iesaistīšanās CNS (5-8% diagnozes noteikšanas brīdī).
  • Citomorfoloģija
    Limfoblasti ar lielu kodolu, smalki izkliedētu hromatīnu, vairākiem kodoliem un maz citoplazmas. Šūnām ir augsta proliferācijas aktivitāte (augsts Ki67 indekss).
  • Imunofenotips
    Pozitīvs CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (termināldeoksinukleotīdtransferāze), CD34 (bieži), HLA-DR
    Negatīvi mieloīdu (CD13, CD33) un T šūnu (CD2, CD3, CD5) marķieri.
  • Ģenētiskie marķieri
    Tipiskas translokācijas, piemēram. t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1un BCR::ABL1 līdzīgs Varianti ar JAK/STAT vai ABL kināzes signalizācijas ceļu aktivāciju.
    IKZF1 svītrojumi ir izplatītas un saistītas ar nelabvēlīgu prognozi.

Diferenciālā diagnostika

  • Diferenciālā diagnoze
    • DLBCL (difūza lielo B šūnu limfoma)Šūnu izmērs un morfoloģija līdzīga, bet TdT-negatīvs, CD10 pozitīvs (GCB tipam), BCL2 pozitīvs, BCL6 pozitīvs, MYC negatīvs. Nav leikēmijas vai kaulu smadzeņu mazspējas
    • Burkita limfomaLīdzīga morfoloģija (blasts), MYC translokācija (t(8;14)), augsts Ki67 indekss (>95%), CD10 pozitīvs, BCL2 negatīvs. Pārsvarā ekstranodālas (vēdera dobumā, CNS)
    • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, trūkst B šūnu marķieru, bieži palielinās mediastinālie limfmezgli.
    • Limfoblastiskās limfomas (B-LBL)Klīniski līdzīgs B-ALL, bet bez būtiskām asins ainas analīzes izmaiņām, primāra limfas iesaiste.

Diagnostikas metodes

  • Citomorfoloģija (perifēro asiņu, kaulu smadzeņu, limfmezglu biopsija).
  • Imunofenotipēšana (plūsmas citometrija, imūnhistoķīmija).
  • Citoģenētika (kariotipēšana).
  • FISH (translokācijām: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
  • Molekulārā ģenētika (NGS) mutāciju identificēšanai (piem.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS signalizācijas ceļš).
  • Cerebrospinālā šķidruma pārbaude aizdomām par CNS.

Terapija

  • Pirmās līnijas terapija
    Intensīvas ķīmijterapijas režīmi, piem. Blinatumomab (BiTE antivielas) vai Inotuzumab ozogamicīns (antivielu un zāļu konjugāts) kombinācijā ar ķīmijterapiju
    Pieaugušajiem: Hyper-CVAD (ciklofosfamīds, vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons) vai Blinatumomab
  • Allogēnu cilmes šūnu transplantācija
    Pacientiem ar nelabvēlīgu ģenētiku (piem. BCR::ABL1, IKZF1 svītrojums, zems balto asins šūnu skaits), augsts risks vai atkārtošanās
  • CNS profilakse
    Metotreksāts (intratekāls), kortikosteroīdu terapija, bieži kombinēta ar sistēmisku ķīmijterapiju.

Prognoze

  • Labvēlīgs
    T-ALL ar t(12;21), BCR::ABL1-negatīvs, Vecāka gadagājuma pacienti ar zemu risku
  • Nelabvēlīgs
    BCR::ABL1 pozitīvs, BCR::ABL1 līdzīgs Varianti, IKZF1 svītrojums, zems balto asins šūnu skaits, Gados vecāki pacienti, CNS iesaistīšanās
    Piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir aptuveni 60-70% bērniem, ievērojami zemāka pieaugušajiem (apm.  40-50%), jo īpaši ar nelabvēlīgiem ģenētiskajiem profiliem.

Mūsdienīga diagnostika, izmantojot NGS un FISH ļauj veikt precīzu riska klasifikāciju un individualizētu terapijas pieeju.

T-limfoblastiskā limfoma/leikēmija (T-ALL)

Portāls T-šūnu akūtā limfoblastiskā leikēmija (T-ALL) un limfoblastiskā T-šūnu limfoma (T-LBL). ir ļaundabīgas limfātisko prekursoru šūnu slimības, kam raksturīga nenovecojušu T limfocītu (limfoblastu) nekontrolēta proliferācija.

Slimība galvenokārt var rasties kaulu smadzenēs (leikēmija) vai limfmezglos un ekstranodālos orgānos (limfoma), un to izšķir, pamatojoties uz blastomu īpatsvaru kaulu smadzenēs (parasti >20-25%).

T-ALL bērniem un pusaudžiem sastopama retāk nekā B-ALL (aptuveni 15 % no visiem ALL gadījumiem), bet biežāk sastopama pieaugušajiem (aptuveni 25 %).
Slimībai ir divi saslimstības maksimumi: bērnībā (līdz 5 gadu vecumam) un pieaugušo vecumā (virs 50 gadu vecuma).

Klīniski T-ALL parasti izpaužas ar kaulu smadzeņu nepietiekamības simptomiem (anēmija, trombocitopēnija, neitropēnija), drudzi, svara zudumu, svīšanu naktīs un sāpēm kaulos.

Raksturīgi ir Hepatosplenomegālija, Limfadenopātija un aptuveni 5-8 % pacientiem. CNS iesaistīšanās.

T-šūnu tipa T-ALL gadījumā mediastināli veidojumi krūšu kurvja daļā, kas kļūst klīniski nozīmīgi kā spiediena simptomi (piemēram, elpas trūkums, klepus) vai kā indikācija staru terapijai.

Klīniskās-morfoloģiskās pazīmes

  • Citomorfoloģija
    Limfoblastiem ir liels šūnu skaits, lieli šūnu kodoli ar smalku hromatīnu un 1-3 nukleoliem. Citoplazmas daudzums ir neliels
  • Imunofenotipizācija (galvenais diagnozes noteikšanā)
    Blastas ekspresē T-šūnu virsmai specifiskus virsmas antigēnus, piemēram. CD2, CD3, CD5, CD7 (lielākoties izteikti pozitīvi), CD1a (limfmezglu apakštipiem), TdT (termināldeoksinukleotīdtransferāze) un CD4/CD8 (atkarībā no diferenciācijas stadijas: agrīna nenobriedusi, limfātiska vai nobriedusi T-ALL).
    CD7 ir pozitīvs vairāk nekā 90 % gadījumu. CD4+/CD8- fenotips ir tipisks agrīnai nenobriedušai T-ALL.
  • Citogenetika un molekulārie ģenētiskie marķieri
    Biežāk sastopamās ģenētiskās novirzes ir šādas. t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) un del(11q)
    Citi riska marķieri ir šādi. ATM mutācijas (60 %), TP53 mutācijas (20-30 %) un IKZF1 svītrojumi
    Portāls Nākamās paaudzes sekvencēšana (NGS)-Analizi arvien biežāk izmanto, lai noteiktu sarežģītas ģenētiskās izmaiņas un novērtētu risku.

Diferenciālā diagnostika

Diferenciāldiagnoze ietver citas limfoproliferatīvas slimības:

  • B šūnu ALL/LBL
    Diferenciācija pēc trūkstošiem T šūnu antigēniem (CD3, CD7, CD2), pozitīviem B šūnu marķieriem (CD19, CD20, CD79a).
  • T-šūnu prolimfocītiskā leikēmija (T-PLL)
    Diferenciācija ar lēnāku progresēšanu, tipisku šūnu morfoloģiju (lieli, cerebriformas formas kodoli), CD4+/CD8- fenotips ar CD26+, CD52+, TCL1A+un Sarežģīts kariotips un inv(14)
  • Hroniska limfocītiskā leikēmija (CLL)
    T-CLL (reti), trūkst tipisku CLL marķieru (CD5+, CD23+, CD79b-).
  • Sezārija sindroms
    Ādas T-šūnu limfomas forma ar eritrodermu, niezi, alopēciju un CD4+/CD8- fenotipu ar CD7-, CD26-
  • Pieaugušo T-šūnu leikēmija/limfoma (ATLL)
    Cēloņi HTLV-I, sastopama endēmiskās zonās (Japāna, Karību jūras reģions).
    rāda CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, TP53 mutācijas un HTLV-I-DNS asinīs
  • T-limfoblastiskā limfoma (T-LBL)
    Atšķiras no T-ALL pēc primārās ekstramedulārijas iesaistes (piemēram, starpenes), bez vai ar nelielu kaulu smadzeņu iesaistīšanos (<20 % blastiem).

Diagnostika

  • Asins uztriepe un kaulu smadzeņu biopsija
    Limfoblastu noteikšana (> 20 % kaulu smadzenēs ALL gadījumā).
  • Imunofenotipēšana (plūsmas citometrija)
    Obligāti T-šūnu fenotipa noteikšanai
  • Hromosomu analīze (kariotips)
    Translokāciju, piemēram, t(14;14), inv(14), identificēšana.
  • FISH (fluorescences in situ hibridizācija)
    Ātra kriptisko aberāciju noteikšana (piem. t(14;14))
  • Molekulārā ģenētika (PCR, NGS)
    Fusion transkriptu noteikšana (piem. TAL1, LYL1, HOXA-dzimenes), mutācijas (TP53, BANKOMĀTS, IKZF1).

Terapija

  • Indukcijas terapija
    Intensīva ķīmijterapija ar steroīdiem (piemēram, deksametazonu), vinkristīnu, ciklofosfamīdu, daunorubicīnu un metotreksātu (piem. UKALL2003 protokols)
  • Konsolidācija un saglabāšana
    Intensīvas terapijas fāze ar centrālo nervu profilaksi (piemēram, intratekāls metotreksāts).
  • Allogēnu cilmes šūnu transplantācija (SCT)
    indicēts augsta riska (piem. TP53 mutācija, KMT2A pārkārtojums, Nav remisijas pēc indukcijas)
  • Mērķtiecīga terapija
    Dažiem apakštipiem (piem. JAK-STAT aktivizējošas mutācijas) ir JAK inhibitori (piem., ruksolitinibu), tiek pētītas.
    Blinatumomab (BiTE antiviela) tiek izmantota atsevišķos gadījumos.

Prognoze

Nelabvēlīgi prognozes faktori:
Vecums > 50 gadi, Augsts leikocītu skaits, Kaulu smadzeņu infiltrācija, CNS iesaistīšanās, TP53 mutācija, ATM mutācija, KMT2A pārkārtojums, T-ALL ar nobriedušu fenotipu

Bērniem izārstēšanas rādītājs ir 85 %

Pieaugušajiem prognozes ir sliktākas: 50-60 % panākt ilgtermiņa remisiju.

NK šūnu limfomas

Ekstranodālā NK šūnu limfoma

Portāls Ekstranodāla deguna tipa NK/T šūnu limfoma (ENKTL-NT) ir saistīta arī ar EBV, reta, agresīva ne-Hodžkina limfomas forma, ko galvenokārt raksturo dabiskās killer šūnas (NK šūnas). vai T-šūnu un ir cieši saistīta ar Epšteina-Barra vīrusa (EBV) infekcija saistīta ar CD56 pozitīvisms, EBV noteikšana un angiocentriska augšana tiek raksturots.

Tā galvenokārt sastopama Āzijā, Centrālamerikā un Dienvidamerikā, un ar to galvenokārt slimo pieaugušie, lai gan biežāk slimo vīrieši.

 Terapija ir kombinētais (staru terapija + ķīmijterapija), prognoze saglabājas. salīdzinoši nabadzīgs, Tomēr, pateicoties jaunām imūnterapijām, situācija uzlabojas. 

Klīniskā aina un morfoloģiskās pazīmes

  • Klīniskais
    Tipiski simptomi sākas ar hronisku deguna aizsprostojumu, asiņošanu no deguna un sāpīgiem, čūlainiem bojājumiem deguna dobumā.
    Attīstītās stadijās ir redzama sejas un sejas centra destrukcija, galvaskausa pamatnes bojāeja, nāsu un starpsienas nekroze un B tipa simptomi, piemēram, drudzis, svīšana naktīs un svara zudums.
  • Morfoloģiskais
    Histoloģiski limfomu raksturo šādas pazīmes. Angiocentriska un angiodestruktīva augšana ar plašu koagulācijas nekrozi
    Audzēja šūnas ir vidēja līdz liela izmēra, ar neregulāriem kodoliem un graudainu hromatīnu. Tās bieži ieskauj blīvs reaktīvo šūnu (limfocītu, makrofāgu, eozinofīlo granulocītu) infiltrāts.
  • Imunofenotips
    CD56 pozitīvs (identiski N-CAM), CD4 pozitīvs, CD8 negatīvs, CD20 negatīvs, CD30 aptuveni 20% pozitīvs.
    Portāls EBV RNS noteikšana izmantojot EBER in situ hibridizācija ir revolucionārs

Diferenciālā diagnostika

Diferenciāldiagnoze ietver

  • Granuloma gangraenescens nasi (vecāks apzīmējums)
    Iekaisuma slimība, kurai var būt līdzīgs klīniskais un histoloģiskais izskats, bet kura nav ļaundabīga.
  • Infekcijas vai granulomatozas slimības (piemēram, tuberkuloze, leišmanioze, sarkoidoze) - jānošķir ar klīnisko, mikrobioloģisko un histoloģisko izmeklēšanu.
  • Citas T šūnu limfomas, jo īpaši ādas T šūnu limfomas, angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma vai Ar enteropātiju saistītas T-šūnu limfomas, jānošķir, izmantojot imūnfenotipēšanu un molekulāro analīzi (piemēram, T-šūnu receptoru gēni).
  • Ar EBV saistītā neoplāzija HIV infekcijas gadījumā, īpaša uzmanība imūnkompromitētiem pacientiem.

Diferenciāldiagnozei nepieciešama rūpīga histoloģiska un molekulāri bioloģiska noskaidrošana.

Diagnostikas metodoloģija

  • Biopsija skarto audu (piemēram, deguna sieniņu, ādas, kuņģa un zarnu trakta), centrālā diagnostikas bāze.
  • Imunohistoķīmija
    CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negatīvs), kā arī EBV (EBER hibridizācija) noteikšana.
  • Molekulārās bioloģiskās metodes
    Klonālo T-šūnu receptoru gēnu noteikšana (T-šūnu līnijai), FISH ģenētisko izmaiņu noteikšanai.
  • Attēlveidošana
    datortomogrāfija vai magnētiskā rezonanse, lai novērtētu slimības izplatību (piemēram, galvaskausa pamatnes inficēšanās, ekstranodāli bojājumi).

Terapija

  • Lokalizēta slimība
    Radioterapija kā standarta ārstēšana. 
  • Sistēmiska slimība vai augsts atkārtošanās biežums
    Kombinētā terapija no Ķīmijterapija (piemēram, asparagināzi saturoši režīmi, piemēram, SMILE vai DA-EPOCH-R) un Apstarošana
  • Jaunas pieejas
    Sarežģītākiem gadījumiem imunoterapeitiskās stratēģijas (piemēram, PD-1 inhibitori) un Šūnu terapijas (piemēram, CAR-T šūnas) tiek vērtētas klīniskajos pētījumos.

Prognoze

  • Prognoze ir šāda. nelabvēlīgs, jo īpaši progresējošās stadijās.
  • Vidējais izdzīvošanas laiks ir par 15-36 mēneši, atkarībā no stadijas un atbildes reakcijas uz terapiju. 
  • CD30 pozitīvais rādītājs korelē ar labāku prognozi (vidējais izdzīvošanas laiks >35 mēneši salīdzinājumā ar aptuveni 9,6 mēnešiem CD30 negatīviem gadījumiem).
  • EBV DNS daudzums serumā var kalpot kā prognostisks rādītājs, un augstas vērtības ir saistītas ar sliktāku prognozi.

Agresīva NK šūnu leikēmija (ANKL)

Agresīvā NK šūnu leikēmija (ANKL) ir reta, ļoti ļaundabīga slimība, ko izraisa dabisko killeršūnu (NK šūnu) proliferācija, un tai ir ātra un agresīva klīniskā gaita. Tā ir cieši saistīta ar Epšteina-Barra vīruss (EBV) lai gan ir zināmi arī EBV negatīvi gadījumi.

Āzijā, īpaši Japānā un Dienvidaustrumāzijā, šī slimība ir izplatītāka nekā Eiropā vai Ziemeļamerikā.

Klīniskā un morfoloģiskā aina

  • Klīniskais attēls
    - Ātra, agresīva progresēšana ar B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums)
    - Bieži Hepatosplenomegālija un Limfadenopātija
    - Pancitopēnija asins aina (anēmija, neitropēnija, trombocitopēnija).
    - Dažiem pacientiem
    Paaugstināta jutība pret kukaiņu kodumiem ar izteiktu pietūkumu un nekrozi
    - Biežas komplikācijas
    Diseminētā intravaskulārā koagulācija (DIC), Hemofagocītiskais sindroms (HPS), vairāku orgānu mazspēja
  • Morfoloģiskās īpašības (kaulu smadzeņu biopsija)
    - Intersticiāla vai sinusoidāla infiltrācija, ko izraisa Vidēja lieluma audzēja šūnas
    - Atsevišķi kodola tipi, izteiksmīgi kodoli, fokālās nekrozes un apoptozes šūnas.
    - Diferenciālā asins aina - Atipiskas leikēmiskas šūnas ar azurofīlas granulas un galvenās netipiskās izmaiņas

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

ANKL diagnozei nepieciešams kombinēt klīniskos, morfoloģiskos, imūnhistoķīmiskos un molekulārbioloģiskos izmeklējumus, lai to atšķirtu no citiem limfātiskiem ļaundabīgiem audzējiem:

Diferenciālās diagnozes

  • Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)
    - Atšķirībā no ANKL DLBCL parasti ir CD20 pozitīvs, CD56-negatīvs un EBV-negatīvs
    - Atšķirībā no ANKL, DLBCL uzrāda Labvēlīgāka prognoze terapijai ar R-CHOP
  • Deguna NK/T šūnu limfomas (ENKTL)
    - Līdzīgi kā ANKL, arī ENKTL ir saistītas ar EBV un uzrāda CD56 pozitīvs, CD2 pozitīvs, CD3 negatīvs
    - Diferenciācija: ENKTL galvenokārt ietekmē Deguns un deguna blakusdobumu blakusdobumi, bet ANKL ir sistēmiska
    - EBER in situ hibridizācija ir pozitīvs abos gadījumos, bet ANKL lielākoties sistēmiska pārbaudāms
  • Perifēro T šūnu limfomas, NOS (PTCL, NOS)
    - PTCL, NOS galvenokārt ir CD56-negatīvs, CD2 pozitīvs, Klonāli pārkārtoti T-šūnu receptoru gēni
    - ANKL izstādes nav klonu T-šūnu receptoru gēnu, kas attiecas uz NK šūnu līnija norāda
  • Hemofagocītiskais sindroms (HPS)
    - ANKL var izmantot kā izraisītāja slimība rodas HPS
    - Diferenciācija
    HPS ir Sindroms, nav jaunveidojums, ANKL ir Predisponējoša audzēja slimība 
  • Citas ar EBV saistītas limfomas (piemēram, Hodžkina limfoma, EBV pozitīva DLBCL, NOS).
    Diferenciācija, izmantojot Imunohistoķīmija, EBER-ISH, Gēnu ekspresijas analīze un Klonalitātes testi

To diferenciāldiagnozei ir nepieciešama Visaptveroša diagnostika, jo īpaši Imunohistoķīmija, EBER-ISH, PCR T-šūnu receptoru gēnu noteikšanai un Molekulāri bioloģiskās analīzes.

Diagnostikas metodoloģija

  • Imunohistoķīmija
    - PozitīvsCD2, CD16, CD56, CD56, CD45, CD43, TIA-1, granulīms B
    - Negatīvs: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
    - CD56 pozitīvs ir raksturīga, bet nav specifiska (arī ENKTL, DLBCL).
  • Molekulāri bioloģiskās analīzes
    - EBER in situ hibridizācija (vairumā gadījumu obligāti pozitīvs)
    - Klonālo T-šūnu receptoru gēnu noteikšana ar PCR: Negatīvs - liecina par labu NK šūnu līnijai.
    - Genoma mēroga analīze (NGS)
    - Mutācijas JAK/STAT signalizācijas ceļš (JAK3, STAT3), TP53, Delecijas hromosomā 6q
    - Nošķiršana no citām limfomām pēc Molekulārā apakštipa noteikšana
  • Attēlveidošana
    - CT/MRI hepatosplenomegālijas, limfmezglu iesaistes un ekstranodālo bojājumu novērtēšanai.
    - FDG-PET/CT stadijas noteikšanai un terapijas uzraudzībai (nav standarta, bet ir noderīgi komplikāciju gadījumā).

Terapija

  • Pirmās līnijas terapija
    - CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons) vai R-CHOP (ar rituksimabu), bet Zema efektivitāte ANKL
    - Uz etopozīdu balstīti režīmi (piem. Hyper-CVAD) izmanto biežāk, jo tie labāk reaģē uz agresīvākiem audzējiem.
    - Aloģenēno cilmes šūnu transplantācija (allo-SCT)
    – – Zelta standarts piemērotiem pacientiem, īpaši remisijas laikā
    - Piedāvā Labākā ilgtermiņa remisijas vai izārstēšanas iespēja
  • Otrās līnijas terapija
    - CAR T-šūnu terapija (piemēram, pret CD19 vai CD22), klīniskajos pētījumos ir ierobežoti dati par ANKL.
    - Imūnterapija ar anti-EBV-CTL (T šūnu transplantācija), eksperimentāls, bet daudzsološs
    - BCL2 inhibitori (venetoklakss), kombinācijā ar citiem ārstēšanas režīmiem, ja ir BCL2 ekspresija.

Prognoze

  • Ļoti nelabvēlīgi - vidējais izdzīvošanas ilgums ir mazāks par 12 mēnešiem.
  • Piecu gadu izdzīvošanas rādītājs saskaņā ar 20%
  • Nelabvēlīgas prognozes faktori
    - Augsts LDH, B-simptomi, kaulu smadzeņu infiltrācija, DIC, hemofagocitoze
    Nav atbildes reakcijas uz standarta ķīmijterapiju (piemēram, R-CHOP).
  • Allogēnu cilmes šūnu transplantācija ir vienīgā pieeja ar potenciāli ārstnieciska iedarbība


Hroniska NK šūnu leikēmija

Hroniska NK šūnu leikēmija, saukta arī par agresīvu NK šūnu leikēmiju vai agresīvu NK šūnu limfomu, ir reta, ļoti agresīva dabisko nātrija nātrija šūnu (NK šūnu) ļaundabīga slimība.

Tai ir raksturīgs klīniski-morfoloģisks un imūnfenotipisks profils, kas prasa diferencētu diagnozi. 

Klīniskā aina un klīniski-morfoloģiskās pazīmes

  • Vecuma grupa
    Visvairāk ir skartas Pusaudži un jaunieši, retāk gados vecākiem pacientiem
  • Klīniskā prezentācija
    Raksturīgi ir Sistēmiska invāzija ar Hepato- un splenomegālija, Limfadenopātija, Kaulu smadzeņu infiltrācija un Perifēro asiņu iesaistīšana
  • Morfoloģija
    Perifērajās asinīs un kaulu smadzenēs Lielas, atipiskas limfoīdas šūnas ar granulārām citoplazmas izmaiņām, kas var liecināt par augstu proliferācijas līmeni un nekrotisku šūnu destrukciju.
    Šūnām ir pleomorfu šūnu morfoloģija ar biežām kodola deformācijām un ļoti bagātīgu hromatīna kodolu.
  • Imunofenotips
    Audzēja šūnas pauž CD56, CD2, Citoplotipiskais CD3ε, Granzīms B, TIA-1, Perforin un citas citotoksiskas molekulas. Tie ir CD3-, CD4-, CD8- un CD5- negatīvi, kas atšķiras no T šūnām
    CD56 ekspresija pati par sevi nav specifiska, bet tā jāinterpretē kontekstā ar citiem NK marķieriem.
  • Molekulārā patoloģija
    In the Epšteina-Barra vīrusa (EBV) klonu klātbūtne ir sastopama vairumā gadījumu., nosakāms ar EBER in situ hibridizācija
    Ir Nav klonu TCR gēnu pārkārtojumu, kas pierāda, ka NK šūnu līnija

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diagnozei nepieciešama multimodālā analīze:

  • Klīniskā pārbaude
    Nošķiršana no sistēmiska iekaisuma, infekcijām un citām hematoloģiskām slimībām
  • Asins analīzes un kaulu smadzeņu biopsija
    Atipisku limfoīdo šūnu noteikšana perifērajās asinīs un kaulu smadzenēs
  • Imunofenotipēšana (plūsmas citometrija)
    CD56+, CD2+, CD3ε+, citotoksisko molekulu+ un T-šūnu antigēnu negatīva fenotipa apstiprinājums
  • Molekulārā patoloģija: EBER in situ hibridizācija EBV noteikšanai
    PCR klonu TCR pārkārtojumiem (parasti negatīvs)
  • Diferenciālās diagnozes
    - Deguna NK/T šūnu limfoma
    Līdzīgs fenotips, bet Lokalizācija (deguns, deguna un rīkles)
    Spēcīga angiocentriska izaugsme
    arī EBV+
    - Agresīvās B šūnu limfomas (piemēram, DLBCL)
    CD20+, CD5-, CD10+
    nav CD56+; nav EBV+
    - T šūnu limfomas
    CD3+, CD4+ vai CD8+
    Klonālā TCR pārkārtojums; CD56- vai vāji
    - Reaktīvās limfadenopātijas (piemēram, Kikuči limfadenīts):
    Fokāli infiltrāti, masveida apoptoze, jaunas Āzijas sievietes
    nav EBV+
    Nav sistēmiskas invāzijas
    - Mieloīdās leikēmijas
    CD3-, CD13/CD33+, nav CD56+

Terapija

  • Standarta terapija
    Intensīva ķīmijterapija (piemēram, CHOP, Hyper-CVAD) kombinācijā ar anti-CD52 antivielas (alemtuzumabs). vai anti-CD25 antivielas (denileikīna diftitox).
  • Mērķtiecīgas terapijas
    BTK inhibitori (piemēram, ibrutinibs) un PI3K inhibitori (piem., idelalisibs) ir efektīvas atsevišķos gadījumos, jo īpaši EBV pozitīvu audzēju gadījumā.
  • Allogēnu cilmes šūnu transplantācija (SCT)
    Vienīgā potenciāli ārstnieciskā terapija, īpaši pacientiem ar labu vispārējo veselību un piemērotu donoru.
    Norādīts Pirmās līnijas ārstēšanas neveiksme vai recidīvs
  • Imunoterapija
    Uz NK šūnām balstītas šūnu terapijas un CAR-NK šūnas tiek novērtēti klīniskajos pētījumos.

Prognoze

  • Ļoti nelabvēlīgi
    Portāls Piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir mazāks par 20 %, jo īpaši jau agrīnā stadijā. 
  • Nelabvēlīgas prognozes faktori
    - Sistēmiska invāzija
    - Kaulu smadzeņu iesaistīšana
    - Liela audzēja masa
    - EBV pozitīvs rezultāts
    - Augsts proliferācijas ātrums
  • Labvēlīgas prognozes faktori
    - Agrīna diagnostika
    - Labs vispārējais stāvoklis
    . Reakcija uz ķīmijterapiju
    - Alogēnās SCT panākumi

Diagnozei un terapijai nepieciešama daudznozaru sadarbība starp hematologiem, onkologiem, patologiem un molekulārās bioloģijas laboratorijām.

Hodžkina limfoma - Saistītās slimības

Mezglaina limfocītu dominējošā Hodžkina limfoma (NLPHL)

Portāls Mezglaina limfocītu dominējošā Hodžkina limfoma (NLPHL) ir reta Hodžkina limfomas apakštipa slimība, kas var izraisīt aptuveni. 5-10 % no visiem Hodžkina limfomas gadījumiem padara atšķirību.

To raksturo Labvēlīga prognoze, a Tipisks izpausmes vecums pirms 40 gadu vecuma un Vīriešu pārsvars 3:1 no.

Klīniskā un morfoloģiskā aina

  • Klīniskās pazīmes
    - Bieži Slimība, kas aprobežojas ar perifērajiem limfmezgliem (kakla, padušu, cirkšņu apvidus)
    - Reti B-simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums)
    - Mediastinum iesaistīšana reti, nav telpiski nepārtrauktas izplatības
    - Vairāk nekā 80 % I vai II stadijas gadījumu
    - Ekstranodāla iesaistīšanās (liesa, aknas, kaulu smadzenes, plaušas) notiek tikai šādos gadījumos 10-15 % (liesa), <5 % (aknas, kaulu smadzenes, plaušas) vietnē
  • Morfoloģiskās īpašības
    - Nav tipisku Hodžkina un Rīda-Sternberga (HRS) šūnu.
    - Ļaundabīgās limfocītu dominējošās (LP) šūnas - monoklonālās B šūnas no dīgstu centra
    - CD20 pozitīvs, CD15 negatīvs, CD30-negatīvs (atšķir no klasiskās HL)
    - Tipiskas augšanas formas
    – – Mezglaina (mezglaina) forma (A modelis) - Labvēlīgāka prognoze
    - - Difūza (netipiska) forma (C, E modelis) - Biežāk progresējusi stadija, augstāks recidīvu biežums
    - Angiogeneze - Zems asinsvadu blīvums (MVD), difūza asinsvadu izplatība
    atšķiras no klasiskās HL un AITL

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diferenciāldiagnostika ir ļoti svarīga, jo NLPHL morfoloģiski un imūnfenotipiski pārklājas ar citām limfomām:

Diferenciālā diagnozePamatfunkcijasAtšķirīgās iezīmes
Klasisks ar limfocītiem bagāts HL (cHL)HRS šūnas, CD30+/CD15+, CD20-LP šūnas NLPHL ir CD20+ un CD30-
Progresējoša dzimumcentru transformācija (PTC)Germinālā centra proliferācija, CD20+ B šūnasNav strukturālas destrukcijas, nav LP šūnu; NLPHL ir raksturīgas mezglainas struktūras.
Ar T-šūnu/histiocītiem bagāta lielo B šūnu limfoma (THRLBCL)Agresīva augšana, augsts T-šūnu/histiocītu skaitsLīdzīga morfoloģija kā difūzajai NLPHL; Diferencēšana tikai pēc imunofenotipa (CD20+ B šūnas) un molekulārās izmeklēšanas (klonu B šūnu pārkārtojums).
Folikulārā limfoma (FL)CD10+, BCL2+, BCL6+Nav LP elementu; nav CD20+ LP šūnu, bet vienmērīga B šūnu proliferācija
Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL)CD4+ T šūnas, HEV izmaiņas, CD10+ T šūnasCD20- T šūnās, klo-nal T šūnu pārkārtojums; atšķirībā no NLPHL, kurā ir klonu B šūnas.
Folikulārā T šūnu limfoma (FTCL)T-šūnu, CD4+klo-nal T šūnu pārkārtojums, nav B šūnu līnijas

Diagnostika

  • Limfmezgla biopsija
  • Imunohistoķīmija
    CD20+, CD15-, CD30-, CD30-, CD45+, BCL2+ (LP šūnās)
  • Molekulārā bioloģija
    Klonālo B šūnu pārkārtojumu (Ig gēni) noteikšana
  • Biopsija recidīva gadījumā
    Obligāti nepieciešams, kā līdz 10 % pacientu transformējas agresīvā B šūnu limfomā (piemēram, DLBCL). pieredze

Terapija

  • Agrīna stadija (IA bez riska faktoriem)
    - Skartās zonas apstarošana (IFRT) ar 30-36 Gy
    - Ritoksimabs vien (anti-CD20) kā alternatīvu, bezstarojuma iespēju pētījumos.
  • Agrīna stadija (bez IA vai ar riska faktoriem)
    - Klasiskās HL terapijas analogsķīmijterapija (piem. ABVD-protokols)
    - B šūnu NHL protokoli (piem. R-CHOP) var būt arī efektīvs
  • Atkārtošanās
    - Rituksimabs (anti-CD20) ir Efektīvs atkārtotas NLPHL gadījumā
    - Lielu devu ķīmijterapija + autologā cilmes šūnu transplantācija tikai par daži pacienti nepieciešams
    - Glābšanas terapijas piemēram, ICE vai saskaņā ar cHL protokoliem.

Prognoze

  • Ļoti labvēlīgi
    - 10 gadu izdzīvošanas rādītājs >90 % (ierobežots posms)
    - Pirmās līnijas ārstēšana izraisa remisiju 90-100 % pacientiem.
    - Atkārtotas darbības 10-15 %, galvenokārt 3-6 gadus pēc diagnozes uzstādīšanas
  • Vēlīnā ietekme
    - Sekundārie ļaundabīgie audzēji (piemēram, difūza lielo B-šūnu limfoma - 25 % Risks pēc 20 gadiem)
    - Karcinomas (plaušu, krūts, kuņģa un zarnu trakta) - bieži ar staru terapiju ārstētos reģionos.
  • Ilgtermiņa uzraudzība nepieciešams
    - Sekundāro ļaundabīgo audzēju atklāšana
    - Kardiopulmonālo slimību skrīnings (ko izraisa staru terapija).

EBV pozitīva difūza lielo B šūnu limfoma (PTLD)

EBV pozitīva difūza lielo B-šūnu limfoma (EBV+ DLBCL) pēc transplantācijas limfoproliferatīvas slimības (PTLD) kontekstā ir reta, bet potenciāli dzīvību apdraudoša komplikācija pēc orgānu vai cilmes šūnu transplantācijas.

Tā parasti attīstās pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu, kuri nespēj kontrolēt Epšteina-Barra vīrusa (EBV) inficētās B šūnas.

Saslimstība ir lielāka pirmajos gados pēc transplantācijas, lai gan otrais saslimstības maksimums var būt piecus līdz desmit gadus vēlāk. 

Klīniskā un morfoloģiskā aina

  • Klīniskais attēls
    Slimība bieži izpaužas ekstranodālā (piemēram, kuņģa un zarnu traktā, plaušās, ādā, CNS), bet var rasties arī mezglaini.
    Simptomi ir nespecifiski un atkarībā no lokalizācijas ietver drudzi, svīšanu naktī, svara zudumu (B-simptomi) un orgānu darbības traucējumus.
    Iespējama sistēmiska iesaistīšanās, īpaši primārās ādas formas gadījumā.
  • Morfoloģiskās īpašības
    - Difūza, polimorfs limfocītisks infiltrāts ar lieliem, netipiskiem B šūnu blastiem
    - Bieži Hodžkina un Rīda-Sternberga līdzīgās šūnas (HRS līdzīgs), nekroze un čūlas
    - CD30 pozitīvais rādītājs aptuveni 10-20 % gadījumu, CD138-negatīvs (atšķir no plazmatisko šūnu neoplāzijas)
    - EBV III tipa latentais periods ar EBNA-2, LMP1 un LMP2 ekspresiju - raksturīgi PTLD.
    - Imunohistoķīmija
    Pozitīvs CD20, CD79a, PAX5, MUM1
    CD5, CD10 negatīvs (atšķirībā no GCB-DLBCL).
    - Ki67 indekss
    Augsts (>90 %), kas norāda uz strauju proliferāciju.

Diferenciālā diagnostika

Diferenciāldiagnoze ietver

  • EBV negatīvs DLBCL
    galvenokārt gados vecākiem pieaugušajiem bez imūnsupresijas.
  • Primārā ādas DLBCL (PCDLBCL)
    Lokāli uz ādas, reti sistēmiski
  • EBV pozitīva gļotādas čūla (EBVMCU)
    Pašierobežojoša gaita, laba atbildes reakcija uz konservatīviem pasākumiem, nav sistēmiskas augšanas
  • Primārā ādas intravaskulārā lielo B šūnu limfoma (PCIVLBL)
    Intra- un perivaskulāri infiltrāti, augsta saslimstība ar trombozi
  • Citi PTLD veidi
    - Monomorfs PTLD (EBV negatīvs)
    Biežāk, monoklonālas, mazāk reaģē uz imūnsupresijas samazināšanu
    - Poliklonālais PTLD
    Pašregulējoša, bieži reaģē uz imūnsupresijas samazināšanu.

Diagnostika

  • Histoloģija
    Limfmezglu vai orgānu biopsija
  • Imunohistoķīmija
    CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138, CD138
  • EBV noteikšana
    In situ hibridizācija (ISH) EBV-miRNA (EBER-ISH) - Obligāts apstiprinājums. 
  • FISH
    MYC/BCL2/BCL6 pārkārtojumu izslēgšana (piemēram, DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 gadījumā)
  • Molekulārā ģenētika
    PCR EBV DNS noteikšana serumā vai audos (kvantitatīva noteikšana uzraudzībai).
  • Attēlveidošana
    PET-CT stadiju noteikšanai un ārstēšanas plānošanai.
  • Kaulu smadzeņu biopsija
    Ja ir aizdomas par sistēmisku iesaistīšanos

Terapija

  • Pirmā rinda
    - Imunosupresijas samazināšana (ar stabilām orgānu funkcijām)
    - Rituksimabs (anti-CD20 antiviela) - efektīvs attiecībā uz EBV+ PTLD, bieži vien atsevišķi vai kopā.
    - Ir agrīnā stadijā: R-CHOP (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons)
  • Otrā līnija
    - CAR T-šūnu terapija (piem., tisagēns-ciloleuceli, aksicabtagēns-ciloleuceli) recidīva vai refraktabilitātes gadījumā.
    - EBV specifisko T šūnu preparāti (specializētajos centros)
    - Bispecifiskās antivielas (piemēram, epkoritamabs, glofitamabs).
  • Lielu devu ķīmijterapija ar autologu cilmes šūnu transplantāciju
    Atsevišķiem pacientiem ar agrīniem recidīviem

Prognoze

  • Labvēlīgs ar agrīnu diagnostiku un terapiju
  • Nelabvēlīgi faktori
    Vecums > 60 gadi, progresējusi stadija (III/IV), vairākas ekstranodālas lokalizācijas
    augstāks LDH, Nav atbildes reakcijas uz imūnsupresijas samazināšanu
  • Izdzīvošanas ilguma mediāna
    Pēc rituksimaba terapijas vidējais izdzīvošanas laiks ir aptuveni 8,7 mēneši, ar ievērojamiem uzlabojumiem, izmantojot modernas terapijas
  • EBV+ PTLD prognoze
    kopumā labāka nekā EBV negatīvai PTLD, īpaši attiecībā uz reakciju uz imūnsupresijas samazināšanu un rituksimabu.

Ļoti svarīga ir atpazīšana un agrīna ārstēšana. Viens Starpdisciplināra audzēju konference ieteicams, jo īpaši sarežģītos gadījumos.

Imunoproliferatīvas slimības un robežgadījumi

MALT limfomas

Portāls MALT limfoma (ar gļotādu saistīto limfoīdo audu limfoma) ir reta ļaundabīgas ne-Hodžkina limfomas forma, kas rodas no B šūnām un parasti attīstās uz gļotādām, īpaši kuņģī, plaušās, siekalu dziedzeros, vairogdziedzerī vai siekalu dziedzeros.

Tas ir indolents (lēni progresējošs) Limfoma, kas ir aptuveni 5 % ne-Hodžkina limfomu, kas diagnosticētas katru gadu. notiek. Izšķiroša etioloģija ir Hroniska imūnā stimulācija infekciju dēļ (piem. Helicobacter pylori kuņģī) vai autoimūnām slimībām (piemēram, Šegrena sindroms, Hašimoto tireoidīts).

Turpretī pēc transplantācijas limfoproliferatīvie traucējumi (PTLD). pēc cietā orgāna vai alogēno cilmes šūnu transplantācijas un ir cieši saistīta ar Epšteina-Barra vīrusa (EBV) infekcija savienots.

PTLD notiek ar 0,5-12 % transplantācijas pacientu vidū, un tai ir spektrs no agrīniem bojājumiem līdz agresīvām monomorfām limfomām. 

Klīniskā aina un morfoloģiskās pazīmes

MALT limfoma

  • Klīniskais attēls
    Simptomi bieži ir nespecifiski: Nogurums, drudzis, svara zudums, slikta dūša, anēmija
    Lokāla invāzija izraisa orgānu simptomus: Sāpes vēdera augšdaļā, reflukss, asiņošana kuņģī, Redzes traucējumi ar asaru dziedzera iesaistīšanos, Elpošanas ceļu infekcijas ar plaušu infekciju
    B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums) ir reti sastopami.
    Nav limfadenopātijas ir tipisks
  • Morfoloģija
    Histoloģiski MALT limfoma ir ar polimorfs sīko šūnu infiltrāts ar reaktīviem folikuliem, kas kolonizē marginālo zonu un interfolikulāro reģionu.
    Neoplastiskās B šūnas ir CD20+, CD19+, CD22+, bet CD5-, CD10-, CD23-
    Biežas translokācijas, piemēram. t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1 saplūšana) ir prognostiski nozīmīgi.

Pēc transplantācijas limfoproliferatīvie traucējumi (PTLD)

  • Klīniskais attēls
    PTLD var agri (pēc 3-6 mēnešiem) vai vēlu (pēc vairākiem gadiem) notiek
    Simptomi ir atkarīgi no invadēšanās veida: Limfmezglu palielināšanās, hepatosplenomegālija, orgānu nepietiekamība (piemēram, nieru mazspēja pēc nieres transplantācijas).
    EBV pozitīvs vairāk nekā 90 % agrīno bojājumu, bet bieži vien EBV-negatīvs monomorfām limfomām
  • Morfoloģija
    PTLD parāda spektru: agrīni bojājumi (poliklonāla, EBV+), polimorfā PTLD (oligoklonāls, EBV±), monomorfs PTLD (monoklonāla, bieži vien EBV-)
    Histoloģiski tas bieži atgādina difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL).
    CD20+ un CD79a+; bieži CD30+, CD5-

Diferenciālā diagnostika un diagnostika

MALT limfomas diferenciāldiagnozes

  • Reaktīvās limfoproliferācijas (piem. H. pylori-gastrīts)
  • Citas ne-Hodžkina limfomas (DLBCL, folikulārā limfoma)
  • Infekcijas (piem. H. pylori, Chlamydia psittaci)
  • autoimūnās slimības (piemēram, Šegrena sindroms, vilkēde). 

PTLD diferenciāldiagnozes

  • Reaktīvā limfadenopātija
  • Hroniskas infekcijas (piemēram, EBV infekcija).
  • Citas limfomas (piemēram, DLBCL, Hodžkina limfoma)
  • Orgānu atmešana

Diagnostikas metodoloģija

  • Biopsija skartā lokalizācija (zelta standarts)
  • Histoloģija, imunofenotipēšana
    CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23.
  • IgH pārkārtojuma PCR analīze
    klonalitātes analīzei
  • FISH/ģenētika
    par pienākumu noteikt translokācijas (t(11;18), t(14;18)).
  • Attēlveidošana
    (CT, MRT, PET-CT) noteikšanai.
  • Kaulu smadzeņu punkcija
    lai izslēgtu kaulu smadzeņu iesaistīšanos
  • EBV DNS PCR serumā
    PTLD diagnostikai un uzraudzībai 

Terapija

MALT limfoma

  • H. pylori-pozitīva kuņģa limfoma: Antibiotiku terapija (izskaušana) → bieži Regresija limfomas
  • H. pylori-negatīva kuņģa limfoma vai Ne-dziedzera MALT limfoma
    - Radioterapija (piemēram, konjunktīvas limfomas gadījumā).
    - ĶīmijterapijaHlorambucils, ciklofosfamīds, fludarabīns
    - Rituksimabs (CD20 antiviela) progresējošos gadījumos
  • Indolents kurss → Ārstēšana bieži nav nepieciešams, ja ir asimptomātiska („Novērot“). 

Pēc transplantācijas limfoproliferatīvie traucējumi (PTLD)

  • Pirmā rinda
    Imunosupresijas samazināšana (pamatterapija)
  • Monoklonālā antiviela
    Rituksimabs (CD20) - atsevišķi vai kombinācijā
  • Ķīmijterapija
    progresējošas vai agresīvas progresēšanas gadījumā (piemēram, CHOP).
  • Citokīni
    (piemēram, interferonu-α) specifiskām formām.
  • Ķirurģiska izņemšana
    lokālu bojājumu gadījumā 

Prognoze

MALT limfoma

  • Laba prognoze
    Portāls 10 gadu izdzīvošanas rādītājs ārstētām izolētām limfomām ir aptuveni 75 %
    Vidējā izdzīvošanas ilguma mediāna > 10 gadi
    Risks transformēties par agresīvu DLBCL ir zems (aptuveni 5-10 %).

PTLD

  • 1 gada izdzīvošanas rādītājs ir līdz 90 % agrīni diagnosticētas un ārstētas PTLD gadījumā atkarībā no stadijas un terapijas.
  • Monomorfiem PTLD ir sliktāka prognoze
  • Ilgtermiņa izdzīvošanu apdraud imunosupresija un infekcijas risks.

Kopsavilkums

FunkcijaMALT limfomaPTLD
EtioloģijaHroniska infekcija (piem.  H. pylori), autoimūnaEBV infekcija, imūnsupresija
Tipiska lokalizācijaKuņģis, plaušas, acu piedēkļi, vairogdziedzerisLimfmezgli, aknas, tievās zarnas, plaušas
KlonalitāteMonoklonālāOligo-/poliklonālās (agrīnās), monoklonālās (vēlīnās)
EBV statussReti pozitīvsPārsvarā pozitīvi (agrīni), bieži negatīvi (vēlu).

Limfomatoīdā granulomatozi

Portāls Limfomatoīdā granulomatozi ir reta, angiocentriska un destruktīva limfoproliferatīva slimība, kas pieder pie B šūnu proliferatīvajām slimībām ar dažādas pakāpes ļaundabīgo potenciālu.

Tas ir pazīstams kā granulomatozas sistēmiskas slimības ar Epšteina-Barra vīrusa (EBV) asociācija (nosakāms pēc LMP1 ekspresijas) un uzrāda CD20 un CD30 ekspresija audzēja šūnas. 

Klīniskā aina un klīniski-morfoloģiskās pazīmes

  • Ādas izpausmes notiek aptuveni 45 % pacientu un ir neraksturīgi:
    - Bez sāpēm Sarkanīgi brūni plankumi, papulas, plāksnītes vai mezgliņi
    - Reti: Erythema nodosum līdzīgi mezgliņi ar tendenci Čūlas
    - Nav epidermotropisma
  • Ārējo orgānu iesaistīšana
    - PlaušasKlepus, elpas trūkums, sāpes krūtīs, drudzis, svara zudums
    - Centrālā nervu sistēma (CNS)Aptuveni plkst. 26 % pacientu - Galvassāpes, ataksija, hemipleģija, krampji
    - Aknas un nieresPatoloģiski laboratoriskie rādītāji (piemēram, paaugstināti aknu rādītāji, nieru mazspēja).
  • Vispārīgi simptomiDrudzis, nespecifiskas iekaisuma parādības, B-simptomi (svara zudums, svīšana naktī).

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diferenciāldiagnoze ir ļoti svarīga, jo klīniskā aina ir nespecifiska.
Galvenie kandidāti:

  • Sarkoidoze
    Granulomatozi procesi, bet Nav angiocentriskas iznīcināšanas, nav EBV saistības, Nav atipisku limfocītu
  • B šūnu limfomas (īpaši difūza lielo B šūnu limfomu).
    Monoklonālo B šūnu proliferācija, Granulomatozo struktūru trūkums, augstāks spridzināšanas ātrums (III pakāpe)
  • Vegenera granulomatozi (GPA)
    Mazo asinsvadu vaskulīts, pozitīvs ANCA, ar EBV nesaistīta, nav CD20 ekspresijas šūnu
  • Ādas limfomas
    Diferenciācija, izmantojot Epidermotropisms (nav limfomatoīdās granulomatozes gadījumā)
  • Eozinofīlā mialģijas sindroms
    Bez granulomatozas infiltrācijas, parasti ar eozinofīliju un mialģiju.
  • Infekciozās granulomatozes
    (piemēram, tuberkuloze, histoplazmoze).
    Patogēnu noteikšana audos. 

Diagnostikas metodes:

  • Ādas un orgānu biopsija (plaušas, nieres) ar histoloģisko analīzi
  • Imunohistoķīmija
    CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
  • Molekulāri bioloģiskā analīze
    EBV DNS noteikšana audos
  • Attēlveidošana
    CT/MRI (plaušas, CNS), PET-CT stadiju noteikšanai un terapijas uzraudzībai (piemēram, palielināts FDG uztveršanas līmenis).
  • Laboratorija
    Paaugstināti iekaisuma parametri (CRP, SED), pozitīva EBV seroloģija, paaugstināts LDH

Terapija

Tas pastāv Nav noteikta terapijas standarta.

Terapijas pamatā ir Histoloģiskā stadija:

  • I pakāpe (zemas kvalitātes)
    - Uzmanīga gaidīšana ar imūnmodulāciju (piemēram, imūnsistēmas stāvokļa uzlabošanu), jo iespējamas spontānas remisijas.
  • II un III pakāpe (augstas pakāpes) vai vairāku skarto orgānu
    - Kombinētā terapija: CHOP shēma (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons) vai R-CHOP (ar rituksimabu)
    - Imūnsupresīvā terapija uz Fauci shēma (prednizons + ciklofosfamīds)
    - Agresīva terapija recidīva vai III pakāpes gadījumā
    – – Lielas devas ķīmijterapija (piemēram, BEAM) + Autologā cilmes šūnu transplantācija (ASCT)
    – – Radioimunoterapija ar Y-90-itrumomaba tioksetāns kombinācijā ar ASCT (pierādīts recidīvu gadījumā).
    – – Interferons-α2b kā papildu iespēja (pierādīta efektivitāte atsevišķos gadījumos).

Prognoze

  • Mainīga progresija
    Iespējams Spontānas remisijas, bet arī strauja attīstība
  • Bieža komplikācija
    Izstrādāt agresīva B šūnu limfoma. (piemēram, difūza lielo B šūnu limfoma).
  • Nāves cēlonis
    Galvenokārt elpošanas nepietiekamība vai septiskas komplikācijas
  • Ilgtermiņa izdzīvošanas rādītājs
    Aptuveni. 25 % (atkarībā no smaguma pakāpes un atbildes reakcijas uz terapiju)
  • Prognostiskie faktori
    stadija, orgānu iesaistīšanās (īpaši CNS), EBV slodze, LDH vērtības.

Viens Agrīns histoloģiskais apstiprinājums un multimodāla terapija ir izšķiroša nozīme prognozes noteikšanā.

Ādas biopsija var sniegt izšķirošo pavedienu, bet Sistemātiska līdzdalība vienmēr ir jāprecizē.

Granulomatozes ar orgānu vazkulītu (GANZL)

Granulomatozi ar poliangiītu (GPA), agrāk sauktu arī par Vegenera slimību, ir rets, sistēmisks, nekrotizējošs sīko asinsvadu vaskulīts, ko izraisa Ekstravaskulārs granulomatozs iekaisums elpošanas traktā un Mazo un vidēja izmēra asinsvadu vaskulīts ir marķēts.

Tas pieder ANCA asociēto vaskulītu (AAV) grupai un parasti ir saistīts ar PR3-ANCA ar to saistīto. 

Klīniskā aina un klīniski-morfoloģiskās pazīmes

Klīniskā aina ir dažāda atkarībā no orgānu iesaistes. plaušu un nieru sindroms (alveolārā hemorāģija, strauji progresējošs glomerulonefrīts), un Augšējo elpceļu iesaiste ir tipiskas. 

  • Augšējo elpceļu
    Atkārtots asiņains rinīts, asiņošana no deguna, deguna garoziņa, gļotāda izskatās granulēta, Sēdekļa deguns (deguna tilta sabrukums), sinusīts, subglotiskā stenoze
  • Apakšējie elpošanas ceļi
    Klepus, hemoptīze, plaušu mezgliņi ar kavitāciju, intersticiālas plaušu izmaiņas, alveolāra asiņošana (akūta aizdusa, asinis krēpās).
  • Nieres
    Glomerulonefrīts ar fokālu nekrotisku glomerulonefrītu, bieži ar pusmēness veidošanos, hipertensiju, tūsku, paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā.
  • Āda
    Palpējama purpura, zemādas mezgliņi, pioderma gangraenosum
  • Nervu sistēma
    Mononeirīts multiplekss, galvaskausa nervu paralīze
  • Acis
    Konjunktivīts, sklērīts, uveīts, retroorbitālie infiltrāti (eksoftalms, redzes traucējumi)
  • Citi orgāni
    Sirds (reti koronāro iesaistīšanās), locītavas (neerozīvs artrīts), aknas, liesa

Histoloģiski biopsija liecina, ka Mazo un vidēja izmēra asinsvadu nekrotizējošs vaskulīts, granulomatozs iekaisums ar epitēlioīdām šūnām, milzu šūnām un ģeogrāfiskā nekroze.

Tomēr klasiskā triāde (granulomatozs iekaisums, nekrotizējošs vaskulīts, ģeogrāfiska nekroze) nav sastopama. lokalizēta GPA reti konstatējams. 

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diagnozei nepieciešama diferencēta noskaidrošana, jo daudzām slimībām ir līdzīgi simptomi. 

  • Klīniskie simptomi
    (piemēram, asiņošana no deguna, plaušu mezgliņi, glomerulonefrīts) ir jānošķir no citiem cēloņiem.
  • Seroloģiskie testi: Pierādījums PR3-ANCA (īpaši GPA) vai MPO-ANCA (MPA/EGPA).
    ANCA pozitīvais rezultāts nav 100 % % drošs, jo sastopami arī ANCA negatīvi gadījumi.
  • Biopsija
    Ietekmēto orgānu audu paraugi (piemēram, deguna, plaušu, nieru) ir zelta standarts diagnozes apstiprināšanai.
    Histoloģiski nosakāms: nekrotīzs vaskulīts, granulomatozs iekaisums.
  • Attēlveidošanas procedūras
    krūškurvja datortomogrāfija (plaušu mezgliņi, kavitācija), magnētiskā rezonanse (piemēram, smadzenes, nervi), ultrasonogrāfija (nieres).
  • Cerebrospinālā šķidruma pārbaude
    Neiroloģisku simptomu gadījumā: palielināts šūnu skaits un olbaltumvielas (iekaisuma izraisīts virspusējais šķidrums), bet nav oligoklonālo joslu.

Diferenciālās diagnozes

  • Infekcijas
    Tuberkuloze, sēnīšu infekcijas (piemēram, aspergiloze), bakteriāls endokardīts.
  • Citi vaskulitīdi
    Milzu šūnu arterīts, Takajašu arterīts, poliarterīta mezgliņš
  • Autoimūnās slimības
    Sistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE), Šegrena sindroms.
  • Audzēji
    Limfoma, karcinoma (īpaši plaušu)
  • Infekciozas granulomas
    Tuberkuloze, sarkoidoze

Terapija

Terapija ir atkarīga no smaguma pakāpes un orgānu iesaistes, un to iedala šādās grupās. Remisijas indukcija un Remisijas uzturēšana.

  • Remisijas indukcija (nopietnas slimības gadījumā)
    - Rituksimabs (anti-CD20 antiviela) vai Ciklofosfamīds (kopā ar Glikokortikoīdi, piemēram, prednizonu).
    - Smagas alveolāras hemorāģijas vai strauji progresējoša glomerulonefrīta gadījumā: Plazmas apmaiņa
  • Remisijas uzturēšana
    - Azatioprīns vai Metotreksāts (efektīvi)
    - Mikofenolāta mofetils (mazāk efektīvi)
    - Rituksimabs arī uzturošajai terapijai (PR3-ANCA pozitīviem pacientiem).

Prognoze

  • Ar mūsdienīgām terapijām var panākt. vairāk nekā 80 % pacientu panākta remisija
  • Bieži atkārtojas, īpaši ar PR3-ANCA pozitīvu rezultātu, plaušu vai augšējo elpceļu iesaisti.
  • Slikta iznākuma prognostiskie faktori
    - Slikta nieru darbība diagnozes noteikšanas brīdī (piemēram, nepieciešamība veikt dialīzi).
    - Augsta slimības aktivitāte (Birmingemas vaskulīta aktivitātes rādītājs)
    - Sirds vai kuņģa un zarnu trakta izpausmes
    - Vecums >65 gadi
    - Sklerozējošs glomerulonefrīts biopsijā
  • Mirstība
    palielinās, jo īpaši smagas nieru darbības vai infekciju gadījumā (saistītas ar terapiju).

GPA ir sarežģīta, vairāku orgānu slimība, kuras diagnozi nosaka, pamatojoties uz klīnisko izpausmi, ANCA seroloģisko izmeklēšanu un ANCA seroloģiju. biopsijas apstiprinātas histoloģiskas izmaiņas. ir balstīta uz.

Lai prognoze būtu labvēlīga, ļoti svarīga ir agrīna, centralizēta terapija ar imūnsupresantiem.

Ar EBV saistītās B šūnu limfoproliferācijas

Ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītās B šūnu limfoproliferācijas veido slimību spektru, kas atšķiras pēc bioloģijas, klīniskās izpausmes un prognozes.

Diferencēta diferenciācija ir ļoti svarīga, lai pieņemtu lēmumu par ārstēšanu. 

Klīniskā aina un morfoloģiskās pazīmes

  • Limfoproliferatīvās slimības pēc transplantācijas (PTLD)
    Pēc cietā orgāna vai hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas. Klīniskā aina ir atkarīga no slimības stadijas:
    - Agrīni bojājumi (aptuveni 5%)
    Oligo- vai poliklonu, gandrīz vienmēr EBV pozitīvs, bieži vien ar monoklonālu B šūnu ekspansiju. Morfoloģiski tie liecina par difūzu infiltratīvu limfocītu proliferāciju ar šūnu atipiju.
    - Poli- un monomorfs PTLD
    – – Poliklonālais PTLD: EBV pozitīvs vai negatīvs, bieži ar poliklonālu B šūnu proliferāciju.
    – – Monomorfs PTLD: bieži vien EBV negatīvs (līdz 50%), monoklonāls, morfoloģiski līdzīgs a difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)., bieži ar imūnblastisku vai anaplastisku morfoloģiju.
  • Epšteina-Barr vīrusa pozitīvs DLBCL gados vecākiem cilvēkiem
    - Galvenokārt atbilst vecāka gadagājuma cilvēki (pārsvarā >60 gadi), bieži nav novājināta imunitāte.
    - Klīniskais
    – – Ekstranodālas izpausmes (piemēram, āda, kuņģa un zarnu trakts, CNS).
    – – B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums)
    – – Strauja attīstība
    - Morfoloģija
    – – Difūza lielo šūnu populācija ar centroblastisku vai imūnblastisku atipiju
    – – Augsts proliferācijas ātrums (Ki67 >90%)
  • Agresīva primārā ādas B šūnu limfoma (primārā ādas DLBCL, apakšējās ekstremitātes)
    - Ekstralimfātiskā invāzija (āda, īpaši kāju), galvenokārt nesistēmas, bieži tikai viena plīts
    - EBV pozitīvs gados vecākiem pacientiem, EBV-negatīvs jauniešiem
    - Morfoloģija
    – – difūza lielo B-šūnu proliferācija ar šūnu tipu (piemēram, imūnblastisko) ekspresiju.

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

  • Citomorfoloģija
    - DLBCL, NOS pret. EBV+ DLBCL
    Tikai ar morfoloģiju vien nepietiek, lai atšķirtu
    - PTLD pret DLBCL
    Izšķiroša nozīme ir klīnikai (transplantācijas vēsture), klonalitātei (PCR), EBV statusam (EBER-ISH).
  • Imunofenotipēšana
    - Visas ar EBV saistītās limfomas
    – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (GCB apakštipa gadījumā)
    – – BCL6+, CD30+ (10-20% korpusiem)
    - EBV+ DLBCL gados vecākiem cilvēkiem
    – – CD30+ līdz pat 70% gadījumu.
    – – CD5-, CD138-, MYC- (nav divkāršs izteicējs)
  • Ģenētiskās un molekulārās bioloģijas metodes
    - EBER-ISH (Epšteina-Barra vīrusa kodētās RNS in situ hibridizācija), EBV noteikšana šūnās
    - FISH
    Izslēgšana MYC/BCL2 translokācijas (tad: Dubultā trāpījuma limfoma)
    - PCR EBV DNS noteikšanai
    Kvantitatīva noteikšana serumā/plazmā (ne tikai diagnostikai, bet arī uzraudzībai).
    - Gēnu ekspresijas analīze (COO apakštips)
    – – GCB apakštips (B-šūnu dīgļšūnu centrs) - biežāk sastopams B-šūnu centrā. EBV+ DLBCL gados vecākiem cilvēkiem
    – – ABC apakštips (aktivētas B šūnas) - biežāk sastopamas ar PTLD
  • Diferenciālā diagnoze
    - DLBCL, NOSBez saistības ar EBV, bieži ar MYC/BCL2 translokācijām
    - Burkita limfoma
    – – Ļoti augsts proliferācijas līmenis (Ki67 >95%), MYC translokācija, „zvaigžņotās debesis“ raksts, CD10+, BCL6+, CD5-
    - Anaplastiskā lielšūnu limfoma (ALCL)
    – – CD30+, ALK+ (ALK pozitīvam ALCL), CD15+, T-šūnu fenotips
    - Hodžkina limfoma
    – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Rīda-Sternberga šūnas

Terapija

  • PTLD
    - Pirmā rinda
    – – Imunosupresijas samazināšana (ja iespējams)
    – – Ritoksimabs (monoklonālais), Pirmā izvēle attiecībā uz EBV+ PTLD
    – – Attīstīta stadija
    – – – R-CHOP vai R-CHOP līdzīgi režīmi
    – – Gadījumos, kad nav atbildes
    – – – Ķīmijterapija, šūnu terapija (piemēram, CAR-T šūnas)..
  • EBV+ DLBCL gados vecākiem cilvēkiem
    - R-CHOP (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizons)
    - Pacientiem ar augsts risks (piemēram, augsts IPI). Intensificēta terapija (piemēram, DA-EPOCH-R)
    - CAR-T šūnas slimības recidīva/refraktāras slimības gadījumā.
  • Primārais ādas DLBCL, apakšējā ekstremitāte
    - Vietējā terapija (staru terapija) Ar ierobežotu invāziju
    - Sistēmiskā terapija (R-CHOP) daudzo vai sistēmisko bojājumu gadījumā

Prognoze

PTLD
  • Labvēlīgs ar agrīnu diagnostiku un imūnsupresijas samazināšanu.
  • 5 gadu izdzīvošanas rādītājs: apm. 60-70%, atkarībā no stadijas un atbildes reakcijas uz terapiju
EBV+ DLBCL gados vecākiem cilvēkiem
  • Sliktāka prognoze salīdzinot ar EBV negatīvu DLBCL (īpaši gados vecākiem pacientiem). 
  • 5 gadu izdzīvošanas rādītājs: apm. 40-50%.
Primārais ādas DLBCL, apakšējā ekstremitāte
  • Labvēlīgāka prognoze, ja vietēji ierobežots
  • 5 gadu izdzīvošanas rādītājs>80% ar vietējo terapiju

Ar EBV saistītas B šūnu limfomas diferenciāldiagnostikai nepieciešama multimodāla diagnostika (histoloģija, imūnfenotips, EBER-ISH, FISH, gēnu ekspresijas analīze).

Terapijas pamatā ir klīnika, stadijas klasifikācija un riska profils, un galvenie terapijas komponenti ir rituksimabs un R-CHOP.

Prognoze ir ļoti atšķirīga atkarībā no apakštipa un parasti ir mazāk labvēlīga nekā EBV-negatīvais DLBCL, īpaši gados vecākiem pacientiem.

Hodžkina limfoma

Klasiskā Hodžkina limfoma, mezglainā skleroze (cHL, NS)

Klasiskā Hodžkina limfoma (cHL) ar mezglainu sklerozi ir visbiežāk sastopamais limfomas veids. visbiežāk sastopamais apakštips cHL, ar izplatību aptuveni 70 % rietumu valstīs.

Tajā ir redzams bimodāls vecuma sadalījums ar maksimālo saslimstību starp 20 un 30 gadu vecumu un otru maksimumu pēc 65 gadu vecuma sasniegšanas.

Klīniskais attēls

  • Simptomatoloģija
    Nesāpīgs limfmezglu palielinājums, bieži kakla un kakla rajonā, virskaula un starpenes rajonā.
    Viens B-simptomātika (drudzis, svīšana naktī, svara zudums >10 %) ir aptuveni 50 % pacientu.
  • Lokalizācija
    Preferenciāla invadēšanās ar mediastinālie limfmezgli, kas izraisa tipisku mediastinālu audzēja masu (aptuveni 80 % gadījumu).
  • Laboratorijas rezultāti
    Aptuveni ceturtdaļai pacientu rodas anēmija un/vai nieze. 

Klīniskās-morfoloģiskās pazīmes

  • Histoloģija
    Raksturo mezglains augšanas modelis, izteikta skleroze (kolagēna saistaudu pavedieni) un Lakunārās šūnas (īpaša Hodžkina-Rīda-Sternberga šūnu forma, kurām formalīna fiksācijas laikā ir optiski tukša citoplazma).
  • Šūnu populācija
    Tikai par 1 % šūnu ir ļaundabīgas audzēja šūnas (Hodžkina-Rīda-Sternberga šūnas). Pārējā daļa sastāv no jaukts infiltrāts reaktīvās šūnas: Limfocīti, plazmatiskās šūnas, eozinofīlo granulocīti un histiocīti.
  • Audzēja šūnu imūnfenotips
    - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
    - CD20-/+ (pozitīvs aptuveni 20 %), CD45-
    - EBV- vai EBV+ (mainīgā skaitā)
    - J-ķēde

Diferenciālā diagnostika

Diferenciāldiagnoze ir ļoti svarīga klīniskās un histoloģiskās līdzības ar citām slimībām dēļ:

  • Infekciozā mononukleoze (saistīts ar EBV)
    Diferencēšana pēc klīniskās ainas, seroloģiskajiem izmeklējumiem (heterofīlas antivielas) un klonu šūnu populācijas trūkuma.
  • Folikulārā limfoma
    Diferenciācija pēc Rīda-Sternberga šūnu trūkuma, tipiska folikulārā augšanas modeļa un CD10+/CD20+/BCL2+ imūnfenotipa.
  • Limfocītu dominējošā Hodžkina limfoma (NLPHL)
    Diferenciācija pēc CD30/CD15 ekspresijas trūkuma, pozitīvas CD20/CD45/J ķēdes ekspresijas un tipiskām L&H šūnām (limfocītiem un histiocītiem bagātas šūnas).
  • Agresīva T-šūnu histiocītu bagāta lielo B šūnu limfoma (TCHRBCL)
    Diferenciācija sakarā ar CD30/CD15 ekspresijas trūkumu audzēja šūnās un citos imunofenotipos (piemēram, CD5+, CD10-).
  • Reaktīvā dīgļķermenīšu centra progresēšana (PTKZ)
    Diferenciācija pēc klonu šūnu populācijas trūkuma un tipisku HRS šūnu trūkuma
  • Ar EBV saistītās slimības (piemēram, EBV pozitīva gļotādas čūla).
    Diferencēšana pēc klīniskās ainas, lokalizācijas un EBV DNS noteikšanas
  • Anaplastiskā lielšūnu limfoma (ALK-negatīva)
    Nepieciešama diferenciācija cHL ar zemu limfocītu skaitu, īpaši HIV pozitīviem pacientiem.

Diagnostika

  • Biopsija
    Primārā diagnoze ar limfmezglu biopsiju (parasti mediastinālā vai kakla).
  • Imunohistoķīmija
    Ļoti svarīgi, lai apstiprinātu imunofenotipu (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
  • Attēlveidošana
    Krūškurvja, kakla, vēdera un iegurņa datortomogrāfija (CT); pozitronu emisijas tomogrāfija (PET) stadiju noteikšanai un terapijas uzraudzībai.
  • Kaulu smadzeņu biopsija
    Norādīts tikai B-simptomu vai neparastu laboratorisko vērtību gadījumā.

Terapija

Terapija, kas pielāgota stadijai

  • I/II stadija bez riska faktoriem
    Kombinēta radio- un ķīmijterapija (piemēram, ABVD + Involved-Field staru terapija).
  • I/II stadija ar riska faktoriem vai III/IV stadija
    Ķīmijterapija (piemēram, ABVD) ar staru terapiju vai bez tās
  • Jaunas terapijas
    Anti-CD30 antivielas-citostatiskie konjugāti (piemēram, brentuksimaba vedotīns) glābšanas terapijā.
  • Mērķis
    Ilgtermiņa izdzīvošana 80-90 % ar atbilstošu terapiju

Prognoze

  • Bez ārstēšanas mēreni agresīvs
  • Ar ārstēšanu ļoti labvēlīgi, par 80 % pacientu tiek izārstēti ilgtermiņā
  • Portāls Histoloģiskā apakšklasifikācija (piem., mezglainā skleroze). ir Nav terapeitiskas nozīmes Mūsdienās ārstēšana ir pielāgota slimības stadijai un riskam. 

Piezīme: Diferenciāldiagnozei nepieciešama Daudznozaru skaidrojums patoloģija, hematoloģija un onkoloģija. Portāls Agrīna un pareiza diagnoze ir izšķiroša veiksmīgai terapijai.

Klasiskā Hodžkina limfoma (cHL) - jaukta šūnu struktūra (MC)

Portāls klasiskā Hodžkina limfoma (cHL), jauktā šūnu limfoma (MC)., ir cHL histoloģiskais apakštips, kas ir aptuveni. 25 % gadījumu un ir īpaši izplatīta pacientiem, kas vecāki par 50 gadiem, un HIV pozitīviem cilvēkiem. Vīrieši slimo biežāk nekā sievietes.

Klīniskā aina un morfoloģiskās pazīmes

  • Klīniskais
    Labvēlīgākais inficēšanās veids Dzemdes kakla un vēdera limfmezglu reģioni
    Salīdzinot ar citiem cHL apakštipiem, jauktais tips tiek diagnosticēts biežāk. progresējošā stadijā atklāja un rāda bieži B-simptomātika (drudzis, svīšana naktī, svara zudums >10 % 6 mēnešu laikā)
  • Morfoloģiskais
    - Raksturo Jauktu šūnu infiltrāts no Hodžkina un Rīda-Sternberga šūnām (H-RS šūnām), limfocītiem, histiocītiem, granulocītiem (īpaši eozinofīliem) un smalkas fibrilārās fibrozes.
    - H-RS šūnas ir daudzkodolu (Rīda-Sternberga šūnas). vai vienkodolu, ar izteiksmīgi kodoli („pūces acs šūnas“). un bazofīlā citoplazma
    - Audzēja šūnas veido tikai aptuveni 0,1-10 % no kopējās šūnu masas; pārējo veido reaktīvais iekaisuma infiltrāts.

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diferenciāldiagnostika ir ļoti svarīga, jo cHL ir jānošķir pēc tam, kad tam ir raksturīgs bifāzisks modelis (maz audzēja šūnu, spēcīgs reaktīvais infiltrāts) un specifiski imunofenotipi. 

  • Svarīgas diferenciālās diagnozes
    - Folikulārā limfoma (FL)
    Centrocītu/centroblastu neoplastiska proliferācija ar tipisku dīgļdziedzera centra arhitektūru, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
    - Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL)Difūza lielu, pārveidotu B-šūnu infiltrācija, CD20+, BCL6+, MUM1+, biežāk ar B-simptomiem un strauju augšanu.
    - Hroniska limfocītiskā leikēmija (CLL)Perifēra limfadenopātija, kaulu smadzeņu iesaistīšanās, CD5+, CD23+, CD20 (vāji), CD10-
    - Mantijas šūnu limfoma (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), diagnozes noteikšanas brīdī lielākoties progresējis, slikta prognoze
    - Multiplā mielomaKaulu sāpes, patoloģiski lūzumi, plazmatisko šūnu infiltrācija kaulu smadzenēs, anēmija, hiperkalcēmija.
    - Reaktīvā limfadenopātijaNav klonu proliferācijas, parasti pēc infekcijām, ar normālu arhitektūru un H-RS šūnu trūkumu.
  • Diagnostikas metodoloģija
    - Histoloģija
    Limfmezgla preparāta mikroskopiskā izmeklēšana ar H-RS šūnu un reaktīvā infiltrāta noteikšanu
    - Imunohistoķīmija
    H-RS šūnas ir pozitīvas attiecībā uz CD30, CD15, MUM1, PD-L1. un lielākoties negatīvi attiecībā uz CD45, CD20 (pozitīvi aptuveni 20 %), J ķēdi un BOB.1/Oct2 (negatīvi klasiskajā HL).
    - Molekulārā patoloģija
    Klonālās B šūnu neoplāzijas noteikšana (piemēram, ar imūnglobulīna gēnu PCR, mutācijas).
    - Attēlveidošana
    CT/MRI stadiju noteikšanai (Ann Arbor klasifikācija), PET-CT terapijas plānošanai un uzraudzībai.
    - Kaulu smadzeņu biopsija
    B simptomu vai progresējošas stadijas gadījumā, lai izslēgtu kaulu smadzeņu iesaistīšanos.

Terapija un prognoze

  • Terapijas princips
    Posmam pielāgota poliķīmijterapija (piemēram, ABVD: doksorubicīns, bleomicīns, vinblastīns, dakarbazīns) kopā ar Radioterapija Lokālai invāzijai (I-II stadija)
  • Prognoze
    Sasniegt ar mūsdienīgām terapijām vairāk nekā 80 % pacientu sasniedz ilgtermiņa izārstēšanu.
    Piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir no 75 % un 99 %, atkarībā no stadijas un riska faktoriem.
  • Prognostiskie faktori
    B simptomi, augsts LDH, vecums > 50 gadi, slimības izplatība (IV stadija), skarto limfmezglu apgabalu skaits.

Klasiskā Hodžkina limfoma, jauktā šūnu limfoma, ir Labi ārstējama, bet sarežģīta slimība, kuru diagnoze un terapija ir balstīta uz multimodāla, individualizēta pieeja pamatojoties uz.

Klasiskā Hodžkina limfoma - limfocītiem bagāts tips (cHL, LR)

Portāls Ar limfocītiem bagāta klasiskā Hodžkina limfoma (cHL, LR) ir rets klasiskās Hodžkina limfomas histoloģiskais variants, kas var izraisīt aptuveni 1,5 % no visām klasiskajām limfomām. 4 % no visiem gadījumiem.

Ar Ar limfocītiem bagāta dominējošā vide raksturo tikai dažas Hodžkina un Rīda-Sternberga šūnas (H-RS šūnas), kas parasti ir CD30- un CD15 pozitīvi ir.

Audzēja šūnās bieži vien ir arī CD20 un CD23, bet ir CD30-negatīvs.

Slimība biežāk sastopama vīriešu dzimuma pacientiem aptuveni 30 gadu vecumā un ir Ļoti laba prognoze par.

Klīniskā aina un morfoloģiskās pazīmes

  • Klīniskais attēls
    LR tips parasti izpaužas kā Perifēro limfmezglu inficēšanās, bieži vien Dzemdes kakla vai paduses apvidus
    Pacientiem bieži parādās nesāpīga limfmezglu pietūkums., kas saglabājas nedēļām līdz mēnešiem.
    B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums) ir retāk sastopami nekā citiem apakštipiem. 
  • Morfoloģiskais
    Histoloģiskajā attēlā redzams Limfocītiem bagāts infiltrāts (pārsvarā T limfocīti) limfofolikulu marginālajā un mantijas zonā.
    To raksturo difūza fibroze un neliels skaits H-RS šūnu
    Vide sastāv no limfocītu, histiocītu un granulocītu maisījuma.

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Diferenciāldiagnostika ir ļoti svarīga, jo LR tipa limfomas morfoloģiski un imunofenotipiski var sajaukt ar citām limfomām:

  • Agresīva T-šūnu histiocītu bagāta lielo B šūnu limfoma (TCHRBCL)
    Šai agresīvajai ne-Hodžkina limfomai var būt līdzīgas morfoloģiskās pazīmes, jo īpaši bagātīga limfocītu vide.
    Attiecībā uz diferenciāldiagnozi ir ļoti svarīgi, lai TCHRBCL CD20 pozitīvs ir, bet CD30-negatīvs un CD15 negatīvs
    Audzēja šūnas ir MUM1 pozitīvs un uzrāda augstu proliferācijas līmeni
  • Reaktīva dīgļķermenīšu centru proliferācija (PTKZ)
    Tās var kairināt ar limfocītiem bagāta vide un atsevišķas H-RS līdzīgas šūnas.
    Diferencēšanas kritēriji ir šādi. CD30 un CD15 pozitīvu H-RS šūnu neesamība un pozitīvs B šūnu marķieris (CD20, CD79a, CD45) reaktīvās šūnās.
    Portāls EBV negativitāte ir arī tipisks
  • Mezglaina limfocītu dominējošā Hodžkina limfoma (NLPHL)
    Lai gan arī NLPHL ir ar limfocītiem bagāta vide, audzēja šūnas ir CD20 pozitīvs, CD30-negatīvs un CD15 negatīvs
    Šūnas ir EBV-negatīvs un uzrāda raksturīgu Limfocītu pārsvars ar maziem limfocītiem un epitēlioīdām šūnām.

Diferenciāldiagnoze prasa Rūpīga histoloģiskā un imūnfenotipiskā analīze, diferencēt ar agresīvām limfomām, piemēram, TCHRBCL vai reaktīvām proliferācijām.

Terapija

Tā kā LR tips ir Ļoti laba prognoze a Riskam pielāgota terapija piemēroti.
Pacienti ar agrīnām stadijām (I-II) bieži saņem īsa ķīmijterapija (piemēram, ABVD) kombinācijā ar noteikts apstarošana
Attiecībā uz progresējošām stadijām (III-IV). intensīvāka ķīmijterapija (piemēram, BEACOPP), bet ar zemākām apstarošanas prasībām.

Prognoze

Portāls Piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir vairāk nekā 90 %.
Labvēlīgās prognozes pamatā ir Augsta jutība pret ķīmijterapiju un staru terapiju attiecināms.
Tomēr vēlīnām komplikācijām (piemēram, sekundāriem audzējiem, sirds un asinsvadu slimībām) ir iespējamas jaunākiem pacientiem, un tās prasa rūpīgu turpmāku uzraudzību. 

Klasiskā limfocītiem nabadzīgā Hodžkina limfoma (cHL)

Portāls Klasiskā limfocītiem nabadzīgā Hodžkina limfoma (cHL) ir reta Hodžkina limfomas forma, kas skar aptuveni 1 % gadījumu un jo īpaši ar vecākiem pacientiem notiek.

To raksturo Difūza, blastiska infiltrāta veidošanās ar maz limfocītu un atipiskas Hodžkina un Rīda-Sternberga šūnas (H-RS šūnas). ko bieži pavada mitozes un nekroze.

Histoloģiskā izmeklēšana atklāj difūza HRS šūnu infiltrācija ar tikai retām nenoplastiskām papildu reakcijām, kā rezultātā rodas sarkomatozs attēls var novest. 

Klīniskā aina un morfoloģiskās pazīmes

  • Primārā lokalizācija
    Bieži vēdera limfmezglu iesaiste, īpaši mezentērijas vai retroperitoneāli.
  • Simptomi
    Parasti B simptomi (drudzis, svīšana naktī, nejaušs svara zudums >10 % 6 mēnešu laikā), kas biežāk sastopami šajā apakštipā.
  • Vecums
    Dod priekšroku pacientiem vecāks vecums (pārsvarā >60 gadi), ar Vīriešu izvēle
  • Morfoloģija
    H-RS šūnas ir pleomorfā, ar lieliem, graudainiem kodoliem un izteiktiem kodoliem; limfocīti sastopami minimāli.

Diferenciālā diagnostika un metodoloģija

Portāls klasiskā Hodžkina limfoma (cHL), kurā ir maz limfocītu. jo īpaši jānošķir no šādām slimībām:

  • Anaplastiskā lielšūnu limfoma (ALK-negatīva)
    Šī diferenciāldiagnoze ir īpaši svarīga, jo abām slimībām ir līdzīgas morfoloģiskās un imunofenotipiskās pazīmes (piemēram, CD30+, CD15+).
    Imunohistoķīmija (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) un Molekulāri bioloģiskās analīzes (piem.  ALK-žanra vienošanās) ir izšķiroša, lai diferencētu
  • Reaktīvo limfmezglu izmaiņas (piemēram, infekciju vai autoimūno slimību gadījumā).
    Trūkstošās klonu šūnu populācijas un H-RS šūnu trūkuma dēļ
  • Agresīva B šūnu limfoma (piemēram, ar T-šūnu histiocītiem bagāta lielo B šūnu limfoma, TCHRBCL).
    Diferenciācija, izmantojot CD20 pozitīvais rādītājs (TCHRBCL), CD30 pozitīvais rādītājs un CD15 negativitāte TCHRBCL
    Atšķirībā no cHL H-RS šūnu struktūra nav raksturīga TCHRBCL.
  • Ar EBV saistītās slimības, jo īpaši EBV pozitīva gļotādas čūla, kā CD30+ un CD15+ šūnas var parādīties arī šeit.

Diagnostika

  • Histoloģiskā diagnoze
    Tikai ar Limfmezglu biopsija ar viss limfmezgls iespējams
    Smalkas adatas aspirācija (citoloģija) ir nepietiekams!
  • Imunohistoķīmija
    CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
    EBV pozitīvs rezultāts var būt mainīgs
  • Attēlveidošana
    PET-CT stadiju noteikšanai un ārstēšanas plānošanai.
    Krūškurvja/abdomenas datortomogrāfija ar kontrastvielu
  • Iestudēšana
    Pēc modificēta Ann Arbor klasifikācija (I-IV posms)

Terapija

  • Terapijas princips
    Polikemoterapija (piem.  BEACOPP-protokols) ar vai bez Apstarošana. 
  • Riskam pielāgota terapija
    Sliktās prognozes dēļ šo apakštipu bieži ārstē ar intensīva ķīmijterapija ieteicams
  • Jaunas terapijas
    Recidīva vai ārstēšanas neveiksmes gadījumā: Antivielu terapijas (piem.  Brentuksimaba vedotīns, anti-CD30 antivielu), Kontrolpunktu inhibitori (piem. Pembrolizumabs, Anti-PD-1)

Prognoze

  • Sliktākā prognoze no visiem Hodžkina limfomas apakštipiem.
  • 5 gadu izdzīvošanas rādītājs
    Ievērojami zemāka, salīdzinot ar citiem apakštipiem (zem 75 %, atkarībā no stadijas un terapijas).
  • Atkārtošanās risks
    ir augsts, tāpēc Intensīva pēcaprūpe nepieciešama regulāra PET-CT un klīniskā kontrole

Mezglaina limfocītu dominējošā Hodžkina limfoma (NLPHL)

Portāls Mezglaina limfocītu dominējošā Hodžkina limfoma (NLPHL) ir reta Hodžkina limfomas apakštipa slimība, kas var izraisīt aptuveni. 5-10 % no visiem Hodžkina limfomas gadījumiem padara atšķirību.

To raksturo Labvēlīga prognoze, a Tendence uz ierobežotu limfmezglu iesaistīšanos (īpaši kakla, padušu un cirkšņu rajonā) un Zems B-simptomu biežums (drudzis, svīšana naktī, svara zudums). 

Klīniskā aina un morfoloģiskās pazīmes

  • Vecums
    Parasti sākas pirms 40 gadu vecuma, un vīriešu īpatsvars ir aptuveni 40 %. 3:1
  • Klīniskais attēls
    Galvenokārt Ierobežota I vai II slimības stadija (> 80 % gadījumu).
    Mediastināla iesaistīšanās ir reta
    Ekstranodālas izpausmes sastopamas tikai 10-15 % gadījumu liesā, retāk aknās, kaulu smadzenēs vai plaušās.
  • Morfoloģija
    Histoloģiski raksturo limfocītu dominējošās (LP) šūnas.kas CD20 pozitīvs, CD15 negatīvs un CD30-negatīvs ir.
    Šīs šūnas ir monoklonālās B šūnas, kas nāk no dīgļšūnu centra.
    Atšķirībā no klasiskās Hodžkina limfomas nav tipisku Hodžkina un Rīda-Sternberga šūnu.
    Audzēja šūnas atrodas mezglainas struktūras, bieži ieskauj blīvs limfocītu apvalks.

Diferenciālās diagnozes un diferenciālā metodoloģija

Diferenciāldiagnostika ir ļoti svarīga, jo NLPHL morfoloģiski un imūnfenotipiski pārklājas ar citām limfomām.

Svarīgākās diferenciālās diagnozes ir šādas

  • Klasiskā limfocītiem bagātā Hodžkina limfoma (cHL, limfocītiem bagāts tips)
    - AtšķirībaLai gan abos gadījumos vide ir bagāta ar limfocītiem, cHL audzēja šūnas CD20 negatīvs, CD15 pozitīvs un CD30 pozitīvs, atšķirībā no NLPHL
    - Diferenciācija: Izšķiroša nozīme ir imūnfenotipam
  • Progresējoša dzimumcentru transformācija (PTC)
    - AtšķirībaPTC ir pirms ļaundabīgs, neklonāls Izmaiņas, kas histoloģiski šķiet ļoti līdzīgas
    - DiferenciācijaKloniskums (piem., ar PCR imūnglobulīnu gēnu noteikšanai) liecina par monoklonālu B šūnu proliferāciju NLPHL, bet poliklonālu proliferāciju PTC.
  • Ar T-šūnu/histiocītiem bagāta lielo B šūnu limfoma (THRLBCL)
    - AtšķirībaTHRLBCL rāda Agresīva klīniskā uzvedība, progresējoša stadija un slikta prognoze
    - DiferenciācijaHistoloģiski līdzīgi modeļi (difūza, netipiska), bet dominē T šūnas, CD20 pozitīvs ar B šūnām, Nav LP šūnu
    - MolekulāraisTHRLBCL rāda Klonālā T-šūnu receptoru pārkārtojums - atšķirībā no NLPHL, kas B šūnu klonu pārkārtojums ir
  • Folikulārā limfoma (FL)
    - AtšķirībaFL ir Ne-Hodžkina limfoma, ar folikulu proliferācija un B šūnaskas CD20 pozitīvs, CD10 pozitīvs ir
    - DiferenciācijaNav LP šūnu, nav T šūnu un histiocītu pārklāšanās. CD21 pozitīvs folikulos (atšķirībā no NLPHL).
  • Angioimūnblastiskā T-šūnu limfoma (AITL)
    - AtšķirībaRāda T-šūnu klonu pārkārtojums, CD4 pozitīvs, CD10 negatīvs, CD21-negatīvs
    - Diferenciācija: Asinsvadu blīvums un T šūnu infiltrāts (augsts AITL, zems NLPHL) un CD20 pozitīvi ar T šūnām AITL
  • Folikulārā T šūnu limfoma (FTCL)
    - Atšķirība: T-šūnu klonu pārkārtojums, CD4 pozitīvs, CD8 negatīvs, CD20 negatīvs
    - Diferenciācija: Molekulārā noteikšana T-šūnu receptoru pārkārtojums

Diagnostika

  • Limfmezglu biopsija ar histoloģisko un imunofenotipisko analīzi
  • Centrālais marķieris
    CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
  • Molekulārā bioloģija
    PCR imūnglobulīnu gēnu noteikšanai lai nodrošinātu B šūnu klonalitāti
  • Iestudēšana
    Cotswold posmu sistēma lai noteiktu smaguma pakāpi un izplatību
  • Biopsija recidīva gadījumā
    Obligāti nepieciešams, kā Transformācija par difūzu lielo B šūnu limfomu (DLBCL) aptuveni 10 % gadījumu 10 gadu laikā izskats

Terapija

  • IA stadija bez riska faktoriem
    - Skartās zonas apstarošana (IFRT) ar 30-36 Gy 
  • IA stadija ar riska faktoriem vai augstāka stadija (II-IV)
    - Līdzīgi klasiskajam HL: Ķīmijterapija (piem., ABVD) vai Kombinētā terapija
    - B-šūnu ne-Hodžkina limfomas (B-NHL) terapijas protokoli ir arī efektīvi
  • Atkārtošanās
    - Rituksimabs (anti-CD20 antiviela) ir . Ļoti efektīvs
    - Lielu devu ķīmijterapija ar autologā cilmes šūnu transplantācija tikai par daži gadījumi nepieciešams
  • Jaunas pieejas
    Pārbaudiet klīniskos pētījumus Rituksimabs + ķīmijterapija pirmajā rindā, jo īpaši augstākajos posmos

Prognoze

  • Ļoti labi
    - 10 gadu izdzīvošanas rādītājs >90 % ierobežotas slimības gadījumā
    - Pirmās līnijas terapija izraisa remisiju 90-100 % pacientiem.
  • Atkārtošanās biežums
    10-15 %, galvenokārt 3-6 gadus pēc diagnozes uzstādīšanas
  • Vēlīnā ietekme
    - Sekundārie ļaundabīgie audzēji
    – – Difūza lielo B-šūnu limfoma (DLBCL): 25 % Risks pēc 20 gadiem
    – – Karcinomas (plaušu, krūts, kuņģa un zarnu trakta) bieži vien apstarotos reģionos
    – – Kardiopulmonālās slimības staru terapijas rezultātā

Portāls Diferenciālā diagnoze ir ļoti svarīga, jo īpaši ar THRLBCL, PTC, FL un AITL.

Terapija ir posmam pielāgots, ar Radioterapija agrīnās stadijās un Ķīmijterapija progresējošos gadījumos. Rituksimabs ir ieteicamā terapija.

Standarta terapija (ķīmijterapija)

Limfomu ķīmijterapija ir atkarīga no limfomas veida (Hodžkina limfoma pret ne-Hodžkina limfomu), stadijas un riska profila.

Biežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības ir šādas (skatīt tālāk par konkrētām blakusparādībām):

  • Mielosupresija (anēmija, neitropēnija, trombocitopēnija)
  • Slikta dūša, vemšana, nogurums (nogurums)
  • Matu izkrišana
  • Imunosupresija
  • Auglības traucējumi (vīriešiem un sievietēm)
  • Sekundārie audzēji (ilgstoši, īpaši lietojot alkilantus un topoizomerāzes II inhibitorus, piemēram, etopozīdu).

Hodžkina limfoma

ABVD

Standarts agrīnās un progresīvās stadijās:

  • Bleomicīns
    Plaušu fibroze (atkarībā no devas), pneimonīts (reti, bet nopietni)
  • Doksorubicīns
    Kardiotoksicitāte (atkarīga no devas), matu izkrišana, slikta dūša
  • Vinblastīns
    Neiropātija (jušanas traucējumi), aizcietējums
  • Dakarbazīns
    Slikta dūša, nogurums, mielozi nomācošs līdzeklis.
    → Mazāka hematotoksicitāte nekā BEACOPP, bet plaušu un sirds slimību risks

BEACOPP

Vidēja vai augsta riska gadījumā:

  • Bleomicīns
    Plaušu fibroze (atkarībā no devas), pneimonīts (reti, bet nopietni)
  • Adriamicīns
  • vinkristīns (Oncovin)
    Neiropātija (tirpšana, apmatota āda), aizcietējums
    → Lielāka akūta toksicitāte, īpaši hematoloģisko; palielināts sekundāro audzēju risks ilgtermiņā.
  • Prednizolons
    BiežiSvara pieaugums, pastiprināta apetīte, ūdens aizture (tūska), taukaudu pārdale (trunciāla aptaukošanās, mēness seja, buļļa kakls), paaugstināts cukura līmenis asinīs (diabēta risks), imunosupresija (paaugstināta uzņēmība pret infekcijām), osteoporoze, muskuļu zudums, miega traucējumi.
    ReizēmĀdas izmaiņas (plāna āda, strijas, pinnes), acu problēmas (katarakta, glaukoma), augsts asinsspiediens, kuņģa un zarnu trakta problēmas (čūlas). 
    Retākgarastāvokļa svārstības, depresija, eiforija, psihozes, galvassāpes, menstruāciju traucējumi, impotence. 
    Ilgtermiņa piemērošanaNieru bojājumu, priekšlaicīgas arteriosklerozes, virsnieru darbības traucējumu risks.
  • Etoposīds
    Mielosupresija (neitropēnija, trombocitopēnija), paaugstināts infekcijas risks.
  • Ciklofosfamīds
    urīnpūšļa bojājums (hemorāģiskais cistīts), mielosupresīvs
  • Prokarbazīns
    Mielosupresija, kuņģa-zarnu trakta toksicitāte, mijiedarbība ar MAO inhibitoriem
  • vinkristīns
    Neiropātija (tirpšana, apmatota āda), aizcietējums
    → Lielāka akūta toksicitāte, īpaši hematoloģisko; palielināts sekundāro audzēju risks ilgtermiņā.

BrECADD

Jauns standarts progresējošā stadijā (18-60 gadi)

  • Brentuksimaba vedotīns
    Perifērā neiropātija (sensoro/motorisko), visbiežāk sastopamā specifiskā blakusparādība, līdz 50 % pacientiem, izraisa terapijas pārtraukšanu 23 % pacientiem.
    Demielinizējošā polineiropātija, retas, bet nopietnas (piemēram, Gijēna-Barē līdzīgas). 
    Infūzijas reakcijas un anafilaktiskas reakcijas antivielu komponenta dēļ. 
    !- Plaušu toksicitāte, absolūta kontrindikācija ar Bleomicīns – Iespējama dzīvībai bīstama plaušu fibroze - !
    Retas, bet smagas ādas reakcijas - Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze
    Progresējošā multifokālā leikoencefalopātija (PML) JC vīrusa reaktivācijas dēļ, Iespējami letāls
    Audzēja līzes sindroms augsta audzēja sloga gadījumā
    Auglības ierobežojums, Iespējami vīriešu auglības traucējumi - pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicama spermas sasaldēšana.
  • Etoposīds
    Mielosupresija (neitropēnija, trombocitopēnija), paaugstināts infekcijas risks.
  • Ciklofosfamīds
    urīnpūšļa bojājums (hemorāģiskais cistīts), mielosupresīvs
  • Doksorubicīns
    Kardiotoksicitāte (atkarīga no devas), matu izkrišana, slikta dūša
  • Dakarbazīns
    Slikta dūša, nogurums, mielozi nomācošs līdzeklis.
    → Mazāka hematotoksicitāte nekā BEACOPP, bet plaušu un sirds slimību risks

Ne-Hodžkina limfoma (NHL)

CHOP

Pamatrežīms, kas bieži tiek kombinēts ar Rituksimabs (R-CHOP)

  • Ciklofosfamīds
    urīnpūšļa bojājums (hemorāģiskais cistīts), mielosupresīvs
  • vinkristīns (Oncovin)
    Neiropātija (tirpšana, apmatota āda), aizcietējums
    → Lielāka akūta toksicitāte, īpaši hematoloģisko; palielināts sekundāro audzēju risks ilgtermiņā.
  • Doksorubicīns
    Kardiotoksicitāte (atkarīga no devas), matu izkrišana, slikta dūša
  • Prednizons - Prednizons ir Narkotikas un jāaktivizē caur aknām → aknu darbības traucējumu gadījumā ieteicams lietot prednizolonu.
    BiežiSvara pieaugums, pastiprināta apetīte, ūdens aizture (tūska), taukaudu pārdale (trunciāla aptaukošanās, mēness seja, buļļa kakls), paaugstināts cukura līmenis asinīs (diabēta risks), imunosupresija (paaugstināta uzņēmība pret infekcijām), osteoporoze, muskuļu zudums, miega traucējumi.
    ReizēmĀdas izmaiņas (plāna āda, strijas, pinnes), acu problēmas (katarakta, glaukoma), augsts asinsspiediens, kuņģa un zarnu trakta problēmas (čūlas). 
    Retākgarastāvokļa svārstības, depresija, eiforija, psihozes, galvassāpes, menstruāciju traucējumi, impotence. 
    Ilgtermiņa piemērošanaNieru bojājumu, priekšlaicīgas arteriosklerozes, virsnieru darbības traucējumu risks.

R-bendamustīns

Alternatīva R-CHOP, īpaši gados vecākiem pacientiem.

  • Rituksimabs
    Infūzijas reakcijas.
    → Iespējami smagi nieru un nervu bojājumi
  • Bendamustīns
    Mielosupresija, uzņēmība pret infekcijām, ādas reakcijas
    Mazāks matu izkrišanas un neiropātijas risks

R-DHAP / R-ICE

Intensīva terapija recidīva gadījumā pirms cilmes šūnu transplantācijas

  • Rituksimabs
    Infūzijas reakcijas.
    → Iespējami smagi nieru un nervu bojājumi
  • Deksametazons
    Lielāks osteoporozes risks salīdzinot ar citiem glikokortikoīdiem, īpaši kalcija zudumu dēļ. 
    Feohromocitomas krīze Reti, bet dzīvībai bīstami simptomi, piemēram, augsts asinsspiediens, galvassāpes, svīšana un sirdsklauves nezināma virsnieru audzēja gadījumā.
    Smagas anafilaktiskas reakcijasReti, bet iespējami, līdz asinsrites mazspējai, sirdsdarbības apstāšanās vai bronhu spazmas.
    Centrālās blakusparādības Psihiski traucējumi (eiforija, intoksikācija, depresija), bezmiegs, galvassāpes, reti epilepsijas lēkmes vai pseidotumour cerebri (intrakraniālā spiediena paaugstināšanās).
    Pārāk ātra intravenoza ievadīšana var izraisīt īslaicīgu paraestēziju (tirpšanu, dedzināšanu), apsārtumu vai vēnu kairinājumu, tāpēc ievada lēni (2-3 minūtes).
    Kontrindikācijas dažu infekciju gadījumā latento infekciju (piemēram, vējbakas, masaliņas, pundurvaboles) aktivizēšanās riska dēļ.
    Acis Glaukomas un kataraktas risks, īpaši lietojot acu vai ilgstoši. 
    Locītavu injekcija Reti cīpslas plīsums vai mugurkaula ķermeņa lūzums
  • Augstas devas citarabīns (Cytarabine)
    Ataksija, konjunktivīts, mielosupresīvs
  • Platīna (Cisplatīns)

R-ICE

Intensīva terapija recidīva gadījumā pirms cilmes šūnu transplantācijas

  • Rituksimabs
    Infūzijas reakcijas.
    → Iespējami smagi nieru un nervu bojājumi
  • Ifosfamīds
    Neirotoksicitāte (encefalopātija), urīnpūšļa bojājums (nepieciešama mesnas aizsardzība).
  • Karboplatīns
    Mielosupresija (straujš asins vērtību kritums)
  • Etoposīds
    Mielosupresija, sekundārās leikēmijas risks.
    → Mazāka nefro un ototoksicitāte nekā cisplatīnai, bet lielāka neiro un urīnpūšļa toksicitāte.

CVP

Indolentām formām, piemēram, folikulārajai limfomai.

  • Ciklofosfamīds
    urīnpūšļa bojājums (hemorāģiskais cistīts), mielosupresīvs
  • vinkristīns (Oncovin)
    Neiropātija (tirpšana, apmatota āda), aizcietējums
    → Lielāka akūta toksicitāte, īpaši hematoloģisko; palielināts sekundāro audzēju risks ilgtermiņā.
  • Prednizons - Prednizons ir Narkotikas un jāaktivizē caur aknām → aknu darbības traucējumu gadījumā ieteicams lietot prednizolonu.
    BiežiSvara pieaugums, pastiprināta apetīte, ūdens aizture (tūska), taukaudu pārdale (trunciāla aptaukošanās, mēness seja, buļļa kakls), paaugstināts cukura līmenis asinīs (diabēta risks), imunosupresija (paaugstināta uzņēmība pret infekcijām), osteoporoze, muskuļu zudums, miega traucējumi.
    ReizēmĀdas izmaiņas (plāna āda, strijas, pinnes), acu problēmas (katarakta, glaukoma), augsts asinsspiediens, kuņģa un zarnu trakta problēmas (čūlas). 
    Retākgarastāvokļa svārstības, depresija, eiforija, psihozes, galvassāpes, menstruāciju traucējumi, impotence. 
    Ilgtermiņa piemērošanaNieru bojājumu, priekšlaicīgas arteriosklerozes, virsnieru darbības traucējumu risks.

Īpašas veidnes

  • Mantijas šūnu limfoma
    Bieži intensīva ar R-DHAP vai R-CHOP, kam seko ķīmijterapija ar lielām devām + cilmes šūnu transplantācija.
  • T šūnu limfomas
    uz CHOP balstīti režīmi, iespējams, ar etopozīdu (CHOEP).

Standarta terapija - signalizācijas ceļi

Bendamustīns

  • DNS alkilēšanaBendamustīns ir bifunkcionāls alkilāns (slāpekļa oksīda atvasinājums), kas veido elektrofīliskas alkilgrupas. Tās kovalenti saistās ar Guanīna N7 pozīcija DNS → noved pie DNS iekšējās un starpsavienojumu krusteniskās saites.
  • Šķērssavienojumi traucē DNS replikācija, Transkripcija un Remonts → DNS virknes pārrāvumi (īpaši dubultās virknes pārrāvumi).
  • Aktivizēšana p53 un DNS bojājumu reakcija → Šūnu cikla apstāšanās un Apoptoze
  • kavē Alkiltransferāzes remonta ceļš un tā vietā dod priekšroku Nukleotīdu ekscīzijas remonta ceļš, kas apgrūtina remontu

Papildu ietekme: Purīna analoga struktūra → inhibē purīnu sintēzi (antimetaboliskas īpašības). 

Efektīvs Cikls nav specifisks, arī pret neaktīvām šūnām. 

Izrāda aktivitāti pret alkilansīnu rezistentos audzējos, jo DNS bojājumu labošana ir lēnāka un mazāk efektīva.

Bleomicīns

  • Saistās ar Dzelzs (II) (Fe²⁺) un veido Bleomicīna-Fe(II) komplekss
  • Šis komplekss reaģē ar Skābeklis un veidlapas reaktīvās skābekļa formas (ROS) piemēram, superoksīda un hidroksila radikāļi.
  • ROS cēlonis DNS virknes pārrāvumi (vienas un dubultās virknes pārrāvumi), jo īpaši attiecībā uz G-C bagātas sekvences
  • Īpaši bojājumi, ko izraisa 4′-H atoma abstrakcija deoksiribozes → pārrāvuma vietā DNS mugurkaulā.
  • Rezultāts brīvās bāzes propenāli (piem., timīna) veicina citotoksicitāti.
  • DNS bojājumi izraisa Šūnu cikla apstāšanās G₂ fāzē → Mitozes kavēšana → Apoptoze
  • Bleomicīns darbojas kā Pseidoenzīms, kas var katalizēt DNS bojājumus vairākas reizes. 
  • Papildu inhibīcija DNS atkarīgā DNS polimerāze.

Cisplatīns / karboplatīns

Abi darbojas kā Alkilāni uz platīna bāzes, veidojas pēc intracelulāras aktivizācijas elektrofīlie akvo-kompleksi. Tie pirmām kārtām saistās ar Guanīna un adenīna N7 pozīcija DNS.
Izcelšanās DNS krusteniskās saites:

  • Iekšpavedienu šķērssaišu veidošana (pavediena iekšienē)
  • Šķērssavienošana starp virknēm (starp abām dzīslām)

Bloķēta DNS deformācija Replikācija un transkripcija. 
Aktivizēšana DNS bojājumu reakcijas:

  • p53 aktivizēšana → Šūnu cikla apstāšanās (parasti G2/M fāzē).
  • Indukcija Apoptoze izmantojot mitohondriālos un no kaspāzes atkarīgos ceļus.

Papildu ietekme:

  • Inhibīcija DNS labošana
  • Inhibīcija Telomerāzes aktivitāte
  • Indukcija Punktveida mutācijas
  • Augstā koncentrācijā: PARP hiperaktivācija → NAD+/ATP noārdīšanās → Nekroze

Karboplatīns iedarbojas lēnāk, bet tam ir tāds pats iedarbības mehānisms kā cisplatīnam → Krusteniskā pretestība iespējams.

Ciklofosfamīds

Ciklofosfamīds ir Narkotikas, ko aknās ražo CYP2B6 uz 4-hidroksiciklofosfamīds tiek konvertēts. 

  • Tas sadalās šādās daļās Aldofosfamīds un tālāk uz Fosforamīda sinepes (aktīvs) un Akroleīns
  • Fosforamīda sinepes darbojas kā bifunkcionāls alkilānsTas pārnes alkilgrupas uz Guanīna N7 pozīcija DNS
  • Tā rezultātā DNS-DNS krusteniskās saites (krusteniskās saites) un DNS un proteīnu savstarpējā saistīšana, kas nostiprina DNS virknes
  • Krustenisko saišu bloķēšana DNS replikācija un Transkripcija, novest pie Stiepļu pārrāvumi un aktivizēt p53-atkarīgi Apoptoze

Ietekme ir Cikls nav specifisks, bet īpaši efektīvs proliferējošām šūnām.

Akroleīns izraisa Urīnpūšļa bojājumi (hemorāģiskais cistīts).

Citarabīns (Ara-C)

  • Citarabīns tiek pārvērsts intracelulāri par Ara-CTP fosforilēts, aktīvais metabolīts
  • Ara-CTP inhibē DNS polimerāzi un tiek nepareizi inkorporēts DNS → DNS ķēdes izbeigšanās
  • Blokāde DNS replikācija un labošana → Šūnu cikla apstāšanās S-fāze
  • Indukcija Apoptoze ar DNS bojājumu reakciju (piemēram, p53 aktivizāciju).

Ietekme ir Cikla fāzei specifiska (tikai proliferējošās šūnās)

Dakarbacīns

Dakarbazīns ir Narkotikas, ko aknās ražo Citohroms P450 uz Monometiltriazenilimidazola karboksamīds (MTIC) tiek metabolizēts. MTIC spontāni sadalās līdz reaktīvai vielai. Metilkātons, kas ir pazīstams kā Alkilāni darbi. 

  • DNS alkilēšanaMetila katjons galvenokārt saistās ar Guanīna O-6 un N-7 pozīcija DNS
  • Tas noved pie DNS virknes pārrāvumi, Neatbilstības replikācijas laikā un DNS sintēzes blokāde
  • Aktivizēt bojājumus DNS labošanas sistēmas, bet pārslodze vai neefektīva labošana (piemēram, zema MGMT aktivitāte) izraisa Apoptoze

Ietekme ir No cikla neatkarīgs, bet īpaši efektīvi proliferējošām šūnām

Deksametazons

Saistās ar intracelulāro Glikokortikoīdu receptori → Komplekss migrē uz šūnas kodolu. 

  • TranspresijaInhibē transkripcijas faktorus NF-κB un AP-1 → samazina proiekaisuma gēnu (citokīnu, piemēram, IL-1, IL-6, TNF-α; fermentu, piemēram, fosfolipāzes A2, COX-2) ekspresiju.
  • TransaktivācijaAktivizē pretiekaisuma gēnus (piemēram, IκB, kas kavē NF-κB).
  • Limfātiskajās šūnās
    aktivizē iekšējais apoptozes ceļš. → Mitohondriju permeabilitāte, citohroma c atbrīvošanās, kaspāzes-9 aktivācija
  • Fibroblastos
    rāda anti-apoptozes iedarbība par:
    - Indukcija sfingozīnkināze 1 → Palielināts ražošanas apjoms sfingozīn-1-fosfāts (S1P)
    - Aktivizēšana PI3K/Akt signalizācijas ceļš
    - Pretapoptozes proteīna regulācijas palielināšanās Bcl-xL
    - Mitohondriju membrānas potenciāla saglabāšana
  • Inhibē Fosfolipāze A2 → Samazināta proiekaisuma mediatoru izdalīšanās

Doksorubicīns

  • DNS interkalācijaPlanārā molekula interkalējas starp DNS bāzes pāriem secībai specifiskā veidā → traucē helikazēm, bloķē DNS replikācija un Transkripcija
  • Topoizomerāzes II inhibīcija: Doksorubicīns stabilizē Topoizomerāzes II DNS skaldīšanas komplekss → Novērš DNS ķēžu atkalapvienošanos → Noved pie Dubultās virknes pārrāvumi
  • ROS veidošanāsHinona struktūra tiek reducēta līdz pushinona radikālim → radies reaktīvās skābekļa formas (ROS) → DNS, lipīdu un olbaltumvielu oksidatīvie bojājumi → DNS virknes pārrāvumi
  • Hromatīna dinamika: Palielina Skrūves spriegums DNS un veicina Nukleosomu pārslēgšana → Pakļauj DNS turpmākiem bojājumiem
  • Šūnu cikla apstāšanās un apoptozeAktivizēt DNS bojājumus p53 un DNS labošanas sistēmas → pārslodzes gadījumā: šūnu cikla apstāšanās (G2/M) un Apoptoze

Ietekme ir Cikls nav specifisks, bet īpaši efektīvs proliferējošām šūnām.

Etoposīds

  • Inhibē Topoizomerāze II, enzīms, kas replikācijas un transkripcijas laikā izvērš DNS.
  • Saistās ar Topoizomerāzes II DNS komplekss un stabilizē to → novērš Re-ligation (atkārtota savienošana) DNS virknes pēc sašķelšanas
  • Noved pie noturīgi dubultās virknes pārrāvumi DNS
  • Aktivizēt DNS bojājumus p53 un citi remonta mehānismi → pārslodzes gadījumā: Šūnu cikla apstāšanās G2 fāzē
  • Indukcija Apoptoze izmantojot mitohondriālos un no kaspāzes atkarīgos signalizācijas ceļus.

Ietekme ir Cikla fāzei specifiska, jo īpaši vēlīnā S un G2 fāze.

Glikokortikoīdi (prednizons / prednizolons)

  • Genomiskā ietekme
    Prednizonu aknās pārvērš par Prednizolons (aktīvs). Abi saistās ar citoplazmas Glikokortikoīdu receptori (GKR). Komplekss pārvietojas šūnas kodolā un modulē gēnu ekspresiju, izmantojot:
    - TransaktivācijaSaistošs ar Glikokortikoīdu atbildes elementi (GRE) → palielināta pretiekaisuma gēnu ekspresija (piem.  Lipokortīns, kas inhibē fosfolipāzi A2)
    - TranspresijaTranskripcijas faktoru inhibīcija NF-κB un AP-1 → Samazināta proiekaisuma citokīnu (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzīmu (COX-2, fosfolipāze A2) un leikotriēnu ražošana.
  • Neģenoma ietekme
    - Lielās devās (piemēram, intravenozi) ātra iedarbība caur membrānu receptoriem → uzlabota mikrocirkulācija šoka gadījumā, pastiprināta kateholamīnu iedarbība.
  • Papildu ietekme
    - Fibroblastu proliferācijas un kolagēna sintēzes kavēšana (antiproliferatīva)
    - Imūnsupresija, kavējot T limfocītu proliferāciju
    - Metabolisma ietekme: Glikoneoģenēze, lipolīze, proteolīze → paaugstināts cukura līmenis asinīs

Ifosfamīds

NarkotikasVeidojas aknās CYP450 enzīmi (piem., CYP3A4) uz 4-hidroksi-izofosfamīds aktivizēts.

  • Spontāna pāreja uz Izoaldofosfamīds, kas Izofosfamīds-zaudēts (alkilējošs) un Akroleīns sadalās
  • Izofosfamīds-zaudēts pārnes alkilgrupas uz Guanīna N7 pozīcija DNS → izraisa DNS virknes pārrāvumi un Šķērssaišu veidošana starp posmiem un iekšpusē
  • Šis DNS bojājums bloķē Replikācija un Transkripcija → novest pie Šūnu cikla apstāšanās G2 fāzē
  • Ja remonta mehānismi ir pārslogoti (piemēram, MGMT) → Apoptoze
  • Akroleīns izraisa urotoksiska iedarbība (piemēram, hemorāģiskais cistīts).

Ietekme ir Cikls nav specifisks, bet īpaši efektīvs proliferējošām šūnām.

Iespējama krusteniskā rezistence ar ciklofosfamīdu, bet arī Aktivitāte pret ciklofosfamīdu rezistentu audzēju gadījumā.

Prokarbazīns

tiek oksidēts aknās (caur CYP450) un spontāni līdz Azo-prokarbazīns, pēc tam turpiniet Metilazoksi- un Benzilazoksi savienojumi. 

  • DNS alkilēšanaaktīvie metabolīti (piem. Metildiazonija jons) alkilē Guanīna N7 pozīcija → noved pie DNS vienas virknes pārrāvumi, Šķērssaišu savienošana un Neatbilstības
  • Olbaltumvielu sintēzes kavēšana kavē Metionīna transmetilēšana t-RNS → Bojāta t-RNA → Olbaltumvielu sintēzes pārtraukšana → Sekundāra DNS un RNS sintēzes inhibīcija
  • ROS veidošanās - veidojas autooksidācijas laikā Ūdeņraža peroksīds → olbaltumvielu oksidatīvie bojājumi (piemēram, sulfidrilgrupas).
  • Šūnu cikla apstāšanās - Bojājumi aktivizē DNS labošanas mehānismus → Šūnu cikla apstāšanās → pārslodzes gadījumā Apoptoze
  • Turpmāka ietekme ir vājš MAO inhibīcija (centrālā nervu sistēma)

Rituksimabs

Nosaukums izriet no

  • RI - Mainīgs (nosaka ražotājs)
  • tu - „audzējs“
  • xi - „himērisks“ (mainīgais reģions ir peļu, nemainīgais reģions ir cilvēka).
  • mab - „monoklonālās antivielas“ 

Ritoksimabs saistās ar CD20 antigēns uz B šūnām un aktivizē vairākus darbības mehānismus:

  • No antivielām atkarīga šūnu mediēta citotoksicitāte (ADCC)Antivielas Fc reģions aktivizē dabiskās nāvējošās šūnas, kas iznīcina mērķa šūnu.
  • No komplementa atkarīga citotoksicitāte (CDC)Komplementa sistēmas aktivizācija (ar C1q) → Membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanās → Šūnu līze
  • Tieša apoptozes indukcijaCD20 mediētais signalizācijas ceļš → Aktivizācija p38 MAP kināze → programmēta šūnu nāve (apoptoze), īpaši pēc antivielas šķērssaites.
  • Fagocitoze: Makrofāgi atpazīst un fagocitizē marķētās B šūnas

Šo mehānismu rezultātā CD20 pozitīvo B šūnu selektīva likvidēšana, neietekmējot cilmes šūnas kaulu smadzenēs..

Ritoksimabs ir cHimeric monoklonālā antiviela, kas nāk no Murine (peles) mainīgajiem domēniem un cilvēka (cilvēka) konstantajiem domēniem, optimāli mijiedarbojas ar Fc receptori (fragment crystallizable / kristallisierbares Fragment) auf Effektorzellen (NK šūnas, monocīti, makrofāgi) un komplementa sistēmu.

  • Fc receptori ir Membranproteine auf der Oberfläche von Immunzellen, die den konstanten Fc-Teil von Antikörpern erkennen und binden. 
    Sie kombinieren die humorale Immunität (Antikörper) mit der zellvermittelten Abwehr, indem sie Immunzellen aktivieren, sobald diese an mit Antikörpern markierte Zielzellen wie z. B. Bakterien, Tumorzellen, Viren binden.
  • NK šūnas ir Iedzimtas imūnsistēmas limfocītu tips, atpazīt un iznīcināt inficētās un audzēja šūnas, neatpazīstot specifiskus antigēnus.
    Tiklīdz vienai šūnai ir mazāk MHC-I molekulas (Oberflächenproteine für die Präsentation von Peptiden aus dem Zellinneren, z.B. bei Virusinfektionen oder Tumorbildung) als üblich präsentiert, wird sie als fremd erkannt und abgetötet.
  • Monocīti rodas, piemēram, B šūnas (B limfocīti), kaulu smadzenēs un cirkulē asinīs kā Nespecifiskās imūnsistēmas daļa. Kad tie ir migrējuši audos, tie diferencējas par makrofāgiem.
  • Makrofāgi tiek iegūti no monocītiem kā nobrieduši fagocīti Visi makrofāgi kopā pārvalda aptuveni vienu miljonu šūnu sekundē! Tie likvidē atmirušās, iznīcinātās šūnas un šūnu atliekas. Makrofāgs dienā var fagocitizēt vairākus simtus līdz tūkstoš šūnu.
  • Papildināšanas sistēma ir . Būtiska iedzimtās imūnsistēmas sastāvdaļa, sastāv no 30 olbaltumvielām, kas veidojas aknās un cirkulē plazmā, lai papildinātu antivielu iedarbību.

Tas nozīmē:

Rituksimaba struktūra:

├─ Mainīgie domēni (Fab daļa): MURĪNA (peles sekvence)
│ └─ Šī daļa atpazīst CD20
├─ konstantie domēni (Fc daļa): HUMAN (cilvēka sekvence)
│ └─ Šī daļa aktivizē ADCC, CDC

Ļoti aizraujošs notikums ir noskaidrot, kā un kāpēc radās stāsts par tās tapšanu. šeit sīkāk aprakstīts tālāk...!

Vinkristīns / vinblastīns

  • Saistošs ar β-tubulīns un kavē Mikrotubulu polimerizācija. 
  • Traucēt struktūru mitotiskā vārpsta metafāzes laikā → Mitosearrest. 
  • novest pie Šūnu cikla apstāšanās M fāzē un galu galā uz Apoptoze. 
  • Efekts Cikla fāzei specifiska pret strauji dalāmies šūnām (piemēram, audzēja šūnām).
  • Vinblastīns var arī Izkristalizēt tubulīnu atstāt. 
  • Abas vielas pasliktina aksonālo transportu → veicina neirotoksiska blakusparādība ar. 
  • Papildu inhibīcija DNS un RNS sintēze (sekundārais efekts).

Fitoterapijas iespējas

Visas atsauces ir no Nacionālā biotehnoloģiju informācijas centra (NIH National Library of Medicine of the National Center of Biotechnology Information), 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, vai atzītiem izdevējiem. Lai garantētu lielā mērā objektīvu zinātnisko standartu, tika nodrošināts, ka nav interešu konflikta.
Rakstos var būt tikai kopsavilkumi. Tomēr labajā augšējā stūrī augšpusē parasti ir saites uz pilnajiem tekstiem, kas ir bezmaksas vai maksas publikācijas.

Parasti zināmie radioprotektori ir šādi.

Huaiera sēne (Trametes robiniophila Murr.)

Huaier sēne jau gadsimtiem ilgi tiek izmantota tradicionālajā ķīniešu medicīnā (TĶM), un arvien lielāku uzmanību tai pievērš papildu vēža terapijā. Pētījumi liecina, ka huaier ekstrakti var Atbalsta imūnsistēmas darbību, Radioterapijas blakusparādību mazināšana un Samazināt atkārtošanās risku var.
Īpaši svarīga ir tās ietekme uz Kaulu smadzeņu aizsargfunkcija un Imūnšūnu stimulācija, kas ir ļoti svarīgi staru terapijā, jo starojums var bojāt kaulu smadzenes un traucēt asinsradiēzi.
Sēne satur bioloģiski aktīvus polisaharīdus un peptodoglikānus, kam piemīt imūnmodulējoša un pretvēža iedarbība.

Jāatzīmē, ka procentuālais īpatsvars Polisaharīdi 32% β-glikānu frakciju saturs jānosaka arī, izmantojot Laboratorijas analīze ir pierādīts, ka ir aptuveni 47%, jo abas ir galvenās aktīvās sastāvdaļas, kuru iedarbība ir pierādīta arī pētījumos!

Atsauces

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - 2024. gada 3. jūnijs - Huaier potenciālie terapeitiskie ieguvumi gremošanas sistēmas vēža gadījumā: tā ķīmiskās sastāvdaļas, farmakoloģiskie lietojumi un nākotnes virzieni
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Jun 28 - Huaier (Trametes robiniophila Murr) imūnregulējošā iedarbība un attiecīgie klīniskie lietojumi
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Sep - Huaier ekstrakts uzlabo imatinibu ārstēšanas efektivitāti Ik6(+) Ph(+) akūtas limfoblastiskās leikēmijas gadījumā.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Reishi ir pazīstama kā „nemirstības sēne“, un tai ir šāda iedarbība.imūnmodulējošs, pretiekaisuma līdzeklis un aizsargā aknas.
Tas var palielināt izturību pret stresu un atbalstīt reģenerāciju pēc radiācijas radītā kaitējuma.
Triterpēni un beta-glikāni veicina makrofāgu un NK šūnu aktivitāti.

Atsauces

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - Ganoderma lucidum sporu eļļa inducē krūts vēža šūnu apoptozi in vitro un in vivo, aktivizējot kaspāzi-3 un kaspāzi-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28 novembris 2019 - Ganoderma (Lingzhi) aizsargājoša iedarbība pret radiāciju un ķīmijterapiju
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06 aprīlis 2017 - Ganoderma lucidum (Reishi sēne) vēža ārstēšanai
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Ganoderma lucidum citotoksiskā iedarbība uz interleikīna-3 atkarīgām limfomas DA-1 šūnām: apoptozes proteīnu iesaistīšana
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - Ganoderma lucidum izraisa apoptozi leikēmijas, limfomas un multiplās mielomas šūnās.
- Dr. Silke Fischer - 2025. gada 11. decembris - Ārstniecības sēne Ganoderma lucidum (Reishi) mūsdienu medicīnā: uz pierādījumiem balstīts pārskata raksts profesionāļu auditorijai

Šitake (Lentinula edodes)

satur lentinānu un beta-glikānus, kas Imūnšūnu aktivitāte piemēram, NK šūnas un makrofāgi.
Pētījumi liecina, ka Pretmikrobu un pretvīrusu iedarbība, kas ir noderīgi infekcijas risku gadījumā pēc staru terapijas.

Atsauces

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 2007. gada 14. marts - I fāzes pētījums par uztura bagātinātāja, aktīvā heksozes korelētā savienojuma AHCC, drošību veseliem brīvprātīgajiem.
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 2002. gada 18. martā - Pēcoperācijas hepatocelulārās karcinomas pacientu prognozes uzlabošanās, lietojot funkcionālo pārtiku: perspektīvais kohortas pētījums
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterology 2009 Jan-Feb - Perorāli lietota supersmalki dispersēta lentināna efektivitāte progresējuša aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanā Avots 4
- Lentināna, daudzelektrodu RFA un TACE kombinētās terapijas klīnisks pielietojums HCC gadījumā Avots 5

Maitake (Grifola frondosa)

Bagāts ar beta-glikāniem, kas Nostipriniet imūnsistēmu un Veicināt šūnu reģenerāciju.
Pētījumi liecina, ka nozīme Cukura līmeņa regulēšana asinīs un Svara pārvaldība svarīgi uztura aspekti staru terapijas laikā un pēc tās.

Atsauces

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 Mar 25 - Pretvēža zāļu Grifola frondosa polisaharīda bioloģiskā aktivitāte
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6 April 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - Polisaharīdi Grifola frondosa sēnēs un to veselību veicinošās īpašības: pārskats.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Bieži izmanto kā Ķīmijterapijas un staru terapijas pavadošā terapija izmantots.
Viņš uzlabo dzīves kvalitāti., stiprina imūnsistēmu un palielina Vēža šūnu jutība pret starojumu (reakcija uz staru terapiju, - Tomēr radioaktīvā jutība ievērojami atšķiras starp dažādiem audzēju tipiem un pat audzēja iekšienē..
Sastāvdaļa PSK (polisaharīdu krestīns) ir labi klīniski izpētīta.

Atsauces

- Habtemariam S. Biomedicīna. - 2020 May 25 - Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) polisaharīdi vēža terapijā: mērķi un efektivitāte
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol. - 2023 Jan 30 - Coriolus versicolor un tā bioaktīvā molekula ir potenciāli imūnmodulatori pret vēža šūnu metastāzēm, inaktivējot MAPK ceļu
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29 -Coriolus (Trametes) versicolor sēne ķīmijterapijas vai staru terapijas blakusparādību mazināšanai cilvēkiem ar kolorektālo vēzi
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Coriolus versicolor (Yunzhi) ekstrakta citotoksiska iedarbība uz cilvēka leikēmijas un limfomas šūnām, inducējot apoptozi

Barbari (Berberis vulgaris)

  • Radioterapijas radītais kaitējumsPreklīniskie un sākotnējie klīniskie pētījumi liecina, ka berberīnam piemīt radioprotektīvas īpašības, jo īpaši antioksidanta un pretiekaisuma iedarbība. Izmēģinājuma pētījumā tika konstatēts, ka vēža pacientiem samazinās ar radiāciju saistītās blakusparādības. 
  • LimfomasPētījumi in vitro un ar dzīvniekiem liecina, ka berberīns var kavēt limfomu šūnu augšanu, piemēram, nomācot CD47 imūnās izvairīšanās mehānismu difūzās lielo B šūnu limfomas gadījumā. Novērota arī sinerģiska iedarbība ar ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Atsauces

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacology. 2025 Aug - Berberīns kā dabisks B limfocītu imūnmodulators
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Apr - Pētniecības progress par to, kāda loma ir Berberīns hematoloģisko ļaundabīgo audzēju un ar tiem saistīto mehānismu jomā -pārskats
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan - DCZ0014 - jauns savienojums difūzās lielo B šūnu limfomas terapijā, izmantojot B šūnu receptoru signalizācijas ceļu
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun - Berberīns iedarbojas pretvēža iedarbībā uz difūzo lielo B-šūnu slimību limfoma modulējot c-myc/CD47 asi.

Echinaceja (sausserdis)

Stiprina Iedzimta imunitāte stimulējot fagocītus un NK šūnas.
Bieži lieto saaukstēšanās gadījumā un kā daļu no terapijas, lai ārstētu Aizsardzība pret infekcijām izmantots.

Atsauces

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - Echinacea purpurea uzlabo bleomicīna izraisītu plaušu fibrozi žurkām, modulējot NADPH oksidāzes-4 un endotēlīna-1/saistīto audu augšanas faktora/matriksa metaloproteināžu signalizācijas asi.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Echinacea purpurea antioksidatīvā un imūnsistēmu uzlabojošā iedarbība
- Hussien SM, Rashed ER - Reakcija uz devu 2023 Jun 21 - Gamma apstarošanas imūnbioķīmiskā ietekme uz žurku tēviņiem: devas un atbildes reakcijas pētījums
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Echinacea purpurea bioloģiskā iedarbība uz cilvēka asins šūnām

Kurkuma (kurkumīns)

Efektīvs pretiekaisuma līdzeklis, antioksidants un aizsargā šūnas no oksidatīvā stresa, ko izraisa starojums.
Kurkumīns var uzlabot Atbalsts šūnu reģenerācijai un Radioterapijas iedarbības pastiprināšana, nebojājot veselās šūnas.

Atsauces

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 Dec - Ar kurkumīnu pildītas ingvera vezikulām līdzīgas nanodaļiņas jonizējošā starojuma izraisītu zarnu bojājumu mazināšanai ar zarnu mikrobiotas regulēšanas palīdzību
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 4 - Kurkumīns pastiprina jonizējošā starojuma izraisīto imūndzeno šūnu bojāeju gliomas šūnās, izmantojot endoplazmatiskā retikuluma stresa signalizācijas ceļus
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - Kurkumīna antioksidatīvā aktivitāte aizsargā pret radiācijas izraisītu mikrokodolu veidošanos kultivētos cilvēka perifēro asiņu limfocītos, kas pakļauti dažādām gamma starojuma devām.

Ingvers (ingverols)

Ir pretmikrobu un pretiekaisuma īpašības..
Atbalsta gremošanu un var uzlabot Terapiju blakusparādību mazināšana.

Atsauces

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 Feb - Dubultas mērķauditorijas eksosomu nanoplatforma, kas vienlaikus piegādā doksorubicīnu un Fuzi Lizhong Tang bioloģiski aktīvās vielas sinerģiskai DLBCL terapijai un ķīmijterapijas izraisītas caurejas ārstēšanai.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Anticancer Agents Med Chem. 2021 - Ingverola pretvēža iedarbība vēža profilaksē un ārstēšanā

Citrusaugļi un kvercetīns

Kvercetīns no sīpoliem un citrusaugļiem liecina. Pretvīrusu un imūnmodulējoša iedarbība.
Pētījumos tiek pētīta tās loma Imūnsistēmas stiprināšana (arī saistībā ar COVID-19).

Atsauces

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 - No kvercetīna iegūts mikrobu metabolīts DOPAC potencē CD8(+) T šūnu pretvēža imunitāti, izmantojot NRF2 mediētu mitofāģiju
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 Aug 2 - Kvercetīns kā jauna terapeitiska pieeja limfomas ārstēšanā
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar - Kvercetīns inducē apoptozi un autofāziju primārajās izplūdes limfomas šūnās, inhibējot PI3K/AKT/mTOR un STAT3 signalizācijas ceļus
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - Kvercetīns pastiprina rituksimaba pretvēža aktivitāti difūzajai lielo B šūnu limfomai, inhibējot STAT3 ceļu

Melno ķimeņu sēklu eļļa (Nigella sativa)

Kopš neatminamiem laikiem tiek izmantots kā imūnsistēmas stiprinātājs.
Ietvertā Timohinoni darbs Antioksidants, pretiekaisuma un imūnmodulējošs līdzeklis..
Pozitīvi ietekmē cukura līmeni asinīs, lipīdu līmeni asinīs un imūnsistēmu.

Atsauces

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct - Nigella sativa apoptozes iedarbība uz cilvēka limfomas U937 šūnām
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Nigella sativa sēklu pretvēža principi

Žeņšeņs (Panax ginseng)

Darbojas kā Adaptogēns, uzlabo Izturība pret stresu un atbalsta Enerģijas ražošana pēc terapijām.
Vai Stabilizē imūnsistēmas darbību un Veicināt reģenerāciju.

Atsauces

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 May 19 - Ginsenozīds 24-OH-PD no sarkanās krāsas žeņšeņs inhibē akūtu T-limfocītu leikēmiju, aktivizējot mitohondriālo ceļu.
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Apr - Perspektīvs kohortas pētījums par žeņšeņa patēriņu saistībā ar vēža risku: Šanhajas sieviešu veselības pētījums
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug - Fitoceutikas līdzekļi: spēcīgi, bet ignorēti ieroči pret Helicobacter pylori infekciju

Fitoterapija - signalizācijas ceļi

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Huaier sēņu aktīvās sastāvdaļas - jo īpaši polisaharīdi, proteoglikāni un flavonoīdi - iejaucas vairākos centrālajos signalizācijas ceļos:

  • PI3K/Akt/mTOR
    Šī augšanas un izdzīvošanas ceļa inhibīcija → samazina vēža šūnu proliferāciju un inducē apoptozi.
  • MAPK/ERK un p38
    Šo ceļu modulācija → ietekmē šūnu proliferāciju, diferenciāciju un reakciju uz stresu.
  • TLR4/NF-κB
    Aktivizācija ar polisaharīdu starpniecību → stimulē imūnšūnas (piemēram, dendrītšūnas, makrofāgus) → uzlabo imūnsistēmu reakciju.
  • AMPK
    Aktivizācija → veicina šūnu enerģijas līdzsvaru un kavē anaboliskos procesus.
  • YAP1 un Wnt/β-katenīns
    Onkogēno signalizācijas ceļu inhibīcija → samazina audzēja augšanu un audzēja cilmes šūnu īpašības.
  • TGF-β/Smad
    Modulācija → kavē fibrozes procesus orgānos
  • Apoptoze-
    Indukcija, izmantojot Kaspāze-3/9, ROS palielināšanās un mTOR inhibīcija
  • Autofāgija
    Veicina ar mTOR inhibīcijas un ROS starpniecību → veicina detoksikāciju (piemēram, smaiļu proteīnu).
  • EMT (epitēlija-mezenhimālā pāreja)
    Bēgšana, izmantojot Gliemežvāku un MMP-9 lejupslīde → Samazina metastāžu veidošanos

Reishi (Ganoderma lucidum)

  • Imūnmodulācija
    Polisaharīdi (piemēram, β-glikāni) saistās ar Dektīns-1, TLRs un Komplementa receptoru 3 → aktivizēt NF-κB un MAPK → veicina makrofāgu, dendrītšūnu un NK šūnu diferenciāciju un aktivizāciju.
  • Iekaisuma kavēšana
    Triterpēni inhibē NF-κB un NLRP3-inflammasoma → samazina proiekaisuma citokiņu (TNF-α, IL-1β, IL-6) veidošanos.
  • Neiroprotekcija
    Neiroiekaisuma kavēšana, mikroglijas modulācija, mikroorganismu augoša regulācija BDNF → veicina neiroplasticitāti; aktivizē FGFR1 signalizācijas ceļš → Palielina neirogēzi hipokampā.
  • Zarnu-smadzeņu ass
    Reishi modulē mikrobiomu → palielina Bifidobacterium → uzlabo triptofāna metabolismu → palielina Serotonīns (5-HT) hipotalāmā → veicina miegu un regulē garastāvokli.
  • AMPK aktivizēšana
    Regulē enerģijas vielmaiņu, veicina glikozes uzsūkšanos, uzlabo jutību pret insulīnu (metformīna analogs).
  • Antihipertensīvs
    Inhibē peptīdus ACE un aktivizēt eNOS/NO/cGMP signalizācijas ceļš → izraisa vazodilatāciju
  • Pretdiabēta līdzekļi
    Aktivēts AMPK, uzlabo fosforilēšanu IR, IRS1 un Akts → Palielina jutību pret insulīnu; kavē SREBP1c, FAS, SCD1 → Novājina lipogēzi
  • Antioksidants
    Samazina ROS, aktivizējot endogēnās antioksidantu sistēmas.

Šitake (Lentinula edodes)

  • Imūnmodulācija
    Polisaharīds Lentinan saistās ar Dektīns-1, TLRs un Komplementa receptoru 3 → aktivizēts NF-κB un MAPK → Stimulē makrofāgus, dendrītšūnas un NK šūnas.
  • Citokīnu ražošana
    Lentināna izraisīts Interleikīns-1 (IL-1), Interleikīns-2 (IL-2), Interferons-γ un TNF-α → Pastiprina šūnu imūnsistēmas reakciju un audzēja šūnu apoptozi.
  • Pretvēža iedarbība
    Lentinan ir Nav tiešas citotoksicitātes, bet netieši pastiprina cīņu pret audzējiem, aktivizējot imūnsistēmu → palielina Antivielu ražošana un endogēnais interferons
  • Apoptozes indukcija
    Veicina vēža šūnu apoptozi, izmantojot Kaspāze-3/8/9-Aktivācija un mitohondriālās signalizācijas ceļi
  • Pretvīrusu
    Palielina izturību pret vīrusiem (piemēram, gripu), inducējot interferonu.
  • Lipīdu metabolisms
    Sastāvdaļa Eritadenīns aktivizēts Lipoproteīnu receptori aknās → palielina ZBL uzsūkšanos → pazemina ZBL un VLDL holesterīna līmeni
  • Pretiekaisuma līdzeklis
    Inhibē NF-κB un NLRP3-inflammasoma → mazina iekaisumu
  • Mikrobioma regulēšana
    Veicina izaugsmi Bifidobaktērijas un Laktobaktērijas → Uzlabo zarnu barjeru un imunoloģisko regulāciju

Maitake (Grifola frondosa)

  • Imūnmodulācija
    Polisaharīdi (piemēram, D-frakcija, Grifolan) saistās ar TLR4, Dektīns-1 un Komplementa receptoru 3 → aktivizēt TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → stimulē makrofāgus, dendrītšūnas, NK šūnas un citotoksiskās T šūnas.
  • TH1/TH2 līdzsvars
    Pāreja no TH2 uz TH1 reakciju → palielināta TH2 un TH1 reakciju. Interferons-γ, IL-12, IL-18 → Stiprina šūnu imūnsistēmu
  • Pretvēža iedarbība
    Indukcija Apoptoze par mitohondriālais signalizācijas ceļš (Kaspāzes-3/9 aktivācija) → Audzēja šūnu nāve
  • MAPK signalizācijas ceļš
    Aktivizēt maitake polisaharīdus p38 MAPK un JNK → Veicina imūnreakciju un aizsargā pret imūndepresiju.
  • Cukura līmeņa regulēšana asinīs
    Inhibīcija Alfa-glikozidāze → Palēnina glikozes izdalīšanos; palielina Jutība pret insulīnu ar F2/F3 polisaharīdu un SX glikoproteīna starpniecību. 
  • Metabolisms
    Aktivizēšana PPARδ un no insulīna neatkarīgu signalizācijas ceļu → uzlabo glikozes toleranci, samazina triglicerīdu un holesterīna līmeni
  • Asinsspiediena regulēšana
    Ietekme uz Renīna-angiotenzīna sistēma → Sistoliskā asinsspiediena pazemināšana
  • Zarnu veselība
    Modulācija Zarnu mikrobiota → Palielinājums no Bifidobaktērijas un īsas ķēdes taukskābes → Pretiekaisuma un metabolismu stabilizējoša iedarbība
  • Antioksidants
    Endogēno enzīmu (SOD, glutationa peroksidāzes) aktivizēšana → samazina oksidatīvo stresu.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

  • Imūnmodulācija
    Polisaharīdu peptīdi (PSP, PSK) saistās ar TLRs (piemēram, TLR2, TLR4), Dektīns-1 un Komplementa receptoru 3 → aktivizēt NF-κB un p38 MAPK → stimulē makrofāgus, dendrītšūnas, NK šūnas un T šūnas 
  • Citokīnu ražošana
    Indukcija IL-2, IFN-γ, TNF-α un IL-6 → stiprina šūnu imūnsistēmu
  • Pretvēža iedarbība
    netieši, izmantojot imūnsistēmas aktivizāciju; tieši ar Šūnu cikla apstāšanās un Apoptozes indukcija audzēja šūnās (piemēram, aktivizējot kaspāzes).
  • Pretiekaisuma līdzeklis
    Modulācija TLR4-MyD88-NF-κB signalizācijas ceļš → Regulē iekaisuma reakciju
  • Metastāžu aizkavēšana
    PSK kavē Metaloproteināzes (MMP) → Samazina audzēja invazi
  • Aknu aizsardzība
    PSP palielinājās GSH/GSSG attiecība → Antioksidantu aizsardzība pret hepatotoksiskiem bojājumiem

Barbari (Berberis vulgaris)

  • Apoptozes indukcija
    Aktivēts p53, Kaspāze-3/9, Citohroms c; inhibē anti-apoptozes olbaltumvielas, piem. Bcl-2 un Mcl-1
  • Šūnu cikla apstāšanās
    Bloķē G1 un G2/M fāzi, regulējot p21 un GADD153
  • Augšanas ceļu inhibīcija
    Inhibēts PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 un Wnt/β-katenīns
  • Mitohondriālais efekts
    Traucē membrānas potenciālu → ROS palielināšanās → Enerģijas krīze audzēja šūnās
  • DNS mijiedarbība
    tieši saistās ar DNS un inhibē Topoizomerāze I
  • Iekaisuma kavēšana
    Inhibē NF-κB un proiekaisuma citokīnus (TNF-α, IL-6).
  • Antioksidants
    Aktivēts Nrf2/HO-1- un AMPK-signalizācijas ceļi → aizsargā veselas šūnas
  • Imūnmodulācija
    Izslēgts CD47 (signāls „neēd mani“) → veicina audzēja šūnu fagocitozi.

Echinaceja (sausserdis)

  • CB2 receptoru aktivizācija
    Alkilamīdi saistās ar kanabinoīda receptoru 2 (CB2) uz imūnšūnām → modulē imūnsistēmas reakciju bez psihoaktīvas iedarbības.
  • cAMP-PKA signalizācijas ceļš
    CB2 aktivizācija palielina cAMP → aktivizē PKA → regulē NF-κB un citokīnu ražošanu
  • MAPK signalizācijas ceļi
    Aktivizēšana p38/MAPK, JNK un ERK1 → Ietekmē šūnu proliferāciju, diferenciāciju un iekaisuma reakciju.
  • NF-κB inhibīcija
    CB2 un TLR4 modulācijas rezultātā → samazina proiekaisuma citoķīnu (TNF-α, IL-1β, IL-6) daudzumu.
  • TLR4 antagonisms
    Novājina MyD88/TRIF atkarīgo signalizācijas ceļu darbību → mazina iekaisumu
  • JAK1/STAT1 signalizācijas ceļš
    No interferona atkarīgo gēnu indukcija → stiprina pretvīrusu aizsardzību
  • Citokīnu modulācija
    IL-10 (pretiekaisuma) palielināšanās, IL-12 (proiekaisuma) nomākšana → veicina TH1/TH2 līdzsvaru.
  • T-šūnu regulēšana
    Veicināts Foxp3 ekspresija regulējošajās T šūnās → imūnmodulējošā iedarbība

Kurkuma (kurkumīns)

  • NF-κB inhibīcija
    Novājina šo centrālo transkripcijas faktoru → mazina iekaisumu, šūnu proliferāciju un apoptozes inhibīciju → samazina COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9 ekspresiju.
  • p53 aktivizēšana
    Palielina audzēja supresora p53 darbību → veicina DNS atjaunošanos un apoptozi
  • Bax/Bcl-2 attiecības regulēšana
    Palielina proapoptozes Bax, samazina anti-apoptozes Bcl-2 → veicina mitohondriju mediētu apoptozi.
  • mTOR inhibīcija
    Kavē augšanu un proliferāciju → pretkancerogēna iedarbība
  • Antiangioģenēze
    Inhibē VEGF → novērš jaunu audzēja asinsvadu veidošanos
  • MMP-9 inhibīcija
    Samazina audu degradāciju → kavē invaziju un metastāžu veidošanos
  • adhēzijas molekulu (piemēram, CD44) inhibīcija.
    Mazina audzēja šūnu saķeri un invaziju.
  • Nrf2 signalizācijas ceļa aktivizēšana
    Palielina organisma antioksidantu daudzumu → aizsargā pret oksidatīvo stresu
  • Šūnu cikla olbaltumvielu modulācija
    Inhibē ciklīnu D1, p16, CDK inhibitorus → apstāšanās šūnu ciklā

Ingvers (ingverols)

  • TRPV1 receptora aktivizācija
    Ingveroli saistās ar TRPV1 jonu kanālu imūnšūnās → paaugstina neitrofilu granulocītu gatavību → bakteriālas stimulācijas laikā palielina ROS veidošanos un CXCL8 sekrēciju.
  • Iekaisuma kavēšana
    Inhibīcija NF-κB, p38 MAPK un JNK → samazina proiekaisuma citokīnu (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 un PGE2 ekspresiju.
  • Antioksidants
    Antioksidantu enzīmu (piemēram, SOD) skaita palielināšanās, aizsardzība pret mitohondriju bojājumiem.
  • Pretvemetiskie līdzekļi
    Ietekme caur serotonīnerģisko un holīnerģisko signalizācijas ceļu vemšanas centrā → mazina sliktu dūšu
  • Metaboliskā ietekme
    Uzlabo jutību pret insulīnu, veicina GLUT4-mediētu glikozes uzņemšanu → palīdz diabēta gadījumā
  • Skrimšļa aizsardzība
    p38/JNK signalizācijas ceļa inhibīcija → samazina skrimšļa degradāciju osteoartrīta gadījumā
  • Apoptozes indukcija
    6-Shogaol izraisa apoptozi iekaisušās sinoviālajās šūnās → pretiekaisuma iedarbība

Citrusaugļi un kvercetīns

  • NF-κB inhibīcija
    Bloķē šo centrālo iekaisuma slēdzi → samazina TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 un iNOS.
  • Nrf2 aktivizēšana
    Saistās ar antioksidatīvās atbildes elementiem (ARE) → palielina HO-1, NQO1, GCLC ekspresiju → stiprina endogēno antioksidatīvo aizsardzību
  • MAPK modulācija
    Inhibē p38, JNK un ERK → regulē iekaisumu, proliferāciju un apoptozi.
  • JAK/STAT inhibīcija
    Novērš proiekaisuma signalizēšanu
  • COX-1/2 un LOX inhibīcija
    Samazina prostaglandīnu un leikotriēnu veidošanos → pretiekaisuma līdzeklis
  • AMPK/SIRT1 aktivizēšana
    Uzlabo mitohondriju metabolismu, veicina autofāziju, aizsargā pret oksidatīvo stresu.
  • Mastocītu stabilizācija
    Novērš histamīna un citokīnu (piemēram, IL-8, TNF) izdalīšanos → pretalerģiska iedarbība.
  • NLRP3 inflammasomasomas vājināšana
    Novērš IL-1β veidošanos
  • Senolītiska iedarbība
    Veicina vecu, disfunkcionālu šūnu likvidēšanu (novecošanās).

Melno ķimeņu sēklu eļļa (Nigella sativa)

  • Nrf2/ARE aktivizācija
    Palielina antioksidantu enzīmu (HO-1, SOD, CAT) daudzumu → aizsargā pret oksidatīvo stresu
  • NF-κB inhibīcija
    Novērš iekaisumu → samazina TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
  • PI3K/Akt/mTOR inhibīcija
    Kavē augšanu un proliferāciju → pretkancerogēna iedarbība
  • MAPK modulācija
    Inhibē p38, JNK un ERK → regulē iekaisumu un apoptozi
  • AMPK/SIRT1 aktivizēšana
    Uzlabo mitohondriālo metabolismu, veicina autofāziju.
  • Apoptozes indukcija
    Aktivizē p53, Bax/Bcl-2 attiecību, kaspāzes → šūnu audzēja nāve
  • COX-2 inhibīcija
    Samazina iekaisuma mediatoru daudzumu
  • JAK/STAT inhibīcija
    Novērš proiekaisuma signalizēšanu
  • GABA pieaugums
    Palielina GABA līmeni smadzenēs → pretkrampju līdzeklis, neiroprotektīvs līdzeklis

Žeņšeņs (Panax ginseng)

  • HPA ass modulācija
    Ginsenozīdi (piem. Rd) mazina stresa izraisīto Kortizola ražošana → adaptogēna iedarbība pret nogurumu un stresu
  • Neirotransmiteru sistēmas
    Aktivizēt holīnerģiskā un dopamīnerģiskās signalizācijas ceļi → uzlabo kognitīvās spējas, koncentrēšanās spējas un garastāvokli (piemēram, ar ginsenozīda palīdzību). Rg1)
  • Iekaisuma kavēšana
    Aizliegumi NF-κB un proiekaisuma citokīnus → mazina neiroiekaisuma procesus.
  • Antioksidanta iedarbība
    Aktivizēt Nrf2-signalizācijas ceļš → palielina endogēno antioksidantu (HO-1, SOD) daudzumu → aizsargā pret oksidatīvo stresu
  • Neiroprotekcija
    Pārvadāt BDNF (smadzeņu neirotrofiskais faktors) → veicina neironu reģenerāciju un sinaptisko plastiskumu.
  • Amiloīda β inhibīcija
    Novājināt veidošanos Amiloīda-β plāksnītes → Potenciāli neiroprotektīvs Alcheimera slimības gadījumā
  • Asins cirkulācijas veicināšana
    Palielināt ražošanu Slāpekļa oksīds (NO) → Vazodilatācija, uzlabota smadzeņu un perifēriskā perfūzija
  • Imūnmodulācija
    Makrofāgu un NK šūnu aktivitātes regulēšana, izmantojot TLR4 un MAPK → Nostipriniet imūnsistēmu

Ritoksimabs - attīstības vēsture

1975. gads - Izstrādāts Hibridomu tehnoloģija

Pirms 1975. gada pētnieki nevarēja atrast lielu daudzumu identiska antiviela ražo antivielas. Imunizējot peli ar antigēnu, pele saražoja ierobežotu skaitu dažādu antivielu pret dažādām antigēna daļām (poliklonālas).

Georges Köhler un Cēzars Milšteins izstrādāja Hibridomu tehnoloģija līdz

  • B limfocīti no imunizētas peles liesas paņēma
  • tos ar nemirstīgas mielomas šūnas (vēža šūnas, kas var dalīties bezgalīgi), imunizētas ar

Tas bija revolucionārs, tāpēc 1984. gadā gan Nobela prēmija fizioloģijā vai medicīnā saņemts.

Kā šūnas var būt nemirstīgas?

Audzēju šūnas vienmēr ir nemirstīgas, jo tās izmanto triku, lai stimulētu šūnu dalīties atkal un atkal un saglabātu šo spēju dalīties. Savukārt normālas šūnas iet bojā automātiski, kā paskaidrots tālāk.

Plazmacitoma pelēm - sākotnējais avots

Nemirstīgās mielomas šūnas ir iegūtas no dabīgām plazmacitomām (limfomu audzējiem) inbredajām pelēm, jo īpaši no BALB/c peļu celmiem. Šie audzēji attīstījās spontāni vai tika inducēti ar eļļas injekcijām.

Pirmā kopējā šūnu līnija - SP2/0

Pirmā kopējā šūnu līnija bija SP2/0, un to izveidoja 1979. gadā. Šīs šūnas izmantoja Kēlers un Milšteins, lai izstrādātu pirmo hibrīdomu tehnoloģiju.

Citas svarīgas šūnu līnijas ir

  • NSO (NSO/U peļu mieloma)
  • Ag8 (peles mieloma)
  • P3/NS1/1-Ag4-1 (arī peļu mieloma)

Kāpēc mielomas šūnas ir nemirstīgas?

Parastas šūnas - Hayflick robeža

Parastas šūnas var dalīties tikai 50-70 reižu (Hayflick robeža, atklāta 1961. gadā). Tad dalīšanās apstājas un šūna iet bojā. Iemesls tam ir tāds, ka telomēri (hromosomu gali) ar katru dalīšanos kļūst īsāki, un pēc noteikta saīsinājuma šūna iet bojā (senescence) jeb apoptoze.

Vizuāli:

Normāla šūna (jauna)
├─ Telomēri gari
├─ šūna dalās 1x → telomēri ir īsāki
├─ šūna dalās 2x → vēl īsāka
├─ ...
├─ šūna dalās 50x → telomēri ir KRITISKI ĪSI
└─ STOP: šūna iet bojā (novecošanās).

Vēža šūnas ir atjautīgas - aktivizē telomerāzi

Vēža šūnas (piemēram, mielomas šūnas) atbrīvojas no šīs sistēmas:

  1. Telomerāzes aktivizēšana, kas atjauno telomerus.
  2. TP53 mutācijas (p53 inaktivācija), kas izslēdz audzēja supresoru.
  3. citi izdzīvošanas signāli.
Mielomas šūna (audzējs)
├─ aktivizēta telomerāze ← (tas ir galvenais!)
├─ šūna dalās 1x → Telomeres tiek ATJAUNOTAS
├─ šūna dalās 2x → Telomēri atkal tiek atjaunoti
├─ šūna dalās 50x → Telomēri joprojām ir gari.
├─ šūna dalās 1000x → joprojām ir dzīva
└─ Iespējamas NEIZMANTOŠAS dalīšanās iespējas

Kāpēc telomerāze?

Telomerāze ir ribonukleoproteīna enzīms (sastāv no TERT = telomerāzes reversās transkriptāzes un TERC = telomerāzes RNS komponenta). Tā atkārtoti pievieno sekvenci TTAGGGG telomēru galiem un tādējādi labo dalīšanās procesa radīto saīsinājumu, kas nodrošina šūnas nemirstību.

Normāli:

  • Telomerāze ir normālās šūnās OFF
  • Tikai vāji sastopams dzimumšūnās (spermatozoīdos, olšūnās) un cilmes šūnās.
  • Tāpēc: Parastas šūnas noveco un mirst

Vēža gadījumā:

  • Telomerāze ir AN (85-95% visu vēža šūnu)
  • Pastāvīga telomēru labošana
  • Šūna kļūst „nemirstīga“

TP53 mutācija - vēl viens puzles gabaliņš

Taču ar telomerāzi vien nepietiek, šūnā joprojām ir jāiedarbina novecošanās kontrolpunkts:

Kad telomēri kļūst kritiski īsi, parasti aktivizējas TP53 („genoma sargs“), kas saka: „Stop, šūna ir bojāta, mirsim“. Vēža šūnās TP53 mutējis vai inaktivēts, tāpēc šūna ignorē šo komandu.

Tas nozīmē:

  • Īsi telomēri → parasti: aktivizējas p53 → šūnu nāve.
  • Mielomas šūna: īsi telomēri → p53 ir neaktīvs → šūna saka: „Nekas nav svarīgi“ → turpiniet.

Kā mielomas šūnas kļuva nemirstīgas

Mielomas šūnas pelēm attīstījās vairākos posmos gadu desmitu laikā:

  1. Normālai plazmas šūnai konstatēta t(12;15) translokācija vai citas ģenētiskas kļūdas.
  2. MYC gēna (vēža virzītājfaktors) hiperekspresija.
  3. p53 mutācija
  4. Telomerāze tika aktivizēta,
  5. Pēc daudziem selektīvās drukāšanas cikliem tika izveidotas īstas nemirstīgas šūnas.

Pirmā SP2/0 hibrīdomu šūna

SP2/0 ir iegūta no peļu mielomas. Mielomu izolēja no BALB/c peles (iespējams, pēc eļļas injekcijas). Pēc tam šūnas tika kultivētas un izveidotas. Tām ir aktīva TELOMERĀZE un bojāts p53.

Nosaukumu skaidro:

  • SP apzīmē Spleen (liesa), jo šūnas nāk no liesas šūnām. 
  • 2 attiecas uz šūnu līnijas otro paaudzi. 
  • 0 simbolizē HGPRT funkcijas zudums („nulles“ aktivitāte), kas izraisa HAT jutību*.
    * Šūnu jutība pret HAT vidēja izmēra (hipoksantīna-aminopterīna-timidīna), ko izmanto hibridomu atlasei.

Kritika tajā laikā:

  • Šīs šūnas pašas ir vēža šūnas!
  • Citiem vārdiem sakot, „audzēja šūnas“ ir saplūdušas ar normālām B šūnām.
  • Tas bija ētiski/praktiski vērts apsvērt.

Risinājums:

  • Šūnas tika apzināti izskausta antivielu ražošanai
  • Tie ražo imūnglobulīnus (jo daļa B šūnas ir iekšpusē), bet nekādus citus „kaitīgus“ gēnus.

Kāpēc nav normālu B šūnu?

B šūnas no liesas (vai asinīm) var dalīties tikai ierobežotā apjomā (Hayflick limits). Pēc tam, kad tās ir saplūdušas ar mielomas šūnām, jaunajām „hibridomām“ arī jāspēj dalīties neierobežoti ilgi, citādi tās ir nederīgas.

Tas nozīmē:

1. eksperiments: tikai B šūnas no liesas
├─ Ražo antivielas (+)
└─ dalās tikai 50x, pēc tam atmirst (-)

Eksperiments Nr. 2: tikai mielomas šūnas
├─ dalās bezgalīgi (+)
└─ neražo specifiskas antivielas (-)

Eksperiments Nr. 3: HIBRIDOMA (saplūšana)
├─ dalās bezgalīgi (+) (no mielomas)
├─ Ražo antivielas (+) (no B šūnas)
└─ Perfekts!  (+)

Saplūšana - hibrīdomas process

Saplūšana notiek, izmantojot polietilēnglikolu (PEG) vai elektriskos impulsus (elektrofūzija). PEG pastiprina membrānas saķeri: divas šūnas saplūst, veidojot vienu šūnu ar diviem kodoliem. Pēc citokinēzes (citokinēze nodrošina, ka katra meitas šūna saņem organellas un citoplazmu un var darboties kā patstāvīga šūna): Viena šūna ar ģenētisko materiālu no abām vecāku šūnām.

Vizuāli:

B šūnas (antivielu ražotājs)
    +
mielomas šūna (nemirstīga)
    ↓ (PEG vai elektrofūzija)
Hibridoma (abas!)
    ├─ nemortalizēta (no mielomas)
    └─ Ražo antivielas (no B šūnas)

Kāpēc mielomas šūnas, nevis citi audzēji?

Tika izvēlētas mielomas šūnas (plazmošūnu limfomas), jo tās:

  • ātri dalās (augsts proliferācijas ātrums).
  • ir ģenētiski stabili (nav pārāk daudz citu mutāciju).
  • var noraidīt neproduktīvas antivielas (selekcijas spiediens).
  • jau ir specializējušās olbaltumvielu sekrēcijā (ražo antivielas).

Citu veidu vēzis nebūtu darbojies, piem:

  • Prostatas vēzis - nav specializēts olbaltumvielu sekrēcijā
  • Melanoma - pārāk daudz citu mutāciju
  • Hepatocelulārā karcinoma - antivielas neveidojas

Paradokss - vēža šūnas kā līdzeklis pret vēzi

Hibridomu tehnoloģijas skaistums un paradokss: Vēža šūnas (mielomas) tiek izmantotas, lai ražotu zāles pret vēzi (limfomu)!

Mielomas šūnas pašas par sevi ir vēža veids, bet, saplūstot ar B šūnām, tās kļūst par monoklonālo antivielu terapeitiskās ražošanas vietu.

Jaunākas alternatīvas

Mūsdienās mielomas šūnas tiek izmantotas retāk, bet drīzāk.

  • Humanizētas šūnu līnijas (piemēram, CHO = Ķīnas kāmja olnīcu šūnas).
  • Displeja tehnoloģijas (fāgu displejs, rauga displejs)
  • In vitro mutagenēze dzīvnieku imunizācijas vietā.

Kāpēc šādas izmaiņas?

  • (+) Mielomas šūnu piesārņojuma nav
  • (+) Tiešākas nekā himēriskās antivielas
  • (+) Ētiski tīrāks
  • (+) Ātrāk

1990. gadā hibrīdomu tehnoloģija ar mielomas šūnām rituksimaba iegūšanai bija vienīgais pieejamais praktiskais risinājums..

Kopsavilkums

JautājumsAtbilde
No kurienes nāk mielomas šūnas?Spontānas vai eļļas izraisītas limfomas pelēm
Kura līnija?SP2/0, NSO, Ag8 (visas peļu mielomas šūnu līnijas)
Kāpēc nemirstīgs?Telomerāze ir aktīva + p53 mutācija = pārvarēta Hayflick robeža
Kā darbojas telomerāze?TERT + TERC enzīmi bezgalīgi atjauno telomerus.
Kāpēc ne tikai B šūnas?Zustu pēc 50 dalījumiem (Hayflick limits)
Kāpēc ne tikai mieloma?Neizraisītu antivielas
Kāpēc kodolsintēze?Labākais no abām pasaulēm: nemirstība + antivielu ražošana

1980. gads - atklāts virsmas proteīns CD20

Lī Nadlers no Dana Farbera Vēža institūts Bostonā atklāja virsmas proteīnu CD20 kā B limfocītu virsmas marķieri.
Viņš izmantoja jauno hibridomu tehnoloģiju, lai izgatavotu antivielas pret B šūnu marķieriem. Viņš identificēja CD20 kā:

  • Proteīns uz visu B šūnu virsmas
  • Arī uz B šūnu limfomas šūnām.
  • Potenciāls terapeitiskais mērķis

Pirmais eksperiments

Viņš testēja peļu (murīnu) anti-CD20 antivielu limfomas pacientiem. Rezultāts bija vājš, taču tas bija pirmais koncepcijas pierādījums, ka CD20 mērķēšana ir iespējama.

Himērisko antivielu problēma

Nadlera antivielas un citu pētnieku komandām bija peļu antivielas pret CD20, taču bija divas būtiskas problēmas:

Problēma Nr. 1: HAMA (cilvēka antivielas pret pelēm)

  • Cilvēka organisms peles antivielu atpazina kā „svešu“.“
  • Pacientam izveidojās antivielas pret antivielu
  • Peles antiviela tika neitralizēta pēc dažām infūzijām.

2. problēma: zema efektivitāte

  • Peles Fc daļa (konstants reģions) nepietiekami aktivizēja cilvēka imūnsistēmu.
  • Peles IgG optimāli nesaistās ar cilvēka Fc receptoriem
  • Peles IgG optimāli neaktivizē cilvēka komplementu

Risinājums

Ģenētiķi nāca klajā ar ideju lai apvienotu peles daļu (mainīgais reģions) ar cilvēka reģionu (konstants reģions):

  • Mainīgais reģions (Fab daļa) - Pele
    Šī ir daļa, kas atpazīst CD20
    Pīļu antivielām ir īpaši gēnu segmenti, kas ļoti specifiski atpazīst CD20.
  • Konstantais reģions (Fc daļa) - Cilvēks
    Šī ir daļa, kas aktivizē imūnsistēmu.
    Cilvēka Fc apgabali lieliski saistās ar cilvēka Fc receptoriem

Rezultāts: himēriska monoklonāla antiviela

  • Pietiekami specifisks (pateicoties peles atpazīšanas daļai)
  • Pietiekami efektīvs (cilvēka efektīvo funkciju dēļ)
  • Mazāk HAMA problēmu (jo vairāk cilvēku)

1990-1992 - Rituksimaba izstrāde

IDEC komanda

Biotehnoloģiju uzņēmums ar nosaukumu IDEC Pharmaceuticals (dibināta 1990. gadā) sāka strādāt ar CD20 antivielām. Viņi vēlējās

  • Atrast mopšu antivielas pret CD20
  • himēriskajās antivielās
  • pārbaudīt, vai tie darbojas labāk nekā Nadlera iepriekšējie mēģinājumi.

Attīstība

1. peļu imunizācija

  • Peles imunizēja ar cilvēka B šūnu līnijām
  • Peles imūnsistēma atzina: „Šīs ir svešas šūnas, izveidojiet pret tām antivielas!‘
  • Hibridomas tika iegūtas no peļu šūnas, saplūstot ar mielomas šūnām.

2. skrīnings

  • No tūkstošiem hibridomu tika atlasīti labākie.
  • Kurš no tiem ļoti selektīvi atpazīst CD20?
  • Tai jābūt spēcīgai IgG1 antivielai (labākais izotips ADCC un CDC).

3. himerizācija

  • Tika ņemts labākais mopšu antivielu gēns
  • Mainīgais reģions (antigēnu atpazīstošais reģions) saglabājies mopšu
  • Pastāvīgais reģions (IgG1-Fc) tika aizstāts ar cilvēka
  • Rezultāts: C2B8 (himēriskā antiviela #2, B šūnu antigēns #8)

4. ražošana

  • Rituksimaba gēns tika atrasts CHO šūnas (Ķīnas kāmja olnīcas)
  • Šīs šūnas bioreaktoros ražoja rituksimabu.
  • Partijas var attīrīt medicīniskās kvalitātes nodrošināšanai

1993-1997 - Klīniskie testi

1994 - I fāzes pētījums

Pirmais darbs par rituksimaba klīnisko testēšanu:

Šis pētījums parādīja:

  • 15 pacienti ar refraktāru B šūnu limfomu (nereaģē uz standarta ķīmijterapiju).
  • Ritoksimabu ievadīja 10 līdz 500 mg/m² devās.
  • Rezultāts: 6 no 15 pacientiem (40%) bija objektīvas remisijas.
  • Blakusparādības: Pārsteidzoši viegla tik efektīvai terapijai

Tas bija sensacionāli - antiviela VIENA (bez ķīmijterapijas!) bija efektīva pret limfomu!

1997 - II fāzes pētījums

Lielāks pētījums ar 166 pacientiem ar refraktāru limfomu:

Rezultāts:

  • 48% pacientiem bija objektīva remisija.
  • Dažiem bija pilnīgas un ilgstošas remisijas.
  • Atbildes rādītājs bija augstāks nekā vēsturiskajos datos ar ķīmijterapiju vien.

1997 - FDA apstiprinājums (novembris)

Pamatojoties uz I un II fāzes datiem, IDEC iesniedza Bioloģisko zāļu licences pieteikums (BLA) FDA. Uz 1997. gada 26. novembris Rituksimabs (ar nosaukumu Rituxan), ko apstiprinājusi FDA.

Tas bija pagrieziena punkts:

  • Pirmā monoklonālā antiviela onkoloģijā
  • Citas tika ieviestas vēlāk (trastuzumabs krūts vēža ārstēšanai 1998. gadā u. c.).

Kāpēc tieši šī peles antiviela?

CD20 ir virsmas olbaltumviela ar 3D struktūru, ko atpazīst IDEC hibrīdomu antiviela. Peļu imūnsistēmai ir atšķirīgi V gēni (mainīgā reģiona gēni) nekā cilvēkiem. Tas nozīmē, ka peļu antivielas dažkārt var atpazīt struktūras, ko cilvēka antivielas neatpazīst.

Kāpēc netika izstrādāta tieši humanizēta antiviela?

1990. gadā tas bija tehniski ļoti sarežģīti:

  • Humanizācijai ir nepieciešama peļu CDR (komplementaritāti noteicošie reģioni) transplantācija uz cilvēka pamatreģioniem.
  • Tas bija iespējams, bet sarežģīts
  • Himēriskas antivielas bija ātrāk un praktiskāk lietojamas

Fusion apvieno labāko:

  • No B šūnas: spēja ražot specifiskas antivielas.
  • No mielomas: neierobežota spēja dalīties

Kopš 1997. gada

  • Ritoksimabs kļuva par standarta ne-Hodžkina limfomas ārstēšanas līdzekli
  • Vēlāk apstiprināts reimatoīdā artrīta un citu indikāciju lietošanai.
  • Biologi to nosauca par „Pirmais modernās medicīnas brīnums pret ķermeni„

Ieteicamās devas

Visi ieteikumi ir uzskatāmi tikai par pamatu diskusijai ar ārstējošajiem ārstiem, jo īpaši onkologiem, un tie nav vispārēji derīgas devas norādes.

Für ABC-DLBCL

Dosierungen von Huaier sind NICHT grundsätzlich abhängig vom Körpergewicht und bedürfen somit i.d.R. auch keiner Anpassung, da die Wirkung nicht von der Konzentration im Blut (wie z.B. Antibiotika)abhängig ist, sondern Signalwege adressiert und darüber die beabsichtigten Wirkungen induziert werden.

  • FL ar t(14;18)
    PI3K/AKT dominējošais → Huaier ideāls
  • DLBCL ABC
    NF-κB dominējošais → Huaier + kurkumīns ideāls
  • DLBCL-GCB
    BCL2-dominējoša → līdzīga FL
  • Burkitta
    MYC vadīti → mTOR inhibitori (sulforafāns, berberīns).

... tiks turpināts ...

Atbildēt

Jūsu e-pasta adrese netiks publicēta. Obligātie lauki ir atzīmēti kā *