Limfoma - gydymo galimybės

Skaitymo laikas 78 minutės

Aktualisiert – balandžio 2, 2026

Yra dešimtys limfomos tipų. Ne visi tipai reaguoja į visus gydymo būdus, o tam tikram limfomos tipui gydymas gali būti netgi priešingas.

Viena vertus, ši apžvalga skirta padėti nustatyti tikslią diagnozę, kita vertus, ji taip pat skirta aptarti specifines - žolelių - gydymo galimybes, kurios tinka priklausomai nuo limfomos tipo ir potipio.

Jei yra klinikinių tyrimų, susijusių su adjuvantine terapijos forma, jie pateikiami tekste. In vitro rezultatai yra teoriškai galimi metodai arba pagrįsti laboratoriniais bandymais, kurie nebūtinai gali būti tiesiogiai pritaikomi žmonėms: Tai, kas veikia Petri lėkštelėje, kurioje veiklioji medžiaga tiesiogiai liečiasi su patogenu, dėl skirtingo biologinio prieinamumo organizme taip pat gali duoti skirtingus rezultatus.

Tačiau, kadangi medicina paprastai pirmiausia nesidomi grynai augalinėmis veikliosiomis medžiagomis ir jų nuodugniais tyrimais, atliekamais atliekant atsitiktinių imčių, dvigubai aklus ir recenzuojamus tyrimus - priklausomai nuo tinkamo finansavimo - nesant galimam patentavimui, teorinis požiūris yra galimybė suinteresuotiems gydytojams pasiūlyti savo pacientams įrodymais pagrįstas augalines alternatyvas, kurios, kaip pagalbinės priemonės, yra pagrįstos.

Pateikiamas diferencijuotas kiekvieno limfomos tipo apibūdinimas, apimantis šiuos aspektus:

• Klinikiniai požymiai
• Diferencinė diagnostika
• Diagnostikos metodai
• (Standartinis) gydymas ir prognozė
• Alternatyvaus (-ių) gydymo (-ų) galimybė (-ys)

Visa čia pateikta informacija buvo kruopščiai ištirta, kiek tai leidžia mūsų turimos žinios, tačiau ji negali pakeisti gydytojo specialisto konsultacijos.

Kaip išsivysto limfomos?

Limfomas sukelia piktybiniai limfocitų pokyčiai, imuninės sistemos baltųjų kraujo kūnelių. Šios ląstelės, kurios paprastai kovoja su infekcijomis, yra pakitusios dėl Atsitiktiniai procesai genome, paprastai dėl genetinių pokyčių, pavyzdžiui, chromosomų translokacijų ar mutacijų. Dėl šių pokyčių ląstelės nekontroliuojamai daugintis., ir nebeišnyksta bei neišstumia sveikų audinių. 

Nors tiksli daugelio limfomų priežastis nėra iki galo išaiškinta tam tikri veiksniai vaidina svarbų vaidmenį, kurie didina ligos riziką:

• AmžiusRizika didėja su amžiumi, ypač sulaukus 60 metų. 
• Susilpnėjusi imuninė sistemaLimfomos dažniau pasitaiko žmonėms, kuriems yra imunosupresija (pvz., po organų transplantacijos, ŽIV ar autoimuninių ligų). 
• InfekcijosKai kurie virusai (pvz., Epšteino-Barro virusas) arba bakterijos (pvz. Helicobacter pylori) gali būti palankios tam tikroms limfomos rūšims. 
• Aplinkos veiksniaiRadiacija (pvz., rentgeno spinduliai, radioaktyvumas) ir cheminiai teršalai (pvz., pesticidai, benzenas) gali skatinti vystymąsi. 

Įvadas

Limfomos ligos yra nepaveldimas, neužkrečiama, retas, Tačiau dar rečiau pasitaiko gerų prognozių, kai pasveikstama su nedidele komplikacija.
Net jei iš pradžių prognozės labai palankios, sėkminga radioterapija gali sukelti pažeidimų, kurie gali išryškėti tik po daugelio metų ar net dešimtmečio.
Net tinkama ir terapiškai naudinga kamieninių ląstelių transplantacija (taip pat organų transplantacija) imunosupresiniams pacientams per pirmuosius kelerius metus arba antrą kartą po 5-10 metų gali sukelti limfomų.

Nors chemoterapiniai vaistai daugiau ar mažiau „specifiškai“ veikia taikinio ląsteles, jie taip pat turi veikti sistemiškai, t. y. visame organizme, dėl sisteminės infekcijos pacientui visada yra aktualūs žinomi chemoterapijos šalutiniai poveikiai.

Todėl svarbu daryti viską, kas įmanoma, kad organizmas būtų sustiprintas, atsižvelgiant į neišvengiamą sistemiškai žalingą chemoterapijos ir radioterapijos poveikį.

Tai galima pasiekti naudojant tinkamą Mitybos pakeitimasbet taip pat Pagalbinės augalinės veikliosios medžiagos kurios stiprina imunitetą ir reguliuoja jo veiklą.

A stipri(!) imuninė sistema nėra taip lengvai apgaunamas ir atsparus nepageidautinas chemoterapijos ir radioterapijos priemonių taikymas. Ženkliai geriau.
Ir taip. Apie 260-300 metrų ploto žarnos sudaro² apie 70-80 % žmogaus imuninės sistemos:

Dauguma šių imuninių ląstelių yra žarnyno gleivinėje ir sudaro su žarnynu susijęs limfoidinis audinys (GALT). 
Čia imuninės ląstelės mokomos, treniruojamos ir aktyvuojamos atskirti nekenksmingas medžiagas (pvz., maistą ir žarnyno bakterijas) nuo pavojingų įsibrovėlių (pvz., bakterijų ar virusų).

Tačiau visais atžvilgiais blogiausia strategija yra stručio politika! Neabejotinai svarbu tiksliai laikytis egzaminų intervalų, Taip yra todėl, kad limfomos gali keistis (transformuotis) ir, jei (tolesnė) diagnozė neatliekama arba atliekama per vėlai, arba dėl neteisingo gydymo, tai paprastai būna akivaizdžiai žalinga pacientui.
Tie, kurie yra budrūs ir aktyvūs, turi aiškų pranašumą!

Limfomų tipų apžvalga

Limfomos skirstomos pagal PSO klasifikacija (2022) skirstomi į dvi pagrindines grupes su įvairiais porūšiais:

Hodžkino limfoma (maždaug 10-15% visų limfomų)

Klasikinė Hodžkino limfoma (cHL)

• Mazginė sklerozė (NL) (60-70%) - dažniausiai pasitaikanti forma
• Mišrios ląstelės (MC) (15-20%)
• Daug limfocitų (LR) (5%)
• Mažai limfocitų (cHL) (5%)

Nodulinė limfocitų dominuojama HL (NLPHL)

• Retesnis variantas su geresne prognoze

NeHodžkino limfomae (NHL, maždaug 85-90%)

B ląstelių limfomos (80% visų NHL)

Indolentinės (mažai piktybinės) B ląstelių limfomos:

• Folikulinė limfoma (FL) - Dažniausiai pasitaikanti indolentinė forma
• Limfoplazmocitinė limfoma / Valdenströmo makroglobulinemija
• Mažoji limfocitinė leukemija ir (arba) limfoma (SLL/CLL)
• Mazginės marginalinės zonos limfoma (NMZL)
• Blužnies kraštinės zonos limfoma (SMZL)
• Pirminė odos limfoma (Mycosis fungoides/Sézary sindromas)
• Pirminė dvylikapirštės žarnos B ląstelių limfoma (MALT tipo)

Agresyvios B ląstelių limfomos:

• Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL) - Dažniausiai pasitaikanti agresyvi forma
  - NOS (kitaip nenurodyta)
  - Pirminė mediastinalinė DLBCL (pMBCL)
  - Aukšto laipsnio transformuota limfoma
• Burkito limfoma - labai agresyvus, greitas augimas
• Limfoblastinė limfoma
• Pirminė odos stambiųjų ląstelių limfoma (centrotaksimalinis variantas)

Pilkosios sritys ir (arba) ribiniai atvejai:

• B ląstelių limfoma, neklasifikuojama (tarp DLBCL ir Burkito)

Specializuotos ekstranodalinės limfomos:

• Hepatospleninė limfoma (HSTL)
• Intravaskulinė stambiųjų B ląstelių limfoma
• Pirminė išvešėjimo limfoma (PEL)
• Su HHV8 susijusios limfomos
• MALT limfoma (skrandis, žarnynas, kiti organai)
• Mazginė / ekstranodalinė marginalinės zonos limfoma

T ląstelių ir NK ląstelių limfomos (20% visų NHL)

Periferinės T ląstelių limfomos (PTCL):

• Periferinė T ląstelių limfoma, NOS - labiausiai paplitusi T ląstelių forma
• Angioimmunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL)
• Folikulinė T ląstelių pagalbininkių limfoma (PTFCL)
• Hepatospleninė T ląstelių limfoma (γδ tipo)
• Su enteropatija susijusi T ląstelių limfoma
• Anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (ALCL)
  - ALK teigiamas (geresnė prognozė)
  - ALK neigiamas
  - Pirminis odos variantas

Odos T ląstelių limfomos:

• Mycosis fungoides (dažniausia odos T ląstelių forma)
• Sézary sindromas (MF kraujo įsitraukimas)
• Pirminė odos anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma
• Odos kraštinės zonos limfoma
• Odos limfoma su granuliuota viduriniojo piršto tatuiruote

Limfoblastinės limfomos:

• B limfoblastinė limfoma ir (arba) leukemija (B-ALL)
  dažniau
• T limfoblastinė limfoma ir (arba) leukemija (T-ALL)
  retesni (ir T ląstelių limfoma)

Pastaba: Jei BM (kaulų čiulpuose) arba kraujyje yra >25% blastų, verčiau Leukemija-Diagnozė

NK ląstelių limfomos:

• Ekstranodalinė NK ląstelių limfoma (susijęs su EBV)
• Agresyvi NK ląstelių leukemija (ANKL)
• Lėtinė NK ląstelių leukemija

Hodžkino limfoma - Susijusios ligos

• Mazginis limfocitų dominuojamas HL
• EBV teigiama stambiųjų B ląstelių limfoma (po transplantacijos atsiradusi limfoproliferacinė liga)

Imunoproliferacinės ligos ir ribiniai atvejai

• MALT limfomos (su gleivine susijęs limfoidinis audinys)
• Limfomatoidinė granulomatozė
• Granulomatozė su organus pažeidžiančiu vaskulitu (GANZL)
• Su EBV susijusios B ląstelių limfoproliferacijos

Epidemiologinė apžvalga

Limfomos tipas	Dažnis	Amžiaus mediana	5-Y. Išgyvenimas
Iš viso ne Hodžkino limfomų (NHL)	85-90%	65-70 J.	70%
Iš viso Hodžkino limfoma (HL)	10-15%	40 J.	90%+
Svarbiausi NHL potipiai:
Folikulinė limfoma (FL)	20% (iš NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (iš NHL)	70 J.	65-75%
Mažoji limfocitinė leukemija ir (arba) limfoma (CLL/SLL)	15% (iš NHL)	70 J.	75%+
Burkito limfoma	2-3% (iš NHL)	50 J.	80-90%
Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL)	2-3% (iš NHL)	75 J.	32%
MALT limfoma	5-10% (iš NHL)	60 J.	80-90%

Klasifikacija pagal biologiją (prognozė)

Indolentinis (lėtas augimas, prastesnės galimybės atsigauti, bet ilgas išgyvenimo laikas)

• Folikulinė limfoma, CLL/SLL, MALT

Agresyvus (spartus augimas, geresnės galimybės pasveikti taikant šiuolaikinę chemoterapiją)

• DLBCL, Burkito limfoma, Hodžkino limfoma

Diferencinis atstovavimas - Ne Hodžkino limfomae

Folikulinė limfoma (FL)

Pagal dabartinę PSO klasifikaciją (WHO-HAEM-5) folikulinės limfomos skirstomos į:

• Klasikinio tipo (cFL)
  Atitinka ankstesnius 1, 2, 3A lygius (nestiprus)
• Folikulinė stambiųjų B ląstelių limfoma (FLBL)
  Atitinka buvusį 3B laipsnį (agresyvus)
• FL su neįprastomis savybėmis (uFL)
  naujas laikinasis subjektas

Genetiniai potipiai: 90% turi t(14;18)* su BCL2 persitvarkymu; rečiau t(8;14) su MYC translokacija (bloga prognozė); 70% didžioji lūžio taško sritis (MBR)**, 10-15% mažoji lūžio taško sritis (mbr)***.

* t(14;18) - nurodo (supaprastinta forma) translokaciją tarp 8 ir 14 chromosomų. Išrašyta ištisai, ji skambėtų taip: t(8;14)(q24;q32), translokacija papildyta juostų padėtimis, kurios yra Tiksli citogenetinė lokalizacija q, kuris nutraukia juostą q24 8 chromosomos (MYC genas) ir juosta q32 14 chromosomos (IGH lokusas).

** MBR yra Jungiklio μ diapazonas (Sμ) IGH lokusas, prieš pat pastoviosios srities geną Cμ. Šis regionas yra taikinys klasei specifinė rekombinacija (Class Switch Recombination, CSR) B ląstelėse, o tai rodo, kad translokacijos priežastis yra netinkamai nukreiptas fiziologinis procesas.

*** Mbr taip pat yra Sμ diapazone, bet šiek tiek prieš MBR (5′) ir su apie 10-15 % yra susijęs su t(8;14) translokacija. Šis regionas taip pat pažeidžiamas CSR metu, tačiau rečiau nei MBR.

Abiem atvejais (MBR ir mbr) dėl translokacijos atsiranda MYC genas (8q24) kontroliuojant stipriems stiprintojams IGH-Lokus dėl to konstitucinė MYC hiperekspresija ir taip lemia nekontroliuojamą ląstelių dauginimąsi. 

Likusiais atvejais lūžio taškai yra kitose perjungimo srityse (pvz., Sα, Sγ) arba JH srityje, dėl ko taip pat atsiranda MYC genas (8q24) kontroliuoja stiprūs IGH lokuso reguliavimo elementai, kurie Konstitucinė MYC hiperekspresija ir taip sukelia naviko vystymąsi.

Limfoplazmocitinė limfoma - Valdenštremo makroglobulinemija

Svetainė Limfoplazmocitinė limfoma (LPL)taip pat Valdenštremo liga-makroglobulinemija (WM) yra reta lėtinė limfoproliferacinė liga, priklausanti subrendusių B ląstelių navikų grupei. 

Jam būdingas Limfoplazmocitinė kaulų čiulpų infiltracija, gamyba monokloninis IgM antikūnas (paraproteinas) ir dažniausiai nestipria, lėtai progresuojančia forma. 

Šia liga dažniausiai serga vyresnio amžiaus žmonės (vidutinis diagnozės nustatymo amžius - 65-72 metai), vyrai serga du kartus dažniau nei moterys.

Klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Histologinis limfoma pasižymi tankiu, difuziniu arba folikuliniu smulkių limfocitų, plazmacitoidinių limfocitų ir plazminių ląstelių infiltratu kaulų čiulpuose ir kituose organuose.
• Naviko ląstelės yra CD19+, CD20+, CD22+ (silpnas), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ ir IgM+
• BCL2 yra išreikštas maždaug 98 % atvejais ir yra terapinis taikinys.
• Svetainė IgM kiekio padidėjimas padidėja kraujo klampumas, todėl gali atsirasti tokie simptomai kaip galvos skausmas, svaigulys, regos ir klausos sutrikimai, kraujavimas iš nosies ir Raynaud'o fenomenas.
• Būdingi simptomai įtraukti: B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas), anemija (blyškumas, silpnumas), trombocitopenija (polinkis į kraujavimą), polineuropatija (dilgčiojimas, galūnių skausmas) ir krioglobulinemija / šalto aglutinino liga su IgM agregacijos priklausomybe nuo šalčio.
• Komplikacijos gali būti lengvųjų grandinių amiloidozė (organų pažeidimas), organų infiltracija (blužnies, kepenų padidėjimas), infekcijos dėl imunosupresijos

Diferencinė diagnozėtik

Diferencinė diagnozė apima kitas ligas, kurių metu susidaro monokloninis IgM arba limfoplazmocitinė infiltracija:

• Nežinomos reikšmės IgM monokloninė gamapatija (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 % plazminių ląstelių kaulų čiulpuose, simptomų nėra
  Progresavimo rodiklis: 1,5-2 % per metus
• Kitos ne Hodžkino limfomos:
  - Marginalinės zonos limfoma (MZL)
  Gali išskirti IgM arba IgG, bet paprastai kaulų čiulpų pažeidimo nebūna
  - Lėtinė limfocitinė leukemija (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM teigiamas, bet dažniausiai be IgM paraproteino
  - Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)
  Agresyvi eiga, kitoks imunofenotipas
• Daugybinė mieloma (plazmacitoma)
  Osteolitiniai pakitimai, hiperkalcemija, tik retais atvejais IgM sekrecija
• Hepatitas, ŽIV, reumatoidinis artritas
  gali antriniu būdu padidinti IgM
• Kitos IgM-LPL be kaulų čiulpų pažeidimo (ne Morbuso Waldenströmo LPL): pvz., IgG/IgA LPL, nesekrecinė LPL (WHO 2022)

Diagnostikos metodai

Diagnozė grindžiama klinikinių, laboratorinių ir molekulinių genetinių tyrimų deriniu:

• Serumo ir šlapimo elektroforezė + Imunofiksacija
  Monokloninio IgM baltymo nustatymas
• Kaulų čiulpų biopsija
  Limfoplazmocitinės infiltracijos patvirtinimas (>10 % kloninių ląstelių)
• Citomorfologija
  Kraujo ir kaulų čiulpų tepinėlio įvertinimas
• Imunofenotipavimas (srauto citometrija)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-
• Chromosomų analizė
  6 chromosomos ilgojo peties išraiška (del(6q)) ~50 %, 6p padidėjimas, 4, 8, 3, 18 chromosomų padidėjimai, 13 chromosomos ilgojo peties išraiška
• FISH (fluorescencinė in situ hibridizacija)Del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - pastarieji susiję su nepalankiu progresavimu
• Molekulinė genetika (NGS)
  - MYD88 L265P mutacijaSu ~90-95 % pacientų, sergančių WM, - Labai specifinė diagnostika
  - CXCR4-S338X (WHIM variantas)
  Su ~30 % - susijęs su prastesniu atsaku į ibrutinibą, agresyvesne eiga

Terapija

Gydymas priklauso nuo simptomų, rizikos, amžiaus, bendros būklės ir genotipo:

• Besimptomė WM (Valdenströmo makroglobulinemija)
  Stebėjimas („stebėti ir laukti“), tikėtina gyvenimo trukmė panaši į amžiaus grupės
• Simptominis WM - Pirmosios eilės gydymas
  Chemoimunoterapija (CIT)
  - DRC (deksametazonas, rituksimabas ir ciklofosfamidas): Pagyvenusiems ar silpniems pacientams
  - BR (Bendamustinas-Rituksimabas): Tinkamiems pacientams - greita ligos kontrolė
  BTK inhibitoriai (BTKi)
  - Ibrutinibas, Zanubrutinibas: Pirmosios eilės indikacija, ypač pacientams, sergantiems MYD88 L265P
  Netinka MYD88 WT / CXCR4 WT
  - Didelis atsako dažnis (>80 %), geras toleravimas, nepertraukiamas gydymas
• Bortezomibo pagrindu taikomi gydymo būdai
  (pvz., bortezomibas ir rituksimabas) - Greita kontrolė, skirta pacientams, kuriems liga yra labai sunki.
• Kamieninių ląstelių transplantacija
  Jauniems, judriems pacientams, sergantiems pasikartojančia liga (retai)

Prognozė

• Bendro išgyvenamumo mediana
  >10 metų (besimptomiams pacientams, net artimiems įprastai populiacijai)
• Prognostiniai veiksniai
  PalankusMYD88 L265P mutacija, CXCR

Mažoji limfocitinė leukemija / limfoma (CLL/SLL)

Tai yra homogeniškas subjektas (ne potipis klasikine prasme), bet su prognostinėmis subkategorijomis:

• Mutavęs IGHV (~50%)
  Geresnė prognozė
• Nemutuotas IGHV (~50%)
  Prastesnė prognozė
• Del(13q)
  Palankus rizikos veiksnys
• Del(11q) / TP53 mutacija
  Nepalankūs rizikos veiksniai
• Del(17p) / TP53 mutacija
  Labai nepalanki prognozė
• Sudėtingas kariotipas (≥3 aberacijos)
  blogiau

Svetainė Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) ir smulkiųjų B ląstelių limfoma (SLL) pagal PSO 2022 m. klasifikaciją yra laikomi bendru indolentinių B ląstelių limfomų vienetu. 

Abiejų ligų imunofenotipinis ir histologinis profilis yra identiškas, tačiau kliniškai skiriasi pažeidimo vieta: Dėl šios ligos skiriasi skirtingi požymiai. CLL dominuoja periferinio kraujo ir kaulų čiulpų leukeminė infiltracija., o SLL . Limfmazgių, blužnies ar kitų organų ekstramedulinis pažeidimas yra pirmame plane (limfocitai kraujyje < 5 × 10⁹/L).

Klinikiniai požymiai

• Dažnis
  KLL yra labiausiai paplitusi leukeminė liga Vokietijoje - per metus užregistruojama apie 5600 naujų atvejų.
• Pradžios amžiaus mediana
  72 metai (vyrams), 76 metai (moterims)
• Simptomai
  Daugeliui pacientų diagnozės nustatymo metu būna besimptomiai. Esant pažengusiai ligai B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas), Limfadenopatija, Kepenų ir splenomegalija, Citopenijos (anemija, trombocitopenija) arba Autoimuninės citopenijos svetainėje
• Kraujo tepinėlis
  Dominuoja maži, subrendę limfocitai su tankus, gremėzdiškas chromatinas, siauras citoplazminis apvadas ir Gumprechto pagrindinis šešėlis (būdinga, bet ne patognomoniška)
• Kaulų čiulpai
  Infiltracija mažais limfocitais, dažnai su gemalinių centrų nykimu

Diferencinė diagnostika

Diagnostikos kriterijai (pagal IWCLL)

• Nuolatinė limfocitozė (> 3 mėn.) su ≥ 5 × 10⁹/L monokloninių B ląstelių periferiniame kraujyje
• Morfologinis: kraujo tepinėlyje vyrauja maži, subrendę limfocitai
• Imunofenotipas: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; silpnas/sIg, nėra CD10, nėra FMC7
• VienuolystėLengvųjų grandinių (kappa arba lambda) apribojimo nustatymas naudojant CD19/Igκ arba CD19/Igγ

Diferencinės diagnozės

Liga	Skiriamieji kriterijai
Monokloninė B ląstelių limfocitozė (MBL)	< 5 × 10⁹/L monokloninių B ląstelių, Jokių simptomų, Limfmazgių padidėjimo nėra, nėra citopenijų
Mantijos ląstelių limfoma (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, bet CD23-, ciklinas D1+, CD5+ prolimfocitai > 15% (dėl prolimfocitinės progresijos)
B ląstelių prolimfocitinė leukemija (B-PLL)	> 55% Prolimfocitai kraujyje, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Plaukuotųjų ląstelių leukemija (HCL)	„Plaukų ląstelės“ su netaisyklinga citoplazmos struktūra, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikulinė fibrozė kaulų čiulpuose
Richterio transformacija (CLL → DLBCL)	Ekstramedulinės limfomos progresavimas (2-5% atvejų), Agresyvus kursas, DLBCL tipas (centroblastinis / imunoblastinis), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Diagnostikos metodai

• Citomorfologija
  EDTA kraujas, privalomas
• Imunofenotipavimas
  EDTA arba heparinas
  Matutės rezultatas Klasifikacija
• ŽUVYS
  Standartinis skydelis
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH pertvarkymai (pvz., t(11;14), t(14;18)).
• Chromosomų analizė
  Heparinas-kraujas; Sudėtingas kariotipas (≥3 aberacijos) yra nepalanki prognozės požiūriu.
• Molekulinė genetika
  IGHV mutacijos statusas (nemutuotas = nepalankus), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutacijos
• MRD aptikimas
  Jautrumas ≥ 10-⁴; svarbus terapijos stebėsenai

Prognozė

Prognozė yra labai nevienoda ir priklauso nuo kelių veiksnių:

• IGHV mutacijos statusas: Nemutavusi (U-CLL) = nepalankus
• Hipermutuotos (H-CLL) = palankus
• Chromosominės aberacijos (FISH):
  - del(17p): Nepalankus, TP53 pokytis → Atsparumas gydymui.
  - del(11q)Nepalanki, dažnai su limfadenopatija.
• Sudėtingas kariotipas
  Nepriklausomas prognostinis veiksnys (nepalankus). 
• Molekulinė genetika
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutacijos → nepalankios, ypač recidyvų atveju
• CLL-IPI (tarptautinis prognozės indeksas)
  Atsižvelgiama į amžių, Binet stadiją, β₂ mikroglobuliną, IGHV, del(17p), TP53 mutaciją
  Vertinga PFS (išgyvenamumas be progresavimo), mažiau OS (bendras išgyvenamumas) taikant tikslinę terapiją

Terapija

Gydymas priklauso nuo Gydymo poreikis, Prognostiniai veiksniai ir Paciento profilis. 

Gydymo indikacijos (pagal iwCLL/Onkopedia)

• SimptomaiB simptomai, citopenija, limfadenopatijos progresavimas
• Laboratoriniai kriterijai: Limfocitai > 30 × 10⁹/L, Ląstelių padvigubėjimo laikas < 12 mėnesių, progresuojančios citopenijos

Gydymo galimybės

• Tikslinė terapija (pirminis gydymas)
  - Ibrutinibas (BTK inhibitorius)
  TP53 pakitimų arba nemutavusio IGHV standartas
  - Venetoklaksas (BCL-2 inhibitorius)
  Derinys su Obinutuzumabas
  ypač su del(17p) arba TP53 mutacija
• Kombinuotas gydymas (geriau besijaučiantiems pacientams)
  - Obinutuzumabas + chlorambucilas arba FCR (fludarabinas, ciklofosfamidas, rituksimabas)
  tik už palanki rizika (hipermutuotas, be TP53 pakitimų)

Marginalinės zonos limfomos

Marginalinės zonos limfoma (MZL) yra indolentinių B ląstelių limfomų grupė, kurią pagal pirminę lokalizaciją galima suskirstyti į tris pagrindinius potipius:

• ekstranodalinė MZL (MALT limfoma)
• mazginė MZL (nMZL)
• Blužnies MZL (SMZL)

Visi trys potipiai yra kilę iš subrendusių B ląstelių audinio, tačiau jiems būdingos skirtingos klinikinės, genetinės ir terapinės savybės. 

Ekstranodalinė marginalinės zonos limfoma (MALT limfoma)

• Kilmė
  Daugiausia ne limfiniuose organuose (pvz., skrandyje, seilių liaukose, akyse, odoje, plaučiuose).
• Dažnis
  Maždaug 8% visų limfomų, dažniausia lokalizacija - skrandis (30-35%)
• Patogenezė
  Dažnai susijęs su lėtiniu antigeno stimuliavimu Helicobacter pylori-Infekcija (skrandžio)
  arba autoimuninės ligos (pvz., Sjögreno sindromas, Hašimoto tiroiditas).

Diferencinė diagnostika

• Skirti nuo difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL), folikulinė limfoma ir lėtinė limfocitinė leukemija (LLL)
• Klasikinis limfoepiteliniai pažeidimai su kloninių B ląstelių invazija į epitelį yra būdingi

Diagnostikos metodika

• histologinis pažeisto organo tyrimas (pvz., skrandžio biopsija)
• Gastroskopija, Kolonoskopija, Ultragarsas, PET-CT (inscenizacijai)
• Imunohistochemija: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-

Terapija ir prognozė

• Pirmoji eilutė: H. pylori išnaikinimas antibiotikais (remisijos rodikliai iki 80%)
• Jei nėra atsako arba sergama ekstragastrine MALT limfoma: Radioterapija (24 Gy) arba Sisteminis gydymas (pvz.  Rituksimabas + bendamustinas, Rituksimabas + chlorambucilas)
• Zanubrutinibas (BTK inhibitorius) kaip naujas metodas ligos recidyvui arba atsparios ligos atveju

Mazginės marginalinės zonos limfoma (nMZL)

Svetainė Mazginės marginalinės zonos limfoma yra reta, indolentinė B ląstelių limfoma, sudaranti maždaug 0,5-1% visų limfomų ir 10% visų MZL. Limfmazgiai, be ekstranodalinio ar blužnies užkrėtimo.
Ji priklauso marginalinės zonos limfomų (MZL) grupei, kuriai taip pat priklauso ekstranodalinė (MALT limfoma) ir blužnies marginalinės zonos limfoma.

Klinikiniai požymiai

• Panašiai kaip folikulinė limfoma
  Pažengusi stadija diagnozės nustatymo metu, limfmazgių padidėjimas, kaulų čiulpų pažeidimas (apie 30%)

Blužnies ir ekstranodalinės MZL diferenciacija

• nMZL
  Pirminis užkratas paveikia tik limfmazgiai
  Jis guli Blužnies (blužnies) užkrėtimo nėra ir Nėra ekstranodalinio užkrėtimo (pvz., skrandį, seilių liauką, akis) prieš
• Blužnies MZL
  Užkrėtimas Blužnis, dažnai su Kaulų čiulpų infiltracija ir leukemijos įsitraukimas periferinio kraujo
• Ekstranodalinė MZL (MALT limfoma)
  Prasideda nuo nelimfiniai organai (pvz., skrandžio, seilių liaukų, akių) ir dažnai būna susijęs su lėtiniu uždegimu (pvz. Helicobacter pylori, Sjögreno sindromas)

Diferenciacija nuo kitų indolentinių B ląstelių limfomų

• Folikulinė limfoma (FL)
  Panašus klinikinis vaizdas ir gydymo metodas, tačiau histologiškai skiriasi ląstelių struktūra (FL atveju - folikulinė struktūra, nMZL atveju - į marginalinę zoną panaši struktūra).
• Limfoplazmacitinė limfoma
  Klinikiniai ir histologiniai požymiai gali sutapti; diferenciacija pagal specifinius imunofenotipus (pvz., nMZL nėra CD5, CD10, CD23, bet LPL yra plazminių ląstelių žymenų).
• Brandžios B ląstelių limfomos
  Diferencijavimas naudojant imunohistochemiją (pvz. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, būdinga nMZL)

Diagnostikos metodika

• Histologinė diagnozė pagal Limfmazgių biopsija (pašalinimo diagnozė)
• Etapizavimas pagal Ann Arbor klasifikacija
• PET-CT, Kaulų čiulpų biopsija, Kraujo tyrimas, Plaučių funkcijos tyrimai, EKG / širdies echoskopija (prieš gydymą)

Terapija

• Pirmoji eilutė
  Rituksimabas + chemoterapija (pvz.  Bendamustinas, CVP, CHOP)
• Palaikomasis gydymas rituksimabu (2 metai) rodo ilgesnį išgyvenamumą be progresavimo
• Pasikartojimo atveju: 
  atnaujinta rituksimabo ir chemoterapijos terapija, Didelių dozių gydymas autologine kamieninių ląstelių transplantacija (ankstyvų atkryčių atveju)
• Atsparios ligos atveju
  BTK inhibitoriai (ibrutinibas, zanubrutinibas) arba PI3K inhibitoriai (idelalisibas, kopanlisibas)

Blužnies kraštinės zonos limfoma (SMZL)

Svetainė Blužnies kraštinės zonos limfoma (SMZL) yra toks, kurio apytiksliai. 1-2% visų limfomų; ir apie.  2% visi MZL, reta, nepiktybinė B ląstelių neoplazija, kuri pirmiausia pasireiškia blužnyje ir dažnai apima kaulų čiulpus ir periferinį kraują. 
Diferencinė diagnostika yra sudėtinga dėl specifinių ląstelių žymenų trūkumo, todėl reikia atlikti daugiamodalinę diagnostiką.

Klinikiniai požymiai

• Tipiški yra Splenomegalija, Kaulų čiulpų infiltracija ir kintamasis leukemijos įsitraukimas periferinio kraujo
  Bendra limfadenopatija pasitaiko retai

Citomorfologija

• Periferiniame kraujyje yra limfoidinės ląstelės su trumpais poliariniais nareliais., plazmacitoidiniai limfocitai ir neryškūs limfocitai. Ląstelės pasižymi subrendusiomis, vilgytėmis

Histologija

• Blužnyje pastebimas baltosios ir raudonosios pulpos užkrėtimas, o baltoji pulpa paprastai būna padidėjusi. Kaulų čiulpai mikronoduliniai infiltratai netipinių limfocitų

Imunofenotipas

Naviko ląstelės išreiškia Pan B ląstelių antigenai (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD ir FMC7, bet yra neigiamas CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, ciklino D1 ir aneksino A1 atžvilgiu. 
Svetainė CD5 nepakankama ekspresija yra labai svarbus norint atskirti lėtinę limfocitinę leukemiją (CLL) nuo mantijos ląstelių limfomos (MCL)

Citogenetika ir molekuliniai žymenys

• Pašalinimas 7qMaždaug. 30-40% atvejų aptinkamas - būdingas, bet ne specifinis požymis
• Trisomija 3q ir 1q, 8q, 12q, 18 dažnai
• Molekuliniai genetiniai pokyčiaiMutacijos ĮPJOVA2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 ir MYD88 yra dažni ir susiję su mažiau palankia eiga.
• Nėra būdingos translokacijos kaip folikulinės limfomos (t(14;18)) arba mantijos ląstelių limfomos (t(11;14)) atveju.

Diferencinė diagnostika

• Blužnies B ląstelių limfoma ir (arba) leukemija su ryškiais branduoliais (SBLPN)MAP2K1 mutacijos, specifinė ląstelių morfologija
• Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL)CD5 teigiamas, CD23 teigiamas, skirtinga ląstelių morfologija
• Mantijos ląstelių limfoma (MCL)CD5 teigiamas, ciklino D1 teigiamas, t(11;14) yra
• Plaukuotųjų ląstelių leukemija (HZL)BRAF V600E mutacija, „plaukų ląstelės“ kraujyje, CD11c teigiamos
• Limfoplazmocitinė limfoma (LPL)MYD88 L265P mutacija, CXCR4 mutacija, IgM makroglobulinemija
• Blužnies difuzinė mažųjų B ląstelių limfoma (SDRPL)Histologiškai kitoks, dažnesnis raudonosios pulpos pažeidimas

Diagnostikos metodika

• Periferinių limfocitų tipizavimas, Kaulų čiulpų biopsija, Pasiruošimas splenektomijai (retas)
• Imunofenotipas: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Cyclin D1-.
• Ki67 dažymas: Targetoidinis modelis (charakteristika)
• Molekulinė genetika: NOTCH2- (10-25%) ir KLF2- (10-40%) mutacijos → mažiau palanki eiga
• Blužnies histologija

Terapija ir prognozės

• Gydymo indikacijos
  Tik esant citopenijai (Hb <10 g/dl, trombocitų <80 000, neutrofilų <1000) arba simptominei splenomegalijai.
• Terapijos galimybės
  - Splenektomija (lygiavertė parinktis).
  - Monoterapija rituksimabu
  - arba Rituksimabas + bendamustinas.
• Bendro išgyvenamumo mediana >10 metų
  POD24 (progresavimas per 24 mėnesius) → išgyvenamumo mediana 3-5 metai

Pirminės odos limfomos (CL)

Pirminės odos limfomos (KL) yra heterogeniška odos limfoproliferacinių ligų grupė, kuriai būdingas pavienis odos pažeidimas be sisteminio pažeidimo. Jos sudaro apie 70 % odos limfomų (T ląstelių limfomų) ir 25 % (B ląstelių limfomos), o likusios 5 % apima retas formas. Liga dažniausiai pasireiškia vidutiniame ir vyresniame amžiuje, o metinis sergamumas yra apie 1 000 naujų atvejų Vokietijoje. 

Klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Dažniausiai pasitaikanti forma: Mycosis fungoides (MF)
  paprastai prasideda eriteminėmis plokštelėmis, kurios virsta žvynuotais, sustorėjusiais pažeidimais („cigarečių popieriaus“ plokštelėmis).
  Vėliau gali atsirasti navikinių mazgelių ir bendras pažeidimas
• Pirminė odos B ląstelių limfoma (CBCL)
  - Folikulinė limfomaPavienės arba kelios, lygios, raudonos arba rudai raudonos spalvos apnašos ant liemens, veido arba galvos. Kliniškai dažnai besimptomė
  - Marginalinės zonos limfomaDaugybinės papulės ar plokštelės, dažnai ant kojos
  - Sézary sindromasBendra eritroderma, limfadenopatija, niežulys, pseudopapilomos, CD4+/CD56+-kraujo ląstelės

Diferencinė diagnozė

• Klinikinė
  Psoriazė, atopinė egzema, lėtinis kontaktinis dermatitas, planus lichenus, raudonoji vilkligė, odos tuberkuliozė, mycosis fungoides vs. pityriasis rubra pilaris
• Histologinis
  Pseudolimfomos (pvz. Limfadenozė cutis benigna), gerybinis limfocitų infiltratas, reaktyvi limfadenopatija, cutis laxa, granulomatozinis odos atšalimas, į poodinį panikulitą panaši limfoma
• Specifinės CBCL diferencinės diagnozės
  Pirminė odos folikulinė limfoma ir reaktyvūs gemaliniai centrai, Marginalinės zonos limfoma palyginti su lėtiniu uždegimu, difuzinė stambiųjų ląstelių limfoma prieš piktybinę melanomą, Hodžkino limfomą, karcinomą

Diagnostikos metodai

• Klinikinis tyrimas
  Išsami anamnezė, odos ir limfmazgių tyrimas
• Histologija
  Biopsija su kelių lygių, pirmenybė teikiama neeroduotiems pažeidimams
• Imunohistochemija
  CD20, CD79a (B ląstelės), CD3, CD4, CD5, CD7 (T ląstelės), CD30 (CD30+ ligų atveju), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Molekulinė biologija
  - Kloninių imunoglobulinų genų PGR (IGK, IGH) - Kloninių naviko ląstelių populiacijos nustatymas
  - FISH arba citogenetika
  t(14;18)(q32;q21) folikulinėje limfomoje (tik maždaug 30-50 % pirminių odos atvejų)
• Inscenizacija - TNM klasifikacija (ISCL/EORTC):
  - T - Odos pažeidimų dydis ir apimtis (T1-T4)
  - N - Limfmazgių pažeidimas (N0-N3)
  - M - Sisteminis užkrėtimas (M0-M1)
• Vaizdavimas
  PET/CT subklinikiniam užkrėtimui nustatyti (rekomenduojama naudoti aukštesnėse stadijose)
• Kaulų čiulpų biopsija
  Jei įtariamas sisteminis išplitimas (pvz., difuzinė stambiųjų ląstelių limfoma)

Terapija

• Lokalizuoti pažeidimai (I/II stadija)
  - Radioterapija: Nuolatinė vietinė naviko kontrolė 90-100 % CTCL ir 95-100 % CBCL atvejų
  - Vietinis gydymas: Azoto garstyčios (mechloretaminas), Beksaroteno gelis (MF), Imiquimod, Kortikosteroidai
• Daugėjantys arba lokaliai išplitę pažeidimai
  - FototerapijaUVB, PUVA (MF)
• Sisteminis gydymas
  - Rituksimabas (antikūnas prieš CD20): B ląstelių limfomų standartas (R-CHOP, R-CVP)
  - CHOP schema (ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas) arba R-CHOP agresyvių formų
  - Brentuksimabo vedotinas (CD30+)
• Sézary sindromo profilaktikaSisteminis gydymas, pvz. Metotreksatas, Beksarotenas, Alemtuzumabas. 
• Tyrimais pagrįstas gydymas: Ankstyvų pažeidimų („mažos naštos“) atveju „Laukimo ir stebėjimo“ strategija su Rituksimabas (RESORT tyrimas) yra pranašesnis už stebėjimą

Prognozė

• Gera prognozė (>5 metų išgyvenamumas)
  - Mycosis fungoides (ankstyvosios stadijos), daugiausia odos folikulinė B ląstelių limfoma, Marginalinės zonos limfoma, Limfomatoidinė papuliozė, Pagetoidinė retikulozė.
  - 5 metų išgyvenamumas: iki 95 % dėl folikulinės limfomos be kaulų čiulpų pažeidimo
• Vidutinė prognozė (2-5 metai)
  Sézary sindromas, folikulotropinė MF, difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (kiti tipai)
• Bloga prognozė (<2 metai)
  Intravaskulinė stambiųjų B ląstelių limfoma, gama/delta T ląstelių limfoma, CD4+/CD56+-neoplazija, NK/T ląstelių limfoma
• Prognostiniai veiksniai
  Lokalizacija kojoje (blogesnė prognozė), kaulų čiulpų infiltracija, Bcl-2 raiška, t(14;18) neigiamumas, didelis LDH, CD56 teigiamas

UžuominaPrognozė pagerėjo dėl šiuolaikinių gydymo metodų (pvz. Rituksimabas, Imunoterapija), tačiau trūksta naujausių didelės apimties statistinių duomenų, kurie visapusiškai atspindėtų šiuos pokyčius. . Kloniškumo analizė yra svarbus prognostinis veiksnys, į kurį senesniuose tyrimuose dar nebuvo atsižvelgta.

Pirminė dvylikapirštės žarnos B ląstelių limfoma (MALT tipas)

Pirminė dvylikapirštės žarnos gleivinės limfoidinio audinio B ląstelių limfoma (MALT limfoma) yra reta piktybinės ne Hodžkino limfomos forma, išsivystanti dvylikapirštėje žarnoje. Ji vystosi iš B ląstelių ir auga gleivinės limfoidinio audinio sąskaita.
Nors ir reta, tai viena dažniausių ekstranodalinių limfomų, kurios dažniausia vieta yra skrandis, po to dvylikapirštė žarna ir kitos virškinamojo trakto sritys.

Apskritai MALT limfomos yra retas ir padaryti apie 7-8 % visų naujai diagnozuotų ne Hodžkino limfomų. . Dažniausia lokalizacija - skrandis (30-60 % MALT limfomų), o Dvylikapirštė žarna pažeidžiama gerokai rečiau yra. 

Remiantis dabartinėmis rekomendacijomis ir tyrimais, MALT limfomos aptinkamos visas virškinimo traktas tik maždaug 5 % atvejų, Dauguma jų lokalizuojasi skrandyje.

Konkrečių duomenų apie dvylikapirštės žarnos dažnį nėra, tačiau manoma, kad jis yra Rečiausia lokalizacija plonojoje žarnoje laikoma grėsme. Remiantis skaičiavimais tik apie 3 % visų MALT limfomų pažeidžia žarnyną, o dvylikapirštės žarnos dalis yra minimali. 

Svetainė Sergamumas visomis MALT limfomomis yra apie 1 atvejis 313 000 žmonių per metus, vidutinis ligos pradžios amžius 65 metai.

Šviesa moterų dominavimas priešingai nei skrandžio limfomos, kuriomis dažniausiai serga vyrai.

Pirminė dvylikapirštės žarnos MALT limfoma yra Nežydinti, dažniausiai lokali liga, kuriems būdinga H. pylori-eradikacija galima gydyti. Svetainė Diagnozę reikia patvirtinti histologiškai ir imunohistochemiškai, papildyta Molekulinės biologijos ir vaizdavimo metodai.

Klinikiniai požymiai

• Simptomai
  Dažnai nekonkretūs, pvz. Nuovargis, svorio kritimas, pilvo skausmas, pykinimas ar kraujavimas iš viršutinės virškinamojo trakto dalies
  Kai kuriais atvejais tai gali sukelti obstrukciniai simptomai gali atsirasti, jei limfoma infiltruoja žarnyno sienelę arba sukelia stenozę.
• Klinikinis vaizdasLiga paprastai progresuoja indolentinis, tačiau progresavimas gali sukelti Transformavimasis į difuzinę stambiųjų B ląstelių limfomą (DLBCL) atsirasti. Tai laikoma kliniškai nepalankiu reiškiniu.

Diferencinė diagnostika

Diferencinės diagnozės:

• Gerybinės uždegiminės ligos dvylikapirštės žarnos (pvz., lėtinis enteritas, Krono liga).
• Piktybiniai navikai dvylikapirštės žarnos (pvz., adenokarcinoma, GIST).
• Kitos ne Hodžkino limfomos (pvz., DLBCL, folikulinė limfoma)
• Infekcijos (pvz. Helicobacter pylori-asocijuotas gastritas, taip pat susijęs su dvylikapirštės žarnos MALT limfomomis)
• Autoimuninės ligos (pvz., celiakija, autoimuninis enteritas) 

Diagnostikos metodai

• Endoskopija su biopsija
  Svetainė Histologija rodo, kad Infiltruojančių limfocitų populiacija gleivinėje ir po gleivine, dažnai su Į apvalkalo zoną panaši struktūra
• Imunohistochemija
  Patvirtina B ląstelių genezę: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10-, BCL2+, MUM1-.  CD5- ir CD23- padeda atskirti nuo CLL/SLL
• Kloniškumo analizė
  Įrodymas B ląstelių klonalumas (pvz., PGR būdu nustatant IgH genų persitvarkymus)
• Molekulinė biologinė analizė
  - ŽUVYS
  Neįtraukiamos translokacijos, pvz. t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), kurie yra susiję su atsparumu gydymui
  - Genų raiškos profilis:
  Subklasifikavimas pagal COO (kilmės ląstelė) - GCB tipo arba ABC tipo - turi prognostinę reikšmę
• Vaizdavimas
  - Pilvo KT arba MRT į etapą
  - FDG-PET/CT rekomenduojama, jei įtariama pažengusi stadija arba transformacija, nes MALT limfomos dažnai mažas FDG avidumas eksponatas

Terapija

• Pirmasis pasirinkimas, kai yra izoliuotas dvylikapirštės žarnos pažeidimas ir įrodymų, kad H. pylori: Gydymas antibiotikais, kuris iki 50-70% atvejų sukelia visišką remisiją 
• Su neigiamais H. pylori-būklė arba atsparumas gydymui
  - Radioterapija Labai veiksmingas lokalių pažeidimų (pvz., dvylikapirštėje žarnoje) atveju ir pasižymi dideliu remisijos rodikliu.
  - Chemoterapija esant pažengusiai stadijai arba transformavusis į DLBCL: R-CHOP (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas).
  - Naujos terapijos recidyvuojančios arba refrakterinės ligos atveju: 
  – – BTK inhibitoriai (pvz., ibrutinibas)
  – – BCL2 inhibitoriai (pvz., venetoklaksas), ypač su H. pylori-neigiamas arba t(11;18)-teigiami atvejai. 
• Chirurgija skiriama tik esant tokioms komplikacijoms, kaip kraujavimas ar perforacija, o ne kaip gydomoji priemonė. 

Prognozė

Svetainė Anksti diagnozavus ir pradėjus gydymą, prognozė yra gera, bet tampa nepalanki, jei yra transformacija arba specifiniai genetiniai žymenys.

• Palankus izoliuotiems, H. pylori-teigiamas pažeidimas - 10 metų išgyvenamumas > 75%.
• Mažiau palanki transformuotis į DLBCL - labai pablogėja; reikalingas agresyvus gydymas. 
• Nepalankios prognozės veiksniai:
  • t(11;18)(q21;q21)-perkėlimas
  • CD5 raiška
  • Lokalizacija už skrandžio ribų (pvz., dvylikapirštės žarnos)
  • III/IV stadija
  • Padidėjęs LDH
  • Ekstranodalinių organų skaičius (pagal IPI) 

Klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Morfologija
  Gleivinės ir poodžio infiltracija Maži ir vidutinio dydžio limfocitai su centricentrinė ląstelės branduolio forma, Geras diferencijavimas, Mažas proliferacijos lygis (Ki-67 < 10%)
• Imunofenotipas
  CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-
• Genetika
  t(11;18)(q21;q21) 20-40% atvejų, t(1;14)(p22;q32) retas, BCL10 translokacijos galima

Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)

Svetainė Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL) yra dažniausia suaugusiųjų ne Hodžkino limfomos forma, kuriai būdinga agresyvi klinikinė eiga. 
Ji išsivysto iš subrendusių B ląstelių ir pagal dabartinę PSO klasifikaciją (PSO-HAEM5) bei Tarptautinę konsensuso klasifikaciją (TKK) klasifikuojama kaip DLBCL, NOS (neklasifikuojama kitur) apibrėžiama, kad rekomenduojama skirstyti į molekulinius potipius.

Molekuliniai potipiai (kilmės ląstelė, COO)

• GCB-DLBCL (į germinacinį centrą panašių B ląstelių)
  Panašiai kaip ir B ląstelių vystymasis gemaliniame centre
  Geresnė prognozė - 5 metų išgyvenamumas be progresavimo 70-80%
• ABC-DLBCL (aktyvuotų B ląstelių tipo)
  Panašus į aktyvuotas B ląsteles už gemalinio centro ribų
  Būdinga mažiau palanki prognozė, o 5 metų išgyvenamumas be progresavimo yra 40-50%
• 10-15% atvejų šiuo metu negalima priskirti potipiui

Klinikiniai požymiai

• Pagrindinės pasireiškimo vietos
  Limfmazgiai, blužnis, kaulų čiulpai, ekstranodaliniai organai (pvz., virškinimo traktas, oda)
• B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas).
• Prognostiniai veiksniai
  Amžius >60 metų, pažengusi stadija (III-IV), padidėjęs LDH, aukštas IPI balas, didelė naviko masė (apimtis >7,5 cm), kaulų čiulpų infiltracija, vyriška lytis, vitamino D trūkumas

Diferencinė diagnozė

DLBCL, NOS turi būti atskirta nuo kitų stambiųjų B ląstelių limfomų, įskaitant:

• Labai piktybinės B ląstelių limfomos (HGBL) su MYC ir BCL2 ir (arba) BCL6 pertvarkymais
  („dvigubo“ arba „trigubo“ smūgio limfomos), kurios laikomos savarankiškais dariniais.
• Didelių B ląstelių limfoma su IRF4 persitvarkymu (galutinis subjektas)
• Pirminis centrinės nervų sistemos DLBCL, sėklidės arba Vitroretina
• EBV teigiamas DLBCL, KSHV/HHV8 teigiama DLBCL, su fibrinu susijusi DLBCL ir HGBL su 11q aberacija

Diagnostikos kriterijai

Standartinė diagnostika apima

• Histopatologinis tyrimas limfmazgių biopsijos
• Imunohistochemija su žymenų grupe (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Genų raiškos analizė nustatyti COO potipį (auksinis standartas, bet ne standartinė sveikatos draudimo bendrovių teikiama paslauga).
• Citogenetika ir molekulinė genetinė analizė (MYC, BCL2, BCL6 translokacijos, EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP mutacijos)
• Vaizdavimas (kompiuterinė tomografija, PET-CT) ir Kaulų čiulpų tyrimas į etapą

Terapija ir prognozės

• Pirmosios eilės gydymas
  R-CHOP schema (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas) pacientams, kurių rizika yra maža arba vidutinė.
• Alternatyvos
  Pola-R-CHP (su polatuzumabo vedotinu) vidutinės ir didelės rizikos
• Pasikartojantis/refrakterinis
  CAR-T ląstelių terapija (pvz., tisagenas-ciloleucelis, axicabtagenas-ciloleucelis), Bispecifiniai antikūnai (epcoritamabas, glofitamabas, odronextamabas), Lonkastuksimabas tesirinas arba Autologinė kamieninių ląstelių transplantacija

Negydoma DLBCL greitai tampa mirtina, tačiau taikant šiuolaikinius gydymo metodus, iki 70% pacientų gijimo.

Pirminė mediastinalinė B ląstelių limfoma (pMBCL)

Pirminė mediastinalinė B ląstelių limfoma (PMBCL) yra retas, agresyvus ne Hodžkino limfomos (NHL) potipis, kuris gali sukelti maždaug 10 proc.  2-4 sudaro % visų NHL ir visų pirma vidutiniškai 30-40 metų amžiaus jaunos moterys. (vidutinis ligos pradžios amžius apie 35 metus).

Iš pradžių ši liga buvo priskirta difuzinės stambiųjų B ląstelių limfomos (DLBCL) potipiui, tačiau nuo 2001 m. PSO klasifikacijoje ji įtraukta į atskirą sąrašą, nes pasižymi specifinėmis klinikinėmis, patologinėmis ir molekulinėmis savybėmis. 

Klinikinis pristatymas

PMBCL sukuriama priekinė mediastinos dalis (tarp plaučių, už krūtinkaulio) ir sukelia tipiškus simptomus, tokius kaip vietinis invazinis augimas:

• Viršutinės įtakos kaupimasis (pvz., krūtinės ląstos sienoje matoma vena),
• Kvėpavimo takų suspaudimas arba kliūtis,
• Stemplės susiaurėjimas,
• Perikardo tamponada,
• Gimdos kaklelio venų trombozė,
• Pleuros išskyros,
• Naviko lizės sindromas (retas).

Laboratorinė chemija dažnai rodo Padidėjęs laktato dehidrogenazės (LDH) kiekis ir B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas) maždaug pusei pacientų. 

Patogenezė ir diagnostika

PMBCL molekuliniu lygmeniu labai skiriasi nuo kitų DLBCL potipių:

• Konstitucinis NF-κB ir JAK/STAT signalinio kelio aktyvavimas
• Dažnas 9p24.1 lokuso amplifikavimas su pernelyg didele ekspresija PD-L1 ir PD-L2 - pagrindinė priežastis, dėl kurios PD-1 inhibitoriai kaip Pembrolizumabas ir Nivolumabas
• CD30 teigiamas (panaši į klasikinę Hodžkino limfomą)
• Nėra imunoglobulinų (skirtingai nuo kitų B ląstelių limfomų)
• Panašumas į Rydo-Sternbergo ląsteles klasikinės Hodžkino limfomos (cHL), dėl kurios diagnozė sunkiau nustatoma.

Diagnozė nustatoma remiantis Limfmazgių biopsija histologinė, imunohistocheminė ir molekulinė biologinė analizė.
Cirkuliuojanti naviko DNR (ctDNA) yra tiriamas kaip naujas biomarkeris diagnostikoje ir tolesniame stebėjime. 

Terapija ir prognozė

• Pirmosios eilės gydymas
  Derinys R-CHOP (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas) ir Švitinimas mediastinumo
  dažnai papildoma Etopozidas (pvz., R-CHOP Plus referencinės programos).
• Pasikartojantis/refrakterinis
  PD-1 inhibitoriai (pvz. Pembrolizumabas, Nivolumabas) yra nustatyti ir parengti leidimui gauti
  Brentuksimabo vedotinas (anti-CD30 antikūnų ir vaistų konjugatas) ir CAR T ląstelių terapijos (pvz.  Aksicabtagen Ciloleucel) siūlo perspektyvias galimybes antroje ir trečioje eilutėse
• Ilgalaikė remisija
  Pradinio gydymo metu Išgyvenamumas daugiau kaip 90 %
  Bloga prognozė, jei liga pasikartoja arba yra refrakterinė 

Diferencinė diagnostika

Svarbios diferencinės diagnozės

• Klasikinė Hodžkino limfoma (panašūs molekuliniai profiliai, bet skirtingi ląstelių tipai)
• Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL, NOS)
• Aukšto laipsnio B ląstelių limfoma (HGBL) su MYC ir BCL2 persitvarkymu („dvigubo pataikymo limfoma“)
• Užkrūčio liaukos karcinoma arba Timoma (ypač tarpuplautyje)
• Kitų navikų limfmazgių metastazės (pvz., bronchų karcinoma)

Skiriamąją ribą nustato Imunohistochemija, citogenetinės analizės (pvz., FISH dėl 9p24.1 amplifikacijos) ir Transkriptomų analizė.

PMBCL yra reta, bet lengvai gydoma agresyvi B ląstelių limfoma, kuriai būdinga lokalizacija tarpuplautyje, tipiški klinikiniai simptomai ir specifinis molekulinis profilis. Tikslinės terapijos kaip PD-1 inhibitoriai ir CAR-T ląstelės tapo įmanoma.

Burkito limfoma (BL)

Burkito limfoma (BL) yra labai piktybinė, agresyvi B-ląstelių ne Hodžkino limfoma su nepaprastai didelis ląstelių dalijimosi greitis. ir beveik 100 1TP3 proliferacijos rodiklį.

Klinikiniai požymiai

Morfologiškai jis rodo, kad Difuzinis, grynai blastinis infiltratas iš vidutinio dydžio ląstelių su apvalūs, bazofiliniai branduoliai, keletas branduolių ir būdinga bazofilinė citoplazma su vakuolizacija. Būdingas histologinis požymis yra „Žvaigždėtas dangus“ raštas, sukurtą pagal šviesios spalvos makrofagai, kurie fagocituoja apoptozines naviko ląsteles. Kliniškai skiriami trys variantai:

• Endeminė BLPaplitęs Afrikoje, Brazilijoje ir Papua Naujojoje Gvinėjoje; dažniausiai Žandikaulio arba veido kaulai pasireiškė daugiausia vaikams.  >95 % Su EBV susijęs
• Pavieniai BLVisame pasaulyje, ypač vaikams ir jauniems suaugusiesiems; būdinga pilvo apraiškos (ileocekalinis vožtuvas, mezenterija), gali sukelti žarnų nepraeinamumą.  ~20 % Su EBV susijęs
• Su imunodeficitu susijęs BLDažnai pasitaikanti ŽIV infekcija (AIDS lemianti liga), kai mazgo dalyvavimas ir Kaulų čiulpų infiltracija

Diferencinė diagnozėtik

• Aukšto laipsnio B ląstelių limfoma (HGBL) su MYC ir BCL2 ir (arba) BCL6 translokacijomis
  („dvigubo smūgio“ limfoma)
  kliniškai ir biologiškai sutampa su BL
  Prastesnė prognozė
• Ūminė limfoblastinė leukemija (ALL) L3 forma
  (Burkito leukemija), jei kaulų čiulpų pažeidimas >25 %
• Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)
  ypač su MYC persitvarkymu, bet be tipiškų BL genetinių savybių ir morfologijos.
• Limfoproliferacinės ligos pacientams, kurių imunitetas nusilpęs 
  (pvz., po transplantacijos)
  gali būti panašūs su EBV susiję modeliai

Diagnostikos metodai

• Citomorfologija
  Kaulų čiulpų tepinėlyje ir audinių biopsijoje matyti būdingos blastinės ląstelės su „žvaigždėto dangaus“ piešiniu
• Imunofenotipavimas
  Teigiamas CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Neigiamas BCL2, CD44, TdT, CD34
• Chromosomų analizė
  Įrodymas Translokacija t(8;14)(q24;q32) (85 %), rečiau t(2;8) arba t(8;22)
• ŽUVYS
  Pagal numatytuosius nustatymus MYC persitvarkymas (su IGH::MYC* arba nuo MYC nepriklausomu zondu).  11q23/11q24 zondas padeda diferencijuoti nuo HGBL11q
  * Molekulinis genetinis užrašas „::“, žymintis Genų susiliejimas arba persitvarkymas simbolizuoti;
  čia MYC onkogeno sintezė su IGH genu
• Molekulinė genetikaMutacijos ID3, MYC, TP53, FOXO1 (ypač esant EBV neigiamai BL)
• Vaizdavimas: PET-CT (didelis FDG įsisavinimas), MRT su CNS dalyvavimu
• Cerebrospinalinio skysčio tyrimas: Privaloma dėl didelės CNS pažeidimo tikimybės
• LDH lygis: >500 U/L yra rizikos veiksnys.

Terapija

Gydymas yra skubios pagalbos inicijuoti:

• Pirmosios eilės gydymas
  Intensyvi, trumpa chemoterapija su Rituksimabas
  (pvz.  R-CODOX-M/R-IVAC arba GMALL-B-ALL/NHL protokolas)
• CNS profilaktika
  Intratekalinis ir sisteminis Metotreksatas
• Naviko lizės sindromo profilaktika
  Hidratacija į veną, Alopurinolis arba rasburikazas (kontraindikuotinas esant G6PD trūkumui!)
• Gelbėjimo terapija
  Pasikartojimo arba nesėkmingo gydymo atveju Autologinė kamieninių ląstelių transplantacija (ribotos sėkmės galimybės)
• Retos indikacijos
  Radioterapija arba chirurginė intervencija dėl komplikuotų simptomų (pvz., žarnų nepraeinamumo). 

Prognozė

• Svetainėje išteklių turtingos šalys.
  Bendras išgyvenamumas >80 % suaugusiesiems, >90 % vaikams taikant šiuolaikinę imunochemoterapiją (pvz., su rituksimabu).
• Šalyse, kuriose mažai išteklių
  Prognozė gerokai blogesnė dėl vėlavimo diagnozuoti ir gydyti
• BL-IPI (tarptautinis prognozės indeksas)
  padeda įvertinti riziką (pvz., LDH, stadija, amžius, CNS pažeidimas)
• Molekuliniai genetiniai pogrupiai
  (pvz., TP53, ID3 arba FOXO1 mutacijos) turi įtakos ligos eigai.

Limfoblastinė limfoma (BL)

Limfoblastinės limfomos (BL) diferencinė diagnostika reikalauja kruopštaus diferencijavimo nuo kitų B ląstelių navikų, ypač nuo Burkito limfoma (BL). difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL) ir B linijos ūminė limfoblastinė leukemija (B-ALL).

Teisingai klasifikacijai lemiamą reikšmę turi klinikinės-morfologinės, imunofenotipinės ir molekulinės-genetinės savybės. 

Klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Citomorfologija
  Tuo Burkito limfoma ląstelės yra vidutinio dydžio, blastinės formos su gili bazofilinė citoplazma, būdinga vakuolizacija, apvalios šerdys ir keletas bazofilinių branduolių
  Ląstelių dalijimosi greitis yra labai didelis.
• Ląstelių dydis ir citoplazma
  Priešingai nei B-ALL, BL ne mažas, bet vidutinio dydžio, ir parodyti nėra reikšmingų ląstelių citoplazmos pokyčių kaip ir su ALL
• Proliferacijos indeksas
  Ki67 > 95% - pagrindinis didelio ląstelių proliferacijos žymuo BL

Diferencinė diagnostika

• Palyginti su B-ALL
  - Nesubrendusių žymenų raiškos nebuvimasBL yra CD34- ir TdT neigiamas,
  o B-ALL CD34+ ir TdT+ yra .
• - Lengvosios grandinės raiškaBL rodo koncentruota lengvųjų grandinių (kappa/lambda) raiška,
  ko trūksta su B-ALL
• Palyginti su DLBCL
  - MYC persitvarkymas: BL yra MYC translokacija (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) centrinis,
  bet nekonkretizuota - taip pat pasitaiko sergant DLBCL
  - KariotipasBL rodo mažiau sudėtingi kariotipai kaip DLBCL
  - Imunofenotipas
  BL yra CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, bet BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Palyginti su HGBL su 11q aberacijomis
  Subjektas HGBL su 11q aberacija (HGBL11q) 2022 m. PSO iš naujo apibrėžė, kad ši liga pasižymi 11q23/11q24-Veränderungen iš
  Jis molekuliniu požiūriu skiriasi nuo klasikinio BL (pvz., dėl mutacijų ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostikos metodai

• Citomorfologija - Privaloma
• Imunofenotipavimas (srauto citometrija)
  EDTA arba heparinas kaip antikoaguliantas. Aptikti CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• ŽUVYS - Privaloma
  Įrodymas MYC pertvarkymai (IG::MYC zondas) ir 11q aberacijos (11q23/24 zondas)
  Skirtumas tarp BL, HGBL11q ir DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekulinė genetika
  Analizė ID3, TP53, FOXO1, MYC. Trūksta BCL2 pertvarkymo su BL
  priešingai nei HGBL
• Chromosomų analizė
  Heparinas (kaip auginimo antikoaguliantas), rekomenduojama patvirtinti kompleksinius pokyčius

Terapija

• Standartinis gydymas
  Intensyvi imunochemoterapija (pvz.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) su Rituksimabas
• CNS profilaktika
  Būtina dėl didelio CNS dalyvavimo
• Tikslinės terapijos
  Tirta klinikiniais tyrimais: BCL2 inhibitoriai (venetoklaksas), BTK inhibitoriai (ibrutinibas), BCL6 inhibitoriai, PI3K inhibitoriai
• Kamieninių ląstelių transplantacija
  Pasikartojimo arba didelės rizikos atvejų atveju

Prognozė

• Suaugusieji
  Bendras išgyvenamumas > 80% moderniame gydyme išteklių turtingose šalyse.
• Vaikai
  Apie 90% 5 metų išgyvenamumas. 
• Prognostiniai veiksniai:
  - BL-IPI (Tarptautinis Burkito limfomos prognozės indeksas): Atsižvelgiama į amžių, stadiją, LDH, bendrą būklę, ekstranodalinį pažeidimą.
  - Molekuliniai pogrupiai - EBV neigiamas BL su TP53 arba ID3 mutacijos rodo blogesnę prognozę
  - CNS dalyvavimas ir didelis LDH yra nepalankūs veiksniai

Teisingai diagnozei nustatyti reikia integruotas požiūris iš Morfologija, imunofenotipavimas, FISH ir molekulinė genetika, atskirti Burkito limfomą nuo kitų agresyvių B ląstelių limfomų ir taikyti tikslų gydymą.

Pirminė odos difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma, kojos tipas (DLBCL, LT)

Svetainė Pirminė odos difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma, kojos tipas (DLBCL, LT) yra Agresyvi, pirminė odos limfoma su bloga prognoze, kuriai būdinga specifinės klinikinės, histologinės ir molekulinės biologinės charakteristikos. ir dažniausiai pasireiškia ant kojų.

Diagnozei nustatyti reikia Išsami sklaidos diagnostika, ir gydymas grindžiamas R-CHOP kaip standartinė įranga.

Nepaisant gydymo, ligos prognozė yra vidutinio sunkumo, todėl labai svarbus ankstyvas ir intensyvus gydymas.

Kliniškai, histologiškai ir prognostiškai ji skiriasi nuo tokių nelengvų formų, kaip pirminė odos marginalinės zonos limfoma (PCMZL) arba pirminė odos gemalinio centro limfoma (PCFCL).

Klinikiniai požymiai

• Vietovė
  Paprastai individualiai arba grupėmis ant vienos ar abiejų kojų.
• Išvaizda
  Tamsūs eriteminiai arba lividiniai, kieti, su įdubimais navikai, kurie pasireiškia kaip plokštelės arba mazgeliai
• Kursas
  Agresyvus, su spartus augimo tempas ir didelė pasikartojimo rizika
• Sisteminiai simptomai
  Pažengusiose stadijose gali pasireikšti B simptomai (karščiavimas, prakaitavimas naktį, svorio kritimas).

Klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Histologija
  Difuziniai didelių, subrendusių B ląstelių infiltratai su branduolio savybės, pavyzdžiui, didelis ląstelių dydis, dideli branduoliai ir daug mitozių.. 
• Imunohistochemijae
  - Teigiamas CD20, CD79a, CD10 (iš dalies), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Neigiamas CD5, CD10 (paprastai), Bcl-2 (paprastai neigiamas, priešingai nei sisteminės DLBCL atveju) 
• Molekulinė biologija
  Dažnos mutacijos Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc ir INK4, kuris skatina atsparumą ląstelių mirčiai ir sutrikdo ląstelių ciklo reguliavimą.
  Tačiau ligos patogenezė dar nėra iki galo išaiškinta.

Diferencinė diagnostika

Diferencinė diagnostika yra labai svarbi, nes DLBCL, LT kliniškai ir histologiškai gali būti supainiota su kitais odos navikais ar limfoproliferacinėmis ligomis:

• Reaktyvinės B ląstelių pseudolimfomos
  Panašūs histologiniai vaizdai, bet Nėra kloninio imunoglobulinų persitvarkymo, be sisteminio poveikio
• Sisteminis DLBCL su pirminiu odos pažeidimu
  Turi praeiti per Sklidimo diagnostika (kompiuterinė tomografija, PET-CT, kaulų čiulpų tyrimas) gali būti atmestas.
• Kitos odos limfomos
  DLBCL, LT turi būti gauta iš PCFCL, PCMZL ir intravaskulinė stambiųjų B ląstelių limfoma būti atskirti
• Kiti piktybiniai odos navikai
  Melanoma, karcinoma, sarkoma diferencijuojamos imunohistochemiškai (pvz., S100, HMB-45, desminas)

Diagnostikos metodai

• Biopsija
  Atraumatinė, pakankamai didelio mėginio biopsija histologiniams, imunohistocheminiams ir molekuliniams biologiniams tyrimams.
• Imunohistochemija
  Įrodymas CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, CD5, CD10 pašalinimas
• Molekulinė biologija
  Įrodymas kloninis imunoglobulino sunkiosios grandinės persitvarkymas
• Sklidimo diagnostika
  - Laboratorinė chemija - Kraujo tyrimas, kepenų ir inkstų funkcija, LDH
  - Vaizdavimas - PET-CT arba CT krūtinės ląstos, pilvo ir dubens.
  - Kaulų čiulpų biopsija - Privaloma DLBCL, LT dėl agresyvios eigos
  - Limfmazgių tyrimas - Gimdos kaklelio ir pažasties limfmazgiai 

Terapija

• Pirmosios eilės gydymas
  R-CHOP schema (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas)
• Alternatyva
  Kiti polichemoterapijos būdai su rituksimabu, jei reikia Kamieninių ląstelių transplantacija Jei liga atsinaujina arba yra atspari gydymui
• Vietinis gydymas
  Dėl pavienių pažeidimų - Radioterapija arba Bendras išpjovimas, bet tik kaip Prisijungimas, ne tik DLBCL, LT
• Sisteminis gydymas
  Daugybinių arba išplitusių pažeidimų atveju - į veną leidžiamas rituksimabas kartu su chemoterapija

Prognozė

• 5 metų išgyvenamumas
  apie 55 % - žymiai blogiau nei sergant indolentinėmis formomis.
• Nepalankią prognozę lemiantys veiksniai
  Amžius > 60 metų, didelis LDH, kaulų čiulpų pažeidimas, aukštos naviko stadijos (T3/T4), CD10 raiškos nebuvimas
• Pasikartojimo dažnis
  Aukšto lygio, 40-50 % pacientų patiria pasikartojimus
• Po priežiūros
  reguliarūs patikrinimai (pvz., kas 3 mėnesius per pirmuosius 3 metus, vėliau kas 6 mėnesius), atliekant klinikinius tyrimus, laboratorinius tyrimus ir, jei reikia, vaizdus.

Pilkosios sritys / ribiniai atvejai

Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma, NOS (DLBCL, NOS) ir Burkito limfoma (BL)

Svetainė Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma, NOS (DLBCL, NOS) ir Burkito limfoma (BL) abi yra agresyvios B ląstelių limfomos, kurių morfologiniai ir imunofenotipiniai požymiai sutampa, todėl jas reikia tiksliai diferencijuoti.

Dabartinė PSO klasifikacija 2022 patikslino diferenciaciją, apibrėždama konkrečius genetinius žymenis kaip lemiamus klasifikacijai. 

Klinikinis ir morfologinis vaizdas

• DLBCL, NOS
  Paprastai jis rodo Difuzinė, didelių ląstelių infiltracija su centroblastinėmis, imunoblastinėmis arba anaplastinėmis ląstelėmis
  Ląstelės yra vidutinio dydžio arba didelės, su laisvu chromatinu ir ryškiais branduoliais. Nekrozė dažnai
  Klinikinis vaizdas apima limfmazgių pažeidimą, blužnies ir kaulų čiulpų infiltraciją, taip pat B simptomus (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas).
  Ekstranodalinės apraiškos nėra retos
• Burkito limfoma
  Būdingas Itin didelis dauginimosi greitis (Ki67 >95 %), a „Žvaigždėto dangaus raštas dėl naviko masėje esančių makrofagų ir Maži, homogeniški sprogimai su nedaug citoplazmos
  Ji dažnai pasireiškia ekstranodaliniu būdu (pvz., pilvo ertmėje, kaulų čiulpuose, CNS) ir yra susijusi su greitu, gyvybei pavojingu progresavimu.

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diferencijavimas grindžiamas daugiamodalinė diagnostika, nes yra morfologinių panašumų:

• Citomorfologija ir histologija
  Svetainė Citomorfologija yra pirmas žingsnis.
  BL paprastai rodo Maži, homogeniški sprogimai, tuo tarpu DLBCL, NOS ląstelės yra didesnės ir nevienalytės.
  Svetainė Kaulų čiulpų citologija labai svarbu, nes infiltracijos gali nesutapti su limfmazgių pažeidimu. 
• Imunofenotipavimas (imunohistochemija)
  - DLBCL, NOS
  Teigiamas CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
  BCL2 ir MYC išreiškiami daugeliu atvejų („dvigubo išreiškėjo“ fenotipas)
  - Burkito limfoma
  Teigiamas CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 neigiamas
  Stipriai išreikštas MYC
  TdT teigiamas iki 2 % atvejų
• Genetinė ir molekulinė diagnostika
  - FISH (fluorescencinė in situ hibridizacija)
  lemiamas skirtumas:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Nėra MYC-BCL2 pertvarkymo
  – – – Vien tik MYC persitvarkymas (iki 14 %), tačiau BL
  – – Burkito limfoma
  – – – Tipiška translokacija t(8;14)(q24;q32) → MYC translokacija su IGH
  – – – Be to, a dviguba translokacija (t(8;14);t(2;8)) atsirasti
  - Genų raiškos analizė (auksinis COO standartas)
  Naudojamas nustatyti Kilmės ląstelė (COO)-potipis (GCB vs. ABC), bet Tai nėra standartinė sveikatos draudimo bendrovių išmoka
  GCB potipis turi genų, panašių į germinacinio centro B ląsteles, o ABC potipis primena aktyvuotas B ląsteles.
  - Molekulinė genetika
  BL rodo tipiškas mutacijas ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS dažnai pasižymi CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 svetainėje
• Aukšto laipsnio B ląstelių limfomų (HGBL) diferenciacija
  - HGBL su MYC ir BCL2 persitvarkymu („dvigubas pataikymas“)
  Ar nebėra DLBCL, NOS dalis, bet atskiras subjektas.
  Nepalanki prognozė
  reikia intensyvaus gydymo
  - HGBL su 11q aberacija
  MYC pertvarkymas neigiamas, bet 11q23.3 padidėjimas ir 11q24.1 qter praradimas
  Morfologija ir imunofenotipas panašūs į BL, tačiau BCL2 neigiamas

A patyręs hematopatologas ir Referencinė patologija rekomenduojama!

Terapija

• DLBCL, NOS
  Standartinis gydymas yra R-CHOP (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas)
  Su Pasikartojimas arba refrakteriškumas yra CAR T ląstelių terapijos (pvz., Axicabtagene ciloleucel) leidžiama
• Burkito limfoma
  Reikia intensyvūs, trumpi chemoterapijos seansai (pvz.  CODOX-M/IVAC), nes naviko ląstelės labai greitai dauginasi.
  Rituksimabas integruotas (R-CODOX-M/IVAC)
  CNS profilaktika yra privalomas

Prognozė

• DLBCL, NOS
  5 metų išgyvenamumas
  - su 70-80 % (GCB potipis)
  - 40-50 % (ABC potipis)
  Dvigubos ekspresijos fenotipas (MYC+BCL2) yra nepalankus veiksnys. 
• Burkito limfoma
  Su intensyvus gydymas pasiekiamas Gydymo greitis iki 80-90 %, nepaisant agresyvios eigos. 

Specialios ekstranodalinės limfomos

Hepatospleninė limfoma (HSTL)

Hepatospleninė T ląstelių limfoma (HSTL) tai reta, agresyvi periferinių T ląstelių limfomos (PTCL) forma, kuriai būdingas ryškus kepenų ir blužnies pažeidimas. Ji paprastai pasireiškia suaugusiems žmonėms ir pasižymi tipiška klinikine triada 

• Hepatosplenomegalija
• Citopenijos
• nuolatinis karščiavimas

Diagnozę reikia atskirti nuo kitų ligų, kurių klinikiniai ir laboratoriniai duomenys yra panašūs. 

Klinikiniai požymiai

• Klinikinis vaizdas
  HSTL pristato Ūmi, sunki eiga, dažnai karščiuojama, krenta svoris, pasireiškia hepatosplenomegalija ir daugelio organų pažeidimas (pvz., kepenų funkcijos sutrikimas, hemoraginė diatezė)
• Citomorfologija
  Limfomos ląstelės yra Mažos ir vidutinės, su netaisyklingais branduoliais ir mažai citoplazmos. Jiems būdinga difuzinė infiltracija kaulų čiulpuose arba blužnyje.
• Imunofenotipas
  Ląstelės išreiškia Pan-T ląstelių antigenai (CD2, CD3, CD5, CD7) ir yra CD4+ arba CD8+, dažnai su dvigubas teigiamas rezultatas (CD4+/CD8+). Gali sumažėti T ląstelių antigenų. Aptikus Kloniškumas pagal T ląstelių receptorių genų pertvarkymus (TZR) yra naudingas

Diferencinė diagnostika

• Pirminė hemofagocitinė limfohistiocitozė (HLH)
  Taip pat karščiavimas, hepatosplenomegalija, citopenija ir hiperferitinemija. HLH būdinga hemofagocitozė kaulų čiulpuose, bet ne konkretus. To paprastai trūksta HSTL. . HLH diagnostikos kriterijai (pvz., 5 iš 8 kriterijų) turi būti įvykdyta, kad būtų galima atmesti HLH. 
• Infekcinės sisteminės ligos
  Sepsis, virusinės infekcijos (pvz., EBV, ŽIV), tuberkuliozė ar kitos infekcijos gali sukelti panašius simptomus. EBV-PCR ir EBER-ISH yra svarbūs diferenciacijai, nes HSTL nėra susijusi su EBV. 
• Kitos limfomos su kepenų ir blužnies pažeidimu:
  • Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)
    daugiausia CD20+, CD10+, BCL6+
    Paprastai nėra CD4+/CD8+ fenotipo
  • Mazginės T-molekulinių pagalbinių ląstelių limfomos (nTFH limfomos)
    panašus klinikinis dalyvavimas, bet su CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ ir CD4+ Fenotipas
    Priešingai nei HSTL, nTFH limfoma dažnai būna CD8-
  • Anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (ALCL)
    Gali būti CD30+, dažnai su ALK teigiama arba ALK neigiama eiga
    Mažesnis kepenų ir blužnies pažeidimas
• Autoimuninių ligų hemofagocitiniai sindromai
  Sisteminės raudonosios vilkligės (SLE) arba jaunatvinio reumatoidinio artrito (JRA) atveju Makrofagų aktyvacijos sindromas (MAS) diferencijuojama pagal klinikinius ir laboratorinius kriterijus. 

Diagnostikos metodai

• Citomorfologija ir imunofenotipavimas
  Privalomas T ląstelių fenotipui nustatyti
• FISH ir molekulinė genetika
  TZR pertvarkymų nustatymas
  Mutacijos TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  atmesti su EBV susijusias limfomas (pvz., NK/T ląstelių limfomą). 
• Biopsija
  Kaulų čiulpai, blužnis arba limfmazgiai
  patvirtinti infiltraciją ir hemofagocitozę, jei ji yra.

Terapija ir prognozė

• Terapija
  HSTL dažniausiai naudojamas su imunochemoterapijos protokolai apdorotas, pvz.  CHOP arba EPOCH.
  Recidyvuojančiais arba atsparesniais atvejais Kamieninių ląstelių transplantacija svarstoma
• Prognozė
  Agresyvus kursas, išgyvenamumo mediana trumpesnė nei 2 metai, esant nepakankamam gydymui, prastesnė nei daugelio kitų PTCL potipių.

Diferencinė HSTL diagnostika yra labai svarbi, nes gydymas ir prognozė priklauso nuo tikslios ligos tapatybės. Būtina glaudžiai bendradarbiauti hematologams, patologams ir imunologams.

Intravaskulinė stambiųjų B ląstelių limfoma

Intravaskulinė stambiųjų B ląstelių limfoma (IVBZL) yra reta, agresyvi difuzinės stambiųjų B ląstelių limfomos (DLBCL) forma, kuriai būdinga piktybinių B limfocitų proliferacija grynai intravaskuliniu būdu įvairių organų smulkiosiose ir vidutinio dydžio kraujagyslėse, be didelės limfmazgių infiltracijos ar cirkuliuojančių naviko ląstelių. 

Klinikiniai požymiai

• Odos požymiai
  Dažna, neryški, tinklinė arba homogeninė eritema, induriacinės plokštelės, poodiniai mazgeliai (kartais pannikulitiniai), teleangiektazijos arba petechijų židiniai
  Odos pokyčiai dažnai būna besimptomiai, bet gali būti skausmingi
• Sisteminiai simptomai (B simptomai)
  Karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas, nuovargis - pasireiškia daugumai pacientų, ypač azijiečių kilmės arba sergantiems pažengusia liga.
• CNS dalyvavimas
  Dažnai pasitaikantys kaukaziečiams pacientams: poūmiai encefalopatijos, epilepsijos priepuoliai, neurologiniai sutrikimai, smegenų infarktai, mielopatijos, periferinės neuropatijos.
• Organų užkrėtimas
  Kaulų čiulpai, blužnis, kepenys (ypač azijiečių kilmės žmonėms), plaučiai, širdis - atsiranda su organais susijusių simptomų (pvz., dusulys, širdies nepakankamumas)

Diagnostika

• Histologija
  Griežtai intravaskuliniai, pleomorfiniai, labai pleomorfiniai B ląstelių limfocitai su apvaliomis/ ovalo formos, chromatino nepraleidžiančiomis šerdimis
  Kraujagyslės išsiplėtusios, dažnai su trombais ir fibrininėmis nuosėdomis.
• Imunohistochemija
  Teigiamas CD20, CD79a, CD19, aukštas proliferacijos lygis (Ki-67: 70-80 %).  Neigiami endotelio žymenys (pvz., CD31, CD34)
  Nėra kloninių T ar NK ląstelių raiškos
• Laboratorija
  Dažna anemija (80-90 %), padidėjęs LDH, padidėjęs beta-2-mikroglobulino kiekis, trombocitopenija (65 %), leukopenija (25 %), padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis (43 %). Kepenų, inkstų ir skydliaukės patologiniai rodikliai 15-20 %. 
• Vaizdavimas
  Magnetinio rezonanso tomografija rodo nespecifinius pažeidimus (pvz., daugybinius smegenų infarktus), kurie dažnai klaidingai interpretuojami.
  PET-CT gali būti naudingas, bet nėra specifinis
• Histologinis patvirtinimas audinių biopsija pažeisto organo (pvz., odos, smegenų, kaulų čiulpų).

Diferencinė diagnostika

• Odos B ląstelių limfomos (pvz., odos pirminė stambiųjų B ląstelių limfoma).
• Reaktyvioji angioendoteliomatozė (gerybinė, nekloninė proliferacija)
• Intravaskulinė T ląstelių limfoma (retas, panaši morfologija, bet T ląstelių fenotipas)
• Pirminė efuzinė limfoma
• Kapoši sarkoma
• Vaskulitas (pvz., mazginis poliarteritas)
• Trombozinės mikroangiopatijos (pvz., HUS/TTP)

Terapija ir prognozė

• Standartinis gydymas
  R-CHOP protokolas (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizolonas), dažnai 6 ciklai
• Papildoma terapija
  Su CNS dalyvavimu: CNS profilaktika (pvz., intratekalinis metotreksatas), galbūt Intensyvus gydymas rituksimabu arba Autologinė kamieninių ląstelių transplantacija dėl atsako
• Prognozė
  Nepalankus, ypač CNS arba kelių organų užkrėtimo atveju.
  Ankstyva diagnozė ir gydymas pagerina išgyvenamumą
  Penkerių metų išgyvenamumo rodiklis yra apie 30-50 %, priklausomai nuo infekcijos sunkumo ir atsako į gydymą.

UžuominaŠi liga labai reta ir dažnai sunkiai diagnozuojama. Diferencinė diagnozė turi būti kruopščiai nustatoma, nes klinikiniai ir radiologiniai duomenys yra nespecifiniai. A daugiadalykė komanda (dermatologija, hematologija, neurologija, patologija) yra labai svarbi teisingai diagnozei ir gydymui.

Pirminė išvešėjusi limfoma (PEL)

Pirminė išvešėjusi limfoma (PEL) tai reta, agresyvi B ląstelių limfoma, kuri paprastai pasireiškia limfomatoze kūno ertmėse (pleuroje, pilvaplėvėje, perikarde) ir nesudaro atpažįstamos navikinės masės.
Tai yra nekintamas su žmogaus herpes virusu 8 (HHV-8, taip pat KSHV) ir pasireiškia beveik išimtinai imunodeficitiniams pacientams, ypač ŽIV užsikrėtusiems žmonėms, sergantiems pažengusia AIDS.
Liga rodo, kad Plazmablastinė diferenciacija CD38, CD138, MUM1/IRF4 ir LANA-1 (latentinis branduolio antigenas-1), tačiau neturi B ląstelių žymenų, tokių kaip CD19, CD20 ir CD79a, raiškos. 

Diferencinė diagnostika

• Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)
  Taip pat gali būti susijęs su išskyromis, tačiau skiriasi tuo, kad nėra HHV-8 ryšio ir B ląstelių žymenų raiškos.
  DLBCL dažnai būna c-myc genų pertvarkymų, kurių nėra PEL atveju
• Burkito limfoma
  Retai gali pasireikšti su išskyromis, tačiau jam būdinga MYC persitvarkymas apibūdinamas ir paprastai būna mažų ląstelių, homogeniškos citomorfologijos
  MYC persitvarkymas yra dažnas HHV-8 neigiamų PEL atvejų, turinčių į Burkitt panašią morfologiją, atveju
• Anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (ALCL)
  Gali būti susijęs su išskyromis, tačiau jam būdinga CD30 ir ALK raiška (ALK teigiamo ALCL atveju)
  PEL paprastai yra ALK neigiamas ir pasižymi plazmablastine diferenciacija
• Su piothoraksu susijusi limfoma (BAL)
  Išsivysto lėtiniais pleuros periodais, paprastai pacientams, kuriems jau yra buvęs uždegimas
  Tai yra nesusijęs su HHV-8, dažnai turi B ląstelių fenotipą ir pasireiškia kitomis klinikinėmis aplinkybėmis.
• HHV-8 neigiamos, į PEL panašios limfomos (II tipo PEL)
  Retas pogrupis be HHV-8 infekcijos, kuris pasitaiko vyresnio amžiaus, imunokompetentiniams pacientams, sergantiems pagrindinėmis ligomis (pvz., kepenų ciroze, inkstų nepakankamumu, širdies nepakankamumu).
  Šie atvejai rodo, kad B ląstelių fenotipavimas (CD19, CD20 teigiami), Dažni MYC pertvarkymai ir Geresnė prognozė kaip klasikinis PEL

Klinikinė ir imunofenotipinė diferenciacija

Funkcija	Klasikinis PEL (I tipas)	HHV-8 neigiamos PEL tipo limfomos (II tipas)
HHV-8	Teigiamas (privaloma)	Neigiamas
ŽIV statusas	Dažniausiai teigiami (pažengusi AIDS stadija)	Dažniausiai neigiamas, vyresnio amžiaus pacientai
Imunosupresija	Stipriai išreikštas	Retas, dažnai dėl su amžiumi susijusio silpnumo (imunosenescencija)
Ląstelių morfologija	Plazmablastinis, imunoblastinis	Plazmablastinė, imunoblastinė, taip pat panašus į Burkitt
B ląstelių žymuo	Neigiamas (CD19, CD20, CD79a)	Teigiamas (CD19, CD20, CD79a)
Plazminių ląstelių žymenys	Teigiamas (CD38, CD138, MUM1)	Neigiamas
MYC persitvarkymas	Retas (3%)	Dažnai (29%)
EBV asociacija	Aukštas (65-80%)	Žemas (13-30%)
Prognozė	Labai prastas (išgyvenamumo mediana <6 mėn.)	Geriau (1 metų išgyvenamumas 47%)

Svetainė Diagnozė PEL nustato HHV-8 aptikimas (naudojant LANA-1 imunohistochemiją) į priekį.

Jei įtariama HHV-8 neigiama išvešėjimo limfoma, labai svarbu diferencijuotai ištirti citomorfologiją, imunofenotipą, genotipą (MYC, BCL2, BCL6) ir klinikinį foną.

Norint teisingai diferencijuoti PEL ir diferencines diagnozes, būtina taikyti daugiadisciplininį metodą, derinant citologiją, srauto citometriją, molekulinius biologinius ir imunohistocheminius metodus.

Su HHV8 susijusi limfoma

Su HHV-8 susijusi limfoma yra reta neoplazija, kurią sukelia žmogaus herpesvirusas 8 (HHV-8) ir kuri dažniausiai pasireiškia ŽIV infekuotiems pacientams. Ji priklauso su HHV-8 susijusių limfoproliferacinių ligų grupei, įskaitant pirminė išvešėjusi limfoma (PEL)kuris daugiacentrė Kastelmano liga (MCD) ir Su MCD susijusi plazmoblastinė limfoma. 

Diferencinė diagnostika

Su HHV-8 susijusios limfomos diferencinė forma apima šias ligas:

• Pirminė išvešėjusi limfoma (PEL)
  Būdingos skysčio pripildytos ertmės (pleuros, pilvaplėvės ar perikardo išskyros) su HHV-8 teigiamomis ir EBV teigiamomis plazmablastinėmis ląstelėmis.
  Dažniausiai ji pasireiškia ŽIV infekuotiems pacientams ir neturi tipiško limfmazgių pažeidimo.
• Daugiacentrė Kastelmano liga (MCD)
  Sisteminė liga, pasireiškianti daugybiniu limfmazgių padidėjimu, kartu su karščiavimu, svorio kritimu, hepatomegalija ir splenomegalija bei padidėjusiu citokinų, tokių kaip IL-6, kiekiu.
  Su HHV-8 susijusio MCD atveju virusas aptinkamas plazminėse ląstelėse ir yra glaudžiai susijęs su ŽIV infekcija.
• Su MCD susijusi plazmoblastinė limfoma
  Labai piktybinė, plazmablastinė limfoma, dažnai pasitaikanti kepenyse, pilve arba limfmazgiuose.
  Naviko ląstelėse nustatytas HHV-8 teigiamas rezultatas, kuris gali būti susijęs su PEL 

Klinikiniai ir histologiniai požymiai

• Citologija
  Plazmablastai su dideliais, netaisyklingais branduoliais, ryškiais branduolėliais ir bazofiline citoplazma
• Imunohistochemija
  Teigiamas CD45, CD79a, CD138, MUM1, λ arba κ grandinių, bet neigiamas CD20 ir CD30
• Virusų aptikimas
  HHV-8 in situ hibridizacija (EBER) ir virusinio interleukino (vIL-6) nustatymas naviko ląstelėse

Diferencinė diagnostika su kitomis limfomomis

• Ne Hodžkino limfoma (NHL)
  Ypač plazmablastinės limfomos, nesusijusios su HHV-8
• Kapoši sarkoma
  Taip pat susijęs su HHV-8, tačiau histologiškai jam būdingos verpstelinės ląstelės ir kraujagyslių proliferacija
• Reaktyvios limfadenopatijos
  sergant infekcinėmis ar autoimuninėmis ligomis, kurios taip pat gali sukelti limfmazgių padidėjimą ir citokinų išsiskyrimą.

Diferencinei diagnozei nustatyti reikia derinti klinikinius duomenis, histologinę analizę ir molekulinį biologinį HHV-8 nustatymą.

T ląstelių ir NK ląstelių limfomos

Periferinė T ląstelių limfoma (PTCL-NOS)

Periferinės T ląstelių limfomos (PTCL-NOS) yra heterogeniška retų, dažniausiai agresyvių brandžių T ląstelių limfomų grupė, kuriai taikomas bendras terminas „PTCL“, jei neįmanoma nustatyti konkretaus potipio.

PTCL-NOS diagnozei nustatyti reikia daugiamodalinė diagnostika (histologija, ICH, genetinė analizė). Diferencinė diagnostika yra sudėtinga, ypač palyginti su AITL ir ALCL.

Prognozė yra bloga, tačiau išgyvenamumas yra labai diferencijuotas pagal molekulinius biologinius pogrupius. Jei įmanoma, gydymas turėtų būti klinikiniai tyrimai vyksta.

Klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Klinikiniai simptomai
  Dažniausiai pasitaikančios apraiškos yra šios. neskausmingas limfmazgių padidėjimas, B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas), Hepatosplenomegalija ir ekstranodalinius pažeidimus (pvz., odos, virškinamojo trakto).
  Vienas Polikloninė hipergamaglobulinemija arba Kumbso teigiama hemolizinė anemija gali atsirasti į AITL panašiuose kursuose. 
• Morfologija
  Histologiškai PTCL-NOS struktūra yra įvairi:
  - 1 modelis (dalinė parakortikalinė infiltracija aplink hiperplastinius gemalinius centrus)
  - 2 modelis (plati parakortikinė infiltracija aplink regresyvius dygimo centrus)
  - 3 modelis (visiškai panaikinta architektūra). Epitelioidinių ląstelių ir histiocitų turtinga infiltracija reikalauja diferencinės diagnostikos nuo granulomatozinių ligų arba Lennerto limfomos. 

Diferencinė diagnostika

Svetainė Diferenciacija nuo kitų limfomų yra labai svarbus:

• Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL)
  PTCL-NOS gali būti panaši į AITL. Diferenciacija pagal imunohistocheminiai žymenys (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) ir Genų raiškos analizė
  AITL paprastai pasižymi stipria TFH žymenų raiška ir kloniniu T ląstelių receptorių genų persitvarkymu
• ALK neigiama didelė anaplastinių ląstelių limfoma (ALCL)
  Būdingas Stipri, vienoda CD30 raiška, citotoksinis imunofenotipas (CD8+, granzimas B+, TIA-1+) ir T ląstelių receptorių genų persitvarkymas
  Svetainė t(2;5)(p23;q35)-translokacija su NPM-ALK sintezės genu būdinga ALCL, bet ne PTCL-NOS
• Reaktyvūs limfmazgių pokyčiai
  Kikuchi limfadenitas (dėmėtos nekrozės, klonalumo trūkumas) arba lėtinis uždegimas gali imituoti PTCL-NOS
  Kloniškumo įrodymas (PGR dėl TCR genų persitvarkymo) yra labai svarbus
• Mazginės periferinės T ląstelių limfomos su T folikulinių pagalbininkų fenotipu
  Naujai apibrėžtas darinys (WHO 2017), anksčiau priklausęs PTCL-NOS.
  Jame yra CD4+/BCL6+/PD-1+-išraiška ir mutacijos TET2, IDH2, DNMT3A apie.

Diagnostikos metodai

• Imunohistochemija (ICH)
  - Pagrindiniai rodikliai yra šie. CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (dažnai sumažintas).
  - CD30 raiška yra . heterogeninis (CD30+ vs. CD30-), o CD30+ buvo geresnės prognozės ir panašūs į ALCL
• Genų raiškos analizė
  Diferenciacija į dvi pagrindines grupes:
  - GATA3 grupė (mažas 5 metų išgyvenamumas: 19 %)
  - TBX21 grupė (didesnis 5 metų išgyvenamumas: 38 %)
• Molekulinė genetika
  - Epigenetinių reguliatorių mutacijos (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) maždaug 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) su ITK/SYK sintezės genu (apie 10 %)
  - VAV1 sintezės produktai (11 %)
• Mikroschemų technologija
  AITL, ALCL ir PTCL-NOS diferencijavimas iki 98 % tikslumu

Terapija

• Pirminis gydymas
  - CHOP arba į CHOP panaši antracciklinų chemoterapija yra standartinis.
  - Brentuksimabo vedotinas (anti-CD30) naudojamas CD30+ PTCL-NOS atveju; atsakas taip pat pastebėtas CD30 neigiamais atvejais.
• Konsolidavimas
  Esant geram atsakui į indukcinį gydymą
  Autologinė kamieninių ląstelių transplantacija (auto-SZT)
• Pasikartojantis/refrakterinis
  Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija (alo-SZT), Romidepsinas, Belinostatas, Pralateksatas
• Tikslinės terapijos
  - Hipometilinančios medžiagos (pvz., azacitidinas) dėl TET2 mutacijų
  - JAK/STAT inhibitoriai dėl STAT3 aktyvinančių mutacijų

Prognozė

• Bendro išgyvenamumo mediana
  10,5 mėnesio PTL-NOS-CD30-
  19-38 % 5 metų išgyvenamumas priklausomai nuo genų parašo (GATA3 ir TBX21)
• Prognostiniai veiksniai
  CD30 raiška, Genų parašas (GATA3/TBX21), Amžiaus grupė, Ligos stadija, Pasikartojimo būklė
• Teiginys dėl terapijos
  Pirmiausia gydomieji, bet Nėra terapinio proveržio metų metus.
  Klinikiniai tyrimai rekomenduojama.

Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL)

Svetainė Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL) yra reta, agresyvi periferinių T ląstelių limfoma, kuriai būdinga folikulinės T pagalbininkų ląstelės (TFH) ir apie 1-2 % visų ne Hodžkino limfomų yra pagrindinė priežastis. Dažniausiai ja serga vyresnio amžiaus pacientai 6-7-ajame gyvenimo dešimtmetyje ir jai būdingi sudėtingi, dažnai nespecifiniai klinikiniai simptomai. 

Klinikiniai požymiai ir morfologiniai požymiai

• Bendrieji simptomai
  - B simptomaiKarščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas, nuovargis
  - Bendra limfadenopatija (kaklas, pažastys, kirkšnys)
  - Hepatosplenomegalija
  - Anemija, Trombocitopenija, Limfopenija
  - Polikloninė hipergamaglobulinemija ir Hipereozinofilija (per 30-40 %)
  - Edema (pvz., veido edema, ascitas, plaučių edema).
  - Artralgijos, Imlumas infekcijai, neurologiniai sutrikimai (pvz., polineuropatija)
• Odos požymiai (iki 50 % pacientų)
  - Makulopapulinė egzantema (dažnai pirmieji simptomai)
  - Niežulys (niežulys)
  - Dėmių ir mazgelių raštas su „krėslo požymiu“ (odos raukšlių nebuvimas)
  - Mazginių arba į plokštelę panašių pažeidimų, kurie yra Mycosis fungoides gebėti prisiminti
  - Retas: Asociacija su linijinė IgA dermatozė 

Diferencinė diagnozė

AITL dažnai klaidingai vadinamas Infekcinė arba su narkotikais susijusi liga diagnozuojama, nes simptomai labai sutampa:

• DRESS sindromas (vaistų reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais)
  - Panašūs simptomai: Karščiavimas, egzantema, limfadenopatija, eozinofilija, hipergamaglobulinemija
  - Diferencijavimas per Anamnezė (vartojami vaistai), neigiamas EBV aptikimas serume, Kloninių T ląstelių proliferacijos stoka
  - AITL: EBV teigiamas, kloninis T ląstelių genomo pakitimas
• Infekcinės ligos
  - Virusai - EBV, ŽIV, HCV, HHV-6, hantavirusai
  - Bakterijos - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Parazitai - Leišmanijos
  - Diferencinis - PGR, serologija, kraujo pasėliai, klinikinio konteksto analizė 
• Kitos limfomos
  - Periferinės T ląstelių limfomos, NOS (neklasifikuojama kitaip)
  - Mycosis fungoides (nuolatinė odos infiltracija, CD4+/CD8- fenotipas)
  - Klasikinė Hodžkino limfoma (Rydo-Sternbergo ląstelės, CD15+/CD30+)
  - Lennerto limfoma (epitelioidinių ląstelių infiltratai, ryškus histiocitų raštas) 
• Autoimuninės ligos
  - Vis dar egzistuojantis sindromas, SLE, Sjögreno sindromas
  - Diferencinis - autoantikūnai (ANA, ENA), klinikiniai kriterijai

Diagnostikos metodika

1. Klinikinis tyrimas
   - Limfmazgių, kepenų, blužnies apčiuopa
   - Odos pažeidimų, edemos, enantemos įvertinimas 
2. Laboratoriniai tyrimai
   - Kraujo tyrimas - Anemija, trombocitopenija, limfopenija, hipereozinofilija
   - Uždegimo parametrai - CRP ↑, BSG ↑
   - Funkciniai testai - LDH ↑, beta-2-mikroglobulinas ↑
   - Elektroforezė - Hipergamaglobulinemija
   - PGR - EBV DNR serume (teigiama 80-90 % atvejų)
3. Vaizdavimas
   - Sonografija / KT / MRTLimfmazgių padidėjimas (daugialąstelinis), kepenų ir (arba) splenomegalija, ascitas
4. Biopsija
   - Limfmazgių biopsija (ne periferinio kraujo ar kaulų čiulpų biopsija)
   - Patohistologija
   - Panaikinta architektūra, polimorfinis limfocitų, histiocitų, eozinofilų, plazminių ląstelių infiltratas
   – – Išsiplėtusios, šakotos venulės
   – – Perivaskuliniai ir parakortikaliniai infiltratai
   – – EBV teigiami B-imunoblastai (ne T ląstelėse)
   – – Reed-Sternberg tipo ląstelės galima
5. Imunohistochemija
   - Teigiamas - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (B ląstelėse)
   - Neigiamas-CD8, CD30 (ne tipinėse Hodžkino ląstelėse)
   - CXCL13 ir CD10 - Didžiausias specifiškumas AITL 
6. Srauto citometrija
   - sCD3-/CD4+ T ląstelės periferiniame kraujyje: didelė teigiama prognozavimo vertė 
7. Molekulinė biologija
   - Kloninis T ląstelių receptorių genų persitvarkymas (70-90 %)
   - Mutacijos: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - CTLA4/CD28 genų sintezė 50 % atvejų 

Terapija

• Pirmoji eilutė
  - Chemoterapija anturaciklinais
  – – CHOP (ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas)
  – – R-CHOP (su rituksimabu)
  – – CHOEP (su etopozidu)
  – – Pegfilgrastimo pridėjimas granulocitų profilaktikai
• Antroji linija - didelė rizika / pasikartojimas
  - Kamieninių ląstelių transplantacija (autologinis arba alogeninis) po remisijos
  - Nauji vaistai klinikiniuose tyrimuose
  – – Brentuksimabo vedotinas (nukreiptas į CD30)
  – – Brentuksimabo vedotinas (nukreiptas į CD30)
  – – Lenalidomidas (imunomoduliatorius)
• Paliatyvus gydymas, jei atsakas nepakankamas
  - Gliukokortikoidai (prednizonas 80-100 mg per parą, mažėjančia tvarka)
  - Citostatikai: Chlorambucilas, ciklofosfamidas
  - ImunomoduliatoriaiCiklosporinas

Prognozė

Prognozė Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL) yra bendras nepalankus, su 5 metų išgyvenamumas apie 30-32 % ir vienas išgyvenamumo mediana - 18-29 mėn.. 

Rizikos stratifikavimui naudojami keli prognozės balai:

• Tarptautinis prognozės indeksas (IPI)
  Nepalankūs veiksniai:
  - Amžius > 60 metų
  - ECOG darbingumo būklė ≥ 2
  - Padidėjęs LDH
  - Ann Arbor stadionas ≥ III
  1 ekstranodalinis užkrėtimas
• T ląstelių limfomos prognozės indeksas (PIT)
  Svarstoma:
  - Amžius > 60 metų
  - ECOG darbingumo būklė ≥ 2
  - Padidėjęs LDH
  - Kaulų čiulpų užkrėtimas
• Modifikuotas PIT (mPIT)
  - Pakeičia kaulų čiulpų užkrėtimą Ki-67 proliferacijos indeksas > 75 %

Kai naudojate PIT rezultatai PTCL (įskaitant AITL) penkerių metų išgyvenamumo rodikliai yra tokie:

• Maža rizika: 75 %
• Maža vidutinė rizika: 30 %
• Didelė vidutinė rizika: 15 %
• Didelė rizika: 0 % 

A Labai nepalankus rezultatas naudojamas IVB stadija, Kaulų čiulpų infiltracija (kaip ir tyrimo atveju su 10 %) ir Remisijos nebuvimas po pradinio gydymo tikimasi.

Folikulinė T ląstelių limfoma (PTFCL)

Svetainė Folikulinė T ląstelių limfoma (FTCL) yra tas pats subjektas, kuris taip pat vartojamas šiais sinonimais PTFCL, F-PTCL, nTFHL labai reta, agresyvi T ląstelių limfoma, kurią galima atskirti nuo folikulinės T pagalbininkų ląstelės (TFH) ir dabartinėje PSO klasifikacijoje (2017 m.) yra įtrauktas į nepriklausomų subjektų sąrašą. Anksčiau priskirta PTCL-NOS grupei.

Folikulinė T-ląstelių limfoma - tai navikas su būdingas TFH fenotipas, kuriai būdinga AITL, Hodžkino limfomos ir folikulinės B ląstelių limfomos diferencinė diagnostika turi būti atskirti.
Diagnozei nustatyti reikia Kruopštus histologinis ir imunohistocheminis įvertinimas.

Terapija yra simptominis ir empirinis, Prognozė nepalankus.

Klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Amžius ir lytis
  Daugiausia nukentėjo Vidutinio ir vyresnio amžiaus (33-88 metų) žmonės, su nedidelė pirmenybė teikiama vyrams
• Klinikinis pristatymas
  Panašiai kaip angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL)
  Dažniausiai pasitaikantys simptomai Bendra limfadenopatija, splenomegalija, B grupės simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas) ir Odos pažeidimai maždaug trečdaliui pacientų
  Tai yra nebūdinga MF (nėra žvynuotų, tvirtų papulių ir (arba) plokštelių)
• Histologija
  Limfmazgiai rodo Vidutinio dydžio, monomorfinių limfoidinių ląstelių mazginė ir folikulinė proliferacija su Dalinė arba visiška limfinių folikulų infiltracija
  Svetainė Apvalkalo zona sumažėjusi arba jos nėra
  Priešingai nei reaktyvūs pokyčiai ir B ląstelių limfomos (pvz., folikulinė limfoma), B ląstelių limfomos Be imunohistochemijos diferenciacija sudėtinga
• Imunofenotipas
  Neoplastinės ląstelės išreiškia Pan-T ląstelių antigenai (CD2, CD3, CD5), yra CD4+, CD8-, parodyti CD7 trūkumas ir būdingas TFH fenotipas su išraiška PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 ir ICOS
  CD20 teigiami imunoblastai dažnai EBV teigiamas ir netgi gali Į Hodžkino/Reed-Sternbergo panašios ląstelės forma

Diferencinė diagnostika ir metodika

• Svarbiausios diferencinės diagnozės
  - Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL)
  Panašūs klinikiniai simptomai ir TFH fenotipas, tačiau FTCL neturi AITL būdingų požymių, pvz. kraujagyslių daugintis, FD ląstelės ir uždegiminis fonas
  - Hodžkino limfoma (klasikinė)
  EBV teigiamos, CD30+/CD15+ ląstelės gali turėti Hodžkino ląstelių fenotipą. Diferenciacija per Imunofenotipas ir ląstelių morfologija
  - Folikulinė limfoma (FL)
  Panašus morfologinis vaizdas (folikulų augimas), tačiau FL yra B ląstelių limfoma su CD20+, CD5-, BCL6+ ir BCL2+ Ląstelės
  CD4+ TFH fenotipas yra labai svarbus FTCL
  - Marginalinės zonos limfoma arba mazginė limfocitų vyraujanti Hodžkino limfoma
  Diferencijavimas per Imunofenotipo ir molekulinės biologinės analizės
• Diagnostika
  - Limfmazgių biopsija su atskiras histologinis ir imunohistocheminis įvertinimas patyręs patologas
  - Imunohistochemija - Įrodymas CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS ir CD7 nebuvimas
  - Molekulinė biologija - t(5;9)(q33;q22) translokacija (ITK-SYK sintezės genas) apie 20 % atvejų.
  Mutacijos RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A taip pat aprašyta
  - Kloniškumo analizė - Kloninio T ląstelių receptoriaus genomo aptikimas

Terapija

• Nėra nustatyto standartinio gydymo dėl mažo atvejų skaičiaus
• Pirmosios eilės gydymas
  CHOP (ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas)
  arba CHEOP
• Antros eilės gydymas
  Tinkamiems pacientams Autologinė arba alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija. 
• Klinikiniai tyrimai
  Naujų gydymo būdų (pvz. Imunoterapiniai metodai, Tikslinės terapijos). 

Prognozė

• Agresyvi klinikinė eiga su Bloga prognozė. 
• Per pirmuosius 24 mėnesius nuo diagnozės nustatymo miršta apie 50 % pacientų. 
• Svetainė Išgyvenamumas yra gerokai mažesnis nei daugumos kitų PTCL potipių atveju.

Hepatospleninė T ląstelių limfoma (γδ tipo)

Hepatospleninė T-ląstelių limfoma (HSTCL) - tai hepatospleninės T-ląstelių limfomos tipas. Labai retas, kliniškai agresyvus, sisteminis T-NHL (<1% ne Hodžkino limfomų), kuriai dažniausiai būdinga γδ-T ląstelės kilęs iš.

Jam būdingas Išskirtinis blužnies, kepenų ir kaulų čiulpų pažeidimas pagal kurią Limfadenopatijos ar leukeminės eksudacijos paprastai nebūna.

Liga dažniausiai pasireiškia Nuo paauglystės iki jaunystės (vidutinis amžius - 38 metai), vyrai serga daug dažniau. Didelė dalis atvejų yra lėtinė imunosupresija susiję. 

Klinikiniai ir klinikiniai-morfologiniai požymiai

Pacientams paprastai būna B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas), hepatosplenomegalija ir pancitopenija, kuri gali priminti ūminę leukemiją.
A hematofagocitinis sindromas taip pat pasitaiko.

• Laboratorija
  - padidėjęs laktato dehidrogenazės kiekis (71,4 %
  - Kepenų funkcijos sutrikimas (42,9 %
  - Sumažėjęs fibrinogeno kiekis (35,7 %)
• Histologija
  Morfologiškai limfoma pasižymi sinusoidinis, monomorfinis vidutinio dydžio ląstelių su blyškia citoplazma infiltratas.
• Imunofenotipas
  Būdingas imunofenotipas: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, granzimas B+, daugiausia TCR αβ neigiamas
• Molekulinė biologija
  Genetiškai yra Izochromosoma 7q ir trisomija 8 dažniausiai pasitaikančios chromosomų aberacijos
  Mutacijos STAT3/STAT5B (JAK-STAT signalinis kelias) ir SETD2, IN080, ARID1 (chromatino modifikacija) yra dažni ir galbūt terapiškai svarbūs. 

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diferencinė diagnozė apima

• Ūminė leukemija (ypač esant pancitopenijai ir leukocitozė periferiniame kraujyje) 
• Kitos T ląstelių limfomos (pvz. T ląstelių prolimfocitinė leukemija (T-PLL), Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL), NK-/T ląstelių limfomos (ENKTL))
• Hemofagocitinis sindromas (HLH) gali sukelti infekcinės, autoimunologinės ar piktybinės priežastys.
• Kitos ekstranodalinės limfomos su kepenų ir (arba) blužnies pažeidimu

Patikimai diagnozei nustatyti privalomas Reikalingi šie metodai:

• Citomorfologija (periferinio kraujo, kaulų čiulpų, blužnies biopsija)
• Imunofenotipavimas (srauto citometrija), nustatant γδ T ląstelių fenotipą
• Chromosomų analizė ir ŽUVYS nustatant 7q ir trisomiją 8
• Molekulinė genetika (PGR dėl TCR genų persitvarkymų, sekos nustatymas dėl STAT3, SETD2 ir kt. mutacijų aptikimo).

Terapija

Yra nėra vienodo gydymo standarto. Šiuo metu Alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT) vienintelis metodas, kurio klinikinis veiksmingumas įrodytas ir kuris naudojamas pirmos eilės gydymo pacientai, kuriems nustatyta remisija rekomenduojama konsoliduoti.

Chemoterapija (pvz. CHOP, EPOCH) yra tik ribotai sėkmingi, o ligos pasikartoja dažnai.  

Prognozė

Svetainė Prognozė prasta
- Vidutinė išgyvenamumo trukmė yra trumpesnė nei treji metai
- penkerių metų išgyvenamumo rodiklis yra mažesnis nei 20 %

Svetainė Liga susijusi su didele pasikartojimo rizika ir mažas atsakas į gydymą prijungtas. 

UžuominaDiagnozę turi išaiškinti onkologai, hematologai ir patologai. Dabartiniai duomenys yra riboti, nes HSTCL yra labai reta liga.

Su enteropatija susijusi T ląstelių limfoma (EATL)

Svetainė Su enteropatija susijusi T ląstelių limfoma (EATL) tai agresyvi ne Hodžkino limfoma virškinimo trakte, kuri išsivysto iš žarnyno intraepitelinių citotoksinių T ląstelių.

Dabartinėje PSO klasifikacijoje (2017 m.) vartojamas terminas EATL tik dėl 1 tipo EATL, kuri yra susijusi su glitimui jautria enteropatija (celiakija).

Svetainė γδ tipas yra retas, bet kliniškai svarbus potipis, kuriam būdingas γδ T ląstelių fenotipas ir kuriam reikia skirti ypatingą dėmesį diferencinėje diagnostikoje.

Klinikinis vaizdas

• Dažniausiai pasitaikantis užkrėtimasPlonoji žarna (ypač josunum), mezenterija; rečiau - virškinimo trakte. 
• Klinikiniai simptomaiPilvo skausmas (dažniausias simptomas), steatoreja, svorio kritimas, malabsorbcija, kraujavimas iš virškinimo trakto, anemija, B grupės simptomai, žarnų nepraeinamumas arba perforacija.

Morfologinės savybės

• 1 tipo EATL (klasikinis)Susijęs su celiakija; CD56 neigiamas, CD8+, CD56 neigiamas; Kloninių T ląstelių proliferacija su citotoksine morfologija
• 2 tipo EATL (nauja nomenklatūra: monomorfinė epiteliotropinė žarnyno T ląstelių limfoma, MEITL): CD56 teigiamas, Nėra ryšio su celiakija, dažniau pasitaiko vyresnio amžiaus pacientams, agresyvi eiga
• γδ-T ląstelių potipisRetas, kuriam būdinga γδ-T ląstelių receptorių raiška, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; dažnai pasižymi ryškiu epiteliotropizmu ir ryškia morfologija. Diferenciacija nesveikos T ląstelių limfoproliferacijos (pvz., nepagydoma T ląstelių limfoproliferacinė virškinamojo trakto liga), nes tai gali sukelti Gerybinė, lėtai progresuojanti liga su mažas proliferacijos rodiklis (10-15%) ir paviršinis infiltratas atstovauti.

Diferencinė diagnostika

• II tipo refrakterinė celiakija (RCD)Kloniniai intraepiteliniai T limfocitai, kurių fenotipas pakitęs (pvz., CD8-, CD56+, TCRγδ+), didelis transformacijos dažnis EATL
• Nežydinčios virškinamojo trakto T ląstelių limfoproliferacijosPaviršinis, nedestruktyvus infiltratas, mažas proliferacijos dažnis, Nėra masinio naviko proceso, Neryški citologija, Nuolatiniai pažeidimai be progresavimo
• Nežymi NK ląstelių enteropatija/gastropatijaCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, netipinės vidutinio dydžio ląstelės, nėra T ląstelių genų susitarimų
• Ekstranodalinės NK/T ląstelių limfomosSusijęs su Epšteino-Barro virusu (EBV), neserga celiakija, CD56+, TIA1+, granzimas B+, EBV-LMP1+
• Kitos kilmės virškinimo trakto limfomosB ląstelių limfomos (pvz., difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma), folikulinė limfoma, marginalinės zonos limfoma

Diagnostikos metodika

• Endoskopija su plonosios žarnos biopsija
  Makroskopiškai: daugybė opų, galimos perforacijos
• Histologija
  Įrodymas T ląstelių klonalumas (PGR TCR genų pertvarkymams nustatyti), 
  imunohistocheminiai profiliai (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzimas B)
• Molekulinė biologija
  Įrodymas pasikartojančios JAK/STAT signalizacijos kelio mutacijos (pvz., STAT3, JAK1),
  chromosomų padidėjimas (9q33-q34).
• DUSP22 pertvarkymai
  EATL pasitaiko retai, gali pasitaikyti odos CD30+ limfoproliferacijose, todėl diferencinė diagnozė yra platesnė. 

Terapija

• Nuosekli dieta be glitimo
  Profilaktika, gali užkirsti kelią vystymuisi. 
• Chemoterapija
  CHOP schema (ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas), jei reikia, su Etopozidas < 60 metų pacientams
• Autologinė kamieninių ląstelių transplantacija
  Galimybė jaunesniems pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba atsparia liga
• Kortikosteroidai
  Dėl sunkiai įveikiamų celiakijos simptomų
• Stebėjimo strategija (stebėjimas ir laukimas)
  Tik indolentinėms limfoproliferacijoms, bet ne EATL. 

Prognozė

• Agresyvus kursas, didelis metastazių dažnis (kepenys, blužnis, oda)
• Žarnyno perforacija kaip tipiška komplikacija
• Vidutinis išgyvenamumo laikas nuo diagnozės nustatymo 10 mėnesių
• Prognostiniai veiksniai
  Amžius, stadija, kloninių T ląstelių proliferacija, JAK/STAT kelio mutacijos, CD56 būklė, atsakas į gydymą. 

Santrauka: Diferencinė diagnozė γδ-T ląstelė EATL reikia glaudžiai derinti klinikinę, endoskopinę, histologinę ir molekulinę biologinę analizę.

Svetainė Nesveikų limfoproliferacijų pašalinimo diagnozė labai svarbu, kad būtų išvengta per didelės, kenksmingos chemoterapijos.

Gydymas yra agresyvus, prognozė prasta, todėl labai svarbu anksti diagnozuoti ir gydyti.

Anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (ALCL)

Svetainė Anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (ALCL) yra retas ir agresyvus, CD30 teigiama ne Hodžkino limfoma, kuris daugiausia yra kilęs iš T ląstelių ir kurio daug randama Vaikystė ir ankstyvoji suaugystė įvyksta.

Jis skirstomas į dvi pagrindines grupes: ALK teigiamas (ALK+ ALCL) ir ALK neigiamas (ALK- ALCL), ALK raiška lemia lemiamus klinikinius-patologinius ir prognozinius skirtumus. 

Klinikinis vaizdas

• Sisteminis ALCL
  Paprastai atlieka B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas), dažniausiai pažengusiose stadijose (III/IV)
  Dažni ekstranodaliniai infiltratai pažeidžia odą, kepenis, plaučius, minkštuosius audinius, kaulus ir kaulų čiulpus (apie 15 %)
• Pirminis odos ALCL (cALCL)
  Dažniausiai pasitaiko vyresnio amžiaus vyrams, pasireiškia kaip Pavieniai išopėję odos navikai su Palanki prognozė (10 metų išgyvenamumas >90 %)
  Priešingai nei sisteminis ALCL, cALCL ALK neigiamas ir EMA neigiamas
• Su krūties implantais susijęs ALCL (BIA-ALCL)
  Reta, bet dokumentais patvirtinta forma, kuri gali būti po metų ar dešimtmečių po implantacijos pasireiškia serozinėje ertmėje (pvz., aplink krūtų implantus).
  Kliniškai kaip Serozinis eksudatas su limfocitine infiltracija. Dažniausiai ALK neigiamas, CD30 teigiamas, EMA neigiama

Morfologija

• Būdingi yra šie požymiai „Hallmark ląstelės“, didelės, anaplastinės ląstelės su ekscentriškai išsidėsčiusiais pasagos formos branduoliais ir paranuklearinis eozinofilinis išbėrimas.
• Morfologiniai variantai: bendras, limfohistiocitinis, Į Hodžkiną panašus, mažos ląstelės (dažnai klaidingai diagnozuojama) ir Kombinuoti tipai

Diferencinė diagnostika

Diagnozė nustatoma remiantis morfologinė, imunohistocheminė ir molekulinė biologinė analizė:

• Imunohistochemija (IHC)
  - TeigiamasCD30 (pastovus), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzimas B, perforinas, TIA-1, EMA (tik ALK+).
  - ALK raiška - Teigiamas ALK+ ALCL branduolys; Centrinė diferenciacija nuo ALK- ALCL
• Molekulinė biologija
  - ŽUVYS ir PGR: Įrodymas t(2;5)(p23;q35)-translokacija (NPM-ALK) ALK+ ALCL atveju
  - NGSNustatomi prognostiniu požiūriu svarbūs persitvarkymai
  – – DUSP22/IRF4 persitvarkymas → Geresnė prognozė
  – – TP63 pertvarkymas → prastesnė prognozė
• Diferencinės diagnozės
  - Hodžkino limfomaCD30+ ir CD15+; bet CD20+, CD30- Rydo-Sternbergo ląstelėms, ALK neigiamas.
  - Anaplastinė stambiųjų B ląstelių limfoma (ABC)CD20+ (palyginti su CD30+ ALCL), CD30-, ALK neigiamas
  - Pirminės odos CD30 teigiamos limfomos
  – – ALK neigiamas, EMA neigiamas, Palankesnė prognozė
  - Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL)
  – – T-follicle helper fenotipas, TET2/RHOA/IDH2 mutacijos, Kumbso teigiamas, Polikloninė hipergamaglobulinemija

Terapija

• Sisteminis ALCL (ALK+)
  - Standartinis: CHOP terapija (ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas)
  - Derinys su brentuksimabo vedotinu (BV): Didelis atsakymų skaičius (86 %), patobulintas Išgyvenamumas be ligos ir bendras išgyvenamumas (ECHELON-2 tyrimas)
• ALK- ALCL
  - Mažiau jautrus CHOP; BV derinys yra pagrindinis gydymo būdas.
  Nauji metodai:
  - 5-azacytidinas (demetilinimas)
  - CAR-T ląstelės prieš CD30
• BIA-ALCL
  - Implanto ir kapsulės pašalinimas; chemoterapinis tolesnis gydymas jei liga plinta (pvz., CHOP + BV)

Prognozė

• ALK+ ALCL
  Palankus - 5 metų išgyvenamumas 70-90 %
• ALK- ALCL
  Mažiau palankus - 5 metų išgyvenamumas 40-60 %
• cALCL
  Labai gerai - 10 metų išgyvenamumas >90 %
• BIA-ALCL
  Palankus, jei atpažįstama ir gydoma anksti (implanto pašalinimas)

Svetainė Molekulinė biologinė subklasifikacija (ALK, DUSP22, TP63) yra labai svarbus prognozei ir gydymo planavimui.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides yra dažniausia pirminė odos T ląstelių limfoma - ne Hodžkino limfomos forma, kuri pirmiausia pažeidžia odą.

Jai būdinga kloninė netipinių T limfocitų proliferacija odoje ir ji priklauso odos T ląstelių limfomoms, kurios sudaro apie 70 % visų pirminių odos limfomų. 

Klinikinis vaizdas ir klinikiniai-morfologiniai požymiai

Liga paprastai vystosi trimis etapais:

• Egzemos stadija
  Lėtiniai, niežtintys, aštriai apibrėžti, eriteminiai žvynelinės židiniai (dėmės), kurie gali išlikti nuo metų iki dešimtmečių.
• Infiltracijos etapas
  Rudų, iškilusių plokštelių įaugimas į esamus židinius, dažnai su išlikusiais sveikos odos plotais 
• Naviko stadija
  Susidaro pusrutulio formos, pūliuojantys navikai, kurie linkę užsikrėsti ir gali generalizuotis su limfmazgių ir organų (kepenų, blužnies, plaučių, CNS) pažeidimu. 

Variantai:

• Folikulotropinė grybelinė mikozė (FMF)
  Būdingos folikulų paryškintos, smailėjančios, kūgiškos, odos spalvos raginės papulės, dažnai su alopecija (pvz., antakiai, plaukų linija), į aknę panašūs pažeidimai ir cistos ant veido ir kaklo. Epidermis paprastai lieka nepaveiktas („paviršinis lygus epidermis“)
• Pagetoidinė retikulozė
  Lokalizuoti, ribotai išsidėstę pažeidimai su stipria navikinių T ląstelių proliferacija intraepidermio srityje, dažniausiai ant galūnių
• Granulomatozinis odos suglebimas (GSS)
  Reta forma, kai oda didelėse odos raukšlėse yra suglebusi, svyranti, kartu su granulomatoziniais audinių pokyčiais ir elastinių skaidulų netekimu. Prognozė blogesnė nei klasikinio MF atveju.
• Hipopigmentuota grybelinė mikozė: Poikilodermatinis variantas su gera prognoze. 

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diagnozė yra sudėtinga, nes klinikinis vaizdas dažnai būna netipiškas, o nuo pirminio pasireiškimo iki diagnozės nustatymo vidutiniškai praeina 3-4 metai. Lemiamas veiksnys yra histopatologiniai įrodymai:

• Būdingi histologiniai požymiai
  Limfocitų infiltratas viršutinėje dermoje ir Pautrier mikroabscesai epidermyje
• Imunohistologija
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (atminties T pagalbininkų fenotipas). CD30 gali būti teigiamas pažengusiose stadijose
• Molekulinė biologija
  Kloninis T ląstelių receptorių genų persitvarkymas (ankstyvuosiuose pažeidimuose jo gali ir nebūti)
• Vaizdavimas
  kompiuterinė tomografija, magnetinio rezonanso tomografija, PET-CT stadijos tyrimui (ypač tais atvejais, kai įtariamas ekstrakutaninis pažeidimas)

Diferencinės diagnozės:

• Sézary sindromas
  Eritrodermija (>80 % kūno paviršiaus ploto), limfadenopatija, Sézary ląstelės periferiniame kraujyje.
• Pigmentinė dilgėlinė
  Pilkai rudos dėmės su dilgėline reakcija (nėra MF)
• Tinea corporis
  Kraštinis patinimas, pleiskanojimas, grybelių kultūriniai požymiai
• Kitos odos T ląstelių limfomos
  Nėra fazinės eigos, dažniausiai formuojasi pirminiai mazgeliai
• Pirminės odos B ląstelių limfomos
  Čia taip pat nėra fazinės sekos; histologiniai įrodymai

Terapija

Gydymas priklauso nuo ligos stadijos:

• Ankstyvoji stadija (pleistrai ir (arba) plokštelės)
  Vietinis gydymas PUVA, Siaura UVB juosta, gliukokortikoidų eksterna arba agresyvi vietinė radioterapija (ypač su FMF)
• Pažengusi stadija
  Derinys PUVA + retinoidai (pvz., acitretinas >10 mg per parą), Interferonas-α, vietinis švitinimas rentgeno spinduliais (3-5 Gy). 
• IIb ir vėlesnės stadijos
  Chemoterapija (CHOP, doksorubicinas, gemcitabinas)
  eksperimentinis: Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija
• Paliatyvusis gydymas pagal naviko stadiją
  Chlorambucilas arba polichemoterapija

Prognozė

• Ankstyvoji stadija
  Gera prognozė, galima remisija, vidutinė tikėtina gyvenimo trukmė 7-10 metų po diagnozės nustatymo
• Pažengusi stadija
  Prognozė žymiai blogesnė; penkerių metų išgyvenamumo rodiklis, esant IIA stadijai: 87 %, esant IIb stadijai: 83 %
• GSS*
  5 metų išgyvenamumas apie 60 %
  *Granulomatozinis odos šleifas - labai retas mycosis fungoides (MF) variantas, priskiriamas pirminei odos T ląstelių limfomai.
• Transformacija į stambiųjų ląstelių limfomą (maždaug 25 % dėklai)
  Ženkliai pablogina prognozę

Prognostiniai veiksniai
Stadija diagnozės nustatymo metu, odos pažeidimo mastas, limfmazgių pažeidimas, ekstrakutaniniai požymiai.

Ankstyvas ir agresyvus gydymas pagerina gyvenimo kokybę ir sulėtina ligos progresavimą.

Sézary sindromas

Svetainė Sézary sindromas (SS) yra agresyvi pirminės odos T ląstelių limfomos (CTCL) forma, kuriai būdingas klasikinis Eritroderma, generalizuota limfadenopatija ir cirkuliuojantys netipiniai T limfocitai (Sézary ląstelės) periferiniame kraujyje.

Tai leukeminė odos T ląstelių limfomos atmaina, paprastai pasireiškianti penktajame gyvenimo dešimtmetyje, dažniau vyrams. Liga progresuoja greičiau nei mycosis fungoides ir turi nepalankią prognozę. 

Klinikinis vaizdas

• Odos požymiaiĮtraukite žvynuota, generalizuota eritroderma su stipriu niežuliu (pruritu), dažnai kartu su Alopecija (plaukų slinkimas), Nagų formavimosi ydos (onichodistrofija), palmoplantarinė hiperkeratozė ir Ektropija (vokų pasislinkimas). Oda gali Facies leontina (į liūtą panašus veidas). 
• Sisteminiai simptomaiDažniausiai pasitaikantys nusiskundimai Bendras nuovargis, šalčio pojūtis ir drebulys. Kiti požymiai yra Hepatosplenomegalija ir limfmazgių padidėjimas. 

Morfologija

Morfologinės Sézary ląstelių savybės
Būdingas smegenų (suvestiniai) branduoliai, paprastai CD4 teigiamas, CD7 ir CD26 neigiamas.

Cirkuliuojančios ląstelės aptinkamos kraujyje, todėl ≥1000 Sézary ląstelių skaičius/mm³ laikomas diagnostiniu. 

Diferencinė diagnostika

Sézary sindromo diferencinė diagnostika yra labai svarbi, nes kliniškai ir histologiškai jį galima supainioti su kitomis ligomis.
Svarbios diferencinės diagnozės:

• Mycosis fungoides (dažniausia CTCL forma)
  Diferenciacija pirmiausia atliekama pagal Kraujo įsitraukimas (SS, ne ankstyvosioms MF stadijoms)
• Uždegiminės dermatozės
  - Atopinis dermatitas (neurodermitas),
  - Psoriazė
  - Pityriasis rubra pilaris
• Kitos odos limfomos
  Kiti pirminiai CTCL potipiai, tokie kaip folikulotropinė MF, pagetoidinė retikulozė. 
• Šalutinis vaistų poveikis ir Sisteminės ligos su eritroderminiais požymiais

Diagnostikos metodika

• Klinikinis tyrimas daugiausia dėmesio skiriama odos pokyčiams, limfmazgiams ir kraujo kiekiui.
• Odos biopsijos histopatologija
  ankstyvojoje stadijoje dažnai pasireiškia nespecifinis „pseudodermatito“ vaizdas; pažengusioje stadijoje smegenų branduoliai ir Juostos formos infiltratai matomas
• Periferinio kraujo srauto citometrija
  Įrodymas CD4+/CD8- T ląstelės, kurių CD7 ir CD26 neigiami ir CD4/CD8 santykis ≥10
• Molekulinė biologinė analizė
  Kloniškumo įrodymas (T ląstelių receptoriaus geno PGR) kraujyje ir odoje, kaip ir Kloninis T ląstelių išsiplėtimas pagrindinis bruožas yra
• Vaizdavimo procedūros
  Sonografija, kompiuterinė tomografija, PET-CT, siekiant nustatyti stadijos nustatymą ir ekstrakutaninį pažeidimą. 

Terapija

Gydymas yra Priklausomai nuo stadijos ir dažniausiai paliatyvus, siekiant kontroliuoti simptomus ir atitolinti ligos progresavimą. 

• Pirmoji eilutė
  - PUVA terapija (Psoralen + UV-A)
  - Ekstrakorporinė fotoforezė (ECP) Ypač veiksminga SS
  - Vietiniai steroidai arba retinoidai (pvz., Beksarotenas)
  - Kombinuotas gydymas - ECP su mažos metotreksato dozės, Interferonas alfa arba Beksarotenas 
• Antrosios eilės (pažengusi / atspari gydymui)
  - Chemoterapija su liposominis doksorubicinas, Gemcitabinas, Alemtuzumabas
  - Monokloniniai antikūnai - Mogamulizumabas (anti-CCR4), registruotas ES nuo 2018 m.
• Radikalaus gydymo galimybės
  - Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija jaunesniems pacientams, kurių ligos eiga atspari gydymui
  - Visos odos elektronų pluošto terapija su vietiniu progresavimu

Prognozė

Sézary sindromo prognozė nepalankus:

• Vidutinė išgyvenamumo trukmė apie 5 metus
• Išgyvenimo laiką lemia Pradiniai simptomai, kraujo įsitraukimas ir ligos progresavimas įtakojo
• Svetainė 5 metų išgyvenamumo rodiklis yra apie 50 % 
• Vienas Prastesnė prognozė lyginant su grybelių mikoze, ypač pažengusių stadijų ir esant dideliam Sézary ląstelių kiekiui kraujyje.

Sézary sindromui diagnozuoti reikia daugiamodalinis metodas su klinikiniais, histologiniais, srauto citometrijos ir molekulinės biologijos klonalumo tyrimais.

Gydymas yra sudėtingas ir priklauso nuo stadijos, o nauji metodai, tokie kaip mogamulizumabas ir kamieninių ląstelių transplantacija, plečia gydymo galimybes.

Nepaisant pažangos, prognozės išlieka ribotos.

Pirminė odos anaplastinė didelių ląstelių CD30 teigiama limfoma (cALCL)

Pirminė odos anaplastinė didelių ląstelių CD30 teigiama limfoma (cALCL) yra reta, bet kliniškai gerybinė odos limfomos forma, kuri labai skiriasi nuo sisteminės ALCL.

Tai įvyksta Dažniausiai vyresniems nei 60 metų vyrams ir pasižymi tuo, kad Greitai augantys, dažnai pavieniai arba grupėmis išsidėstę mazgeliai ar plokštelės apibūdinti, kurie dažnai opos gali.

Kai kuriais atvejais savaiminis regresas įmanoma. Prognozė labai geras, su 10 metų išgyvenamumo rodiklis - daugiau kaip 90 %. 

Klinikinis ir morfologinis vaizdas

• Klinikinė
  Raudoni, rusvai raudoni arba mėlynai raudoni, lygūs gumbai arba plokštelės, dažnai ant galvos, kaklo arba kūno. 
• Histologinis
  Difuziniai infiltratai dermoje ir viršutiniame poodyje, epidermis paprastai lieka laisvas
  Naviko ląstelėms būdingi anaplastiniai požymiai:
  Ekscentriškai išsidėstęs, pasagos formos branduolys, citoplazmoje - eozinofilinė perinuklearinė zona
• Imunofenotipas
  - CD30 teigiamas (pastovus)
  - ALK neigiamas
  - EMA neigiamas
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO teigiamas (T ląstelių fenotipas)
  - Nėra ALK baltymo, kuris skiria sisteminį ALCL, raiškos

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diferencinė diagnozė yra labai svarbi, nes klinikinė ir histologinė diagnozė gali sutapti.

Svarbios diferencinės diagnozės:

• Sisteminė anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (sALCL)
  Diferenciacija atliekama Išorinių požymių nebuvimas (kaulų čiulpai, limfmazgiai, organai) dėl cALCL
  ALK statusas yra lemiamas: sALCL dažnai yra ALK teigiamas, cALCL ALK neigiamas.
• Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)
  Kliniškai panašūs pažeidimai. Diferenciacija pagal neigiamas B ląstelių fenotipas (CD20-, CD79a-, CD10-), teigiamas CD30 cALCL
  Molekulinis a kloninis imunoglobulino sunkiosios grandinės persitvarkymas Padeda sergant DLBCL
• Reaktyvios B ląstelių pseudolimfomos (B-PSL)
  Histologiškai panašūs infiltratai, bet nekloninis, CD30 neigiamas, nėra anaplazijos
• Mycosis fungoides (MF)
  Gali būti susijęs su CD30 teigiamomis ląstelėmis.
  Diferencijavimas per T ląstelių fenotipas (CD4+, CD5-, CD7-)
  nėra CD30 raiškos su klasikiniu MF
• Odos limfoma su CD30 teigiamomis pseudolimfomomis (LPE)
  Kliniškai ir histologiškai panašūs vaizdai.
  Diagnozei reikia Klinikinio vaizdo, histologinės morfologijos ir imunofenotipavimo derinys. 

Terapija

• Pagrindinis
  Švitinimas (pavieniai arba vietiniai) arba Iškirpimas dėl pavienių pažeidimų
• Alternatyva
  Rituksimabas (monokloniniai anti-CD20 antikūnai), Interferono alfa (maža dozė)
• Polichemoterapija (pvz., CHOP schema) Reikia tik esant daugybiniams arba pasikartojantiems pažeidimams, retai
• Nėra Sisteminė chemoterapija dėl pavienių odos pažeidimų

Prognozė

• Labai gerai - 10 metų išgyvenamumas > 90 %
• Labai retai pasitaiko ekstrakutaninių metastazių
• Pasikartojimai gali pasitaikyti, tačiau paprastai jie būna lokalūs ir lengvai gydomi.
• Transformacija į labai piktybines formas yra labai retas

Diagnozei nustatyti reikia daugiamodalinis metodas: Klinikinis įvertinimas, histologinis tyrimas, imunohistochemija (ypač CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) ir, jei reikia. Molekulinė biologinė analizė (pvz., kloninis imunoglobulinų persitvarkymas).

Diferenciacija nuo sisteminio ALCL yra labai svarbi gydymui ir prognozei.

Odos kraštinės zonos limfoma

Svetainė Pirminė odos marginalinės zonos limfoma (PCMZL) tai mažai piktybinė B ląstelių limfoma, kuri dažniausiai pasireiškia odoje ir pasižymi lėtu augimu bei gerybine eiga.

Tai yra odos analogas MALT limfomai (su gleivine susijusio limfoidinio audinio limfomai), todėl kartais vadinama SALT limfoma (su oda susijęs limfoidinis audinys). 

Klinikinis vaizdas ir klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Pristatymas
  Paprastai kaip daugybinės, pavienės ar grupinės papulės, plokštelės ar mazginiai infiltratai. į Galūnės, liemuo arba kaklas
• Klinikinė išvaizda
  Raudonai rusvi, ryškiai apibrėžti, dažnai šiek tiek pleiskanojantys ar suragėję odos pokyčiai, kurių dydis lėtai didėja
• Histologinės savybės
  Nuo mazginių iki difuzinių infiltratų maži ir vidutinio dydžio limfocitai, kurių daugiausia yra dermoje.
  Naviko ląstelės yra bcl-2 teigiamas, neturi epidermotropizmo ir pasižymi būdingais Į kraštinę zoną panašios struktūros apie.
  Imunohistogramoje matyti CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- ir membraeno imunoglobulinai išreiškė

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diferencinė diagnozė sudėtinga dėl morfologinio panašumo į reaktyvinius procesus ir kitas odos limfomas.

Svarbios diferencinės diagnozės

• Reaktyvios B ląstelių pseudolimfomos (B-PSL)
  Dažnai sunku atskirti kliniškai ir histologiškai
  Lemiamas veiksnys yra Klinikinė-patologinė koreliacija ir Kloniškumo įrodymas (pvz., taikant PGR kloninių imunoglobulinų sunkiųjų grandinių persitvarkymams nustatyti)
• Folikulinė limfoma (PCFCL)
  Gali būti morfologiškai panašūs
  Diferenciacija imunohistocheminiu būdu (pvz., BCL6 raiška, CD10)
• Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)
  Agresyvesnis augimo modelis, didesnės ląstelės, didesnis proliferacijos indeksas (Ki-67) ir CD20+, bet dažnai BCL2 teigiamas ir MYC teigiamas (limfoma su dvigubu pažeidimu)
• Reaktyvūs dygimo centrai sergant uždegiminėmis ligomis
  Per Imunohistochemija (pvz., CD10, BCL6, MUM1) ir Kloniškumo analizė nustatyti ribas

Diagnostika

• Atraumatinė didelio ploto mėginio biopsija (ne mažiau kaip 4-6 mm), kad būtų galima atlikti pakankamą histologinį ir imunohistocheminį įvertinimą.
• Imunohistochemija
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (FDC tinklui)
• Molekulinis biologinis klonalumo nustatymas
  Imunoglobulinų genų nustatymas naudojant PGR arba Southern blotą
• Inscenizacija
  vaizdavimo procedūros (kompiuterinė tomografija, PET-CT), kad būtų atmestas ekstrakutaninis pažeidimas, nes PCMZL pirmiausia pasireiškia odoje.

Terapija

• Besimptomiai, riboti pažeidimai
  „Stebėjimo ir laukimo“ strategija (stebėjimas, be skubaus gydymo)
• Vietinis gydymas
  Iškirpimas atskirų pažeidimų arba vietinė radioterapija (pvz., 20-30 Gy).
• Daugiažidininis užkrėtimas
  Vietinis gydymas kartu su sisteminėmis priemonėmis, pvz. Rituksimabas (CD20 antikūnas), Imunomoduliatoriai (pvz., interferonas-α) arba Geriamoji chemoterapija (pvz., chlorambucilas)
• Retas Būtina - progresavimo ar plitimo atveju Sisteminė chemoterapija (pvz., R-CHOP)

Prognozė

• Labai gerai - Penkerių metų išgyvenamumo rodikliai per 90 %
• Liga progresuoja lėtai progresuojantis, su retais lokaliais recidyvais
• Metastazės limfmazgiuose ar vidaus organuose pasitaiko retai
• Antroji limfoma (pvz., Hodžkino limfoma) gali pasireikšti iki 1/3 atvejų ir netiesiogiai daro įtaką prognozei.

Diagnozei nustatyti reikia Tiksli klinikinė-patologinė koreliacija ir negali būti grindžiamas tik molekulinės biologijos duomenimis.

Dabartinėse S2k gairėse (2021 m.) pabrėžiama, kad pagrindinis vaidmuo klasifikuojant odos limfomas tenka klinikiniam vaizdui.

Odos limfoma su granuliuota viduriniojo piršto tatuiruote

Svetainė Odos limfoma tai heterogeniška piktybinių ligų grupė, kurios pirmiausia pasireiškia odoje ir yra kilusios iš T arba B limfocitų.

Klinikinis vaizdas gali būti labai įvairus ir dažnai nespecifinis, todėl diagnozuoti sunku.

Vienas grūdėta viduriniojo piršto tatuiruotė gali reikšti vietinį odos pokytį, susijusį su odos limfoma, ypač jei jis susijęs su lėtai augančia rausva ar rusva plokštele ar guzeliu.

Šis pokytis gali išsivystyti per kelis mėnesius ar metus ir paprastai yra Neskausminga, bet dažnai niežti. 

Klinikinis vaizdas ir klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Mycosis fungoides (MF)
  dažniausia odos T ląstelių limfomos forma (apie 75-80 %), paprastai progresuoja trimis stadijomis:
  - Patch etapas
  Plokščios, ryškiai apibrėžtos, eriteminės, šiek tiek pleiskanojančios dėmelės (panašios į egzemą), dažniausiai ant liemens, galūnių lenkiamųjų šonų arba ant kūno dalių, kurios nėra saulės atokaitoje.
  - Apnašų stadija
  Padidėjusios, rausvai rausvos ar rusvos apnašos su žvyneliais, plutomis ir lichenifikacija; dažnai išlieka 2-5 metus.
  - Naviko stadija
  Pusrutulio formos arba ląsteliniai navikai, galimai su opomis ir superinfekcija; pasitaiko 10-20 %
• Sézary sindromas (SS)
  Leukeminis MF atitikmuo, pasireiškiantis bendra eritrodermija, intensyviu niežuliu, limfmazgių padidėjimu, nagų distrofija ir netipinių limfoidinių ląstelių (Sézary ląstelių) aptikimu kraujyje.
• Limfomatozinė papuliozė (LyP)
  Būdingos grupinės, spontaniškai regresuojančios papulės ir mazgeliai, kurie išnyksta per kelias savaites.
  Histologiškai įvairių tipų ligos sutampa su agresyvia CTCL, todėl klinikinė ir patologinė koreliacija yra labai svarbi.
• Pirminė odos anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (cALCL)
  Pavieniai eriteminiai arba rusvi mazgeliai, galbūt su opomis
  CD30 teigiamas, bet dažniausiai ALK neigiamas
  Galimas savaiminis regresas (apie 20 %)
• Pirminė odos CD8 teigiama akralinių T ląstelių limfoma (CD8+ ATCL)
  Pavieniai arba abipusiai mazgeliai akralinėse srityse (pvz., veido, ausų, pėdų)
  Histologiškai tankūs mažų ir vidutinio dydžio atipinių limfocitų infiltratai be epidermotropijos
  Puiki prognozė. 

Diferencinė diagnostika ir diagnostika

Diferencinė diagnozė yra labai svarbi, nes odos limfomas dažnai galima supainioti su uždegiminėmis ar gerybinėmis odos ligomis:

• Uždegiminės odos ligos
  Psoriazė, atopinė egzema, kontaktinis dermatitas, planus lichenas
• Gerybinės limfoproliferacijos
  Pseudolimfomos, limfomatozinė papuliozė (LyP)
• Kitos piktybinės ligos
  Melanoma, odos Merkelio ląstelių karcinoma, odos difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (agresyvi eiga)
• Infekcinės ligos
  Tuberkuliozė, raupsai, grybelinės infekcijos

Diagnostikos metodika

• Anamnezė ir klinikinis ištyrimas
  Ilgalaikė eiga, lokalizacija, simptomai (niežulys, skausmas)
• Odos biopsija su histologine ir imunohistochemine analize
  Navikinių ląstelių (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR genų), epidermotropizmo, klonalumo nustatymas
• Kloniškumo analizė (PGR TCR-gama arba IgH genams nustatyti)
  Navikinės proliferacijos patvirtinimas
• Vaizdavimo procedūros
  kompiuterinė tomografija, PET-CT, magnetinio rezonanso tomografija (limfmazgiai, organai).
• Kraujo tyrimas
  Sézary ląstelių nustatymas kraujyje (dėl SS), LDH, serumo SpSp

Terapija

Gydymas yra priklausomai nuo etapo ir subjekto:

• Ankstyvosios stadijos (pleistras/plokštelė)
  Vietinis gydymas (III-IV klasės gliukokortikoidai), Fototerapija (UVB, PUVA), vietinė radioterapija
• Pažengusios stadijos (naviko stadija, SS)
  Sisteminis gydymas (retinoidai, interferonas-α, citostatikai), Tikslinės terapijos mogamulizumabas (CCR4), brentuksimabo vedotinas (CD30), histono deacetilazės inhibitoriai
• Agresyvios formos (pvz., odos γ/δ T ląstelių limfoma)
  Polichemoterapija, kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija
• CD8+ akralinių T ląstelių limfoma
  Pakanka chirurginio išpjovimo arba radioterapijos; Sisteminio gydymo nereikia

Prognozė

• Mycosis fungoides
  5 metų išgyvenamumas 20-60 %; galimas ekstrakutaninis išplitimas
• Sézary sindromas
  Bloga prognozė, išgyvenamumo mediana trumpesnė nei 3 metai
• Limfomatozinė papuliozė
  Puiki prognozė, 5 ir 10 metų išgyvenamumas artimas 100 %
• CD8+ akralinių T ląstelių limfoma
  Puiki prognozė, nėra žinomų mirties nuo šios ligos atvejų.
• Pirminė odos anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma: Palanki prognozė, galima savaiminė regresija

Svetainė Klinikinė-patologinė koreliacija yra labai svarbus teisingai diagnozei nustatyti ir gydymui planuoti.

Jei egzemos pažeidimai yra atsparūs gydymui, ankstyvojoje stadijoje reikėtų pagalvoti apie odos limfomą.

B limfoblastinė limfoma ir (arba) leukemija (B-ALL)

Svetainė B limfoblastinė limfoma ir (arba) leukemija (B-ALL) yra agresyvi, ūminė B ląstelių pirmtakų neoplazija, kuri kliniškai gali pasireikšti kaip leukemija arba limfoma.

Diferencinė diagnozė apima kitus limfagyslių navikus, ypač difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL), kad Burkito limfoma ir Ūminė T ląstelių leukemija (T-ALL).

Diferencijuota diagnozė yra labai svarbi, nes gydymas ir prognozė labai priklauso nuo tikslios diagnozės. 

Klinikinis vaizdas ir klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Simptomai
  Kaulų čiulpų nepakankamumas su anemija (nuovargis, dusulys), neutropenija (infekcijos), trombocitopenija (kraujavimas), B grupės simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas). Galimi ekstrameduliniai požymiai, tokie kaip limfmazgių padidėjimas, hepatomegalija ir splenomegalija, mediastinaliniai dariniai (ypač T-ALL atveju) arba CNS pažeidimas (5-8% diagnozės nustatymo metu).
• Citomorfologija
  Limfoblastai su dideliu branduoliu, smulkiai pasiskirsčiusiu chromatinu, keliais branduolėliais ir nedaug citoplazmos. Ląstelės pasižymi dideliu proliferacijos aktyvumu (aukštas Ki67 indeksas)
• Imunofenotipas
  Teigiamas CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (terminalo deoksinukleotidiltransferazė), CD34 (dažnai), HLA-DR
  Neigiami mieloidinių (CD13, CD33) ir T ląstelių (CD2, CD3, CD5) žymenys
• Genetiniai žymenys
  Tipiškos translokacijos, pvz. t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1ir BCR::ABL1 tipo Variantai, aktyvuojantys JAK/STAT arba ABL kinazės signalizavimo kelius.
  IKZF1 išbraukimai yra dažni ir susiję su nepalankia prognoze.

Diferencinė diagnostika

• Diferencinė diagnozė
  • DLBCL (difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma)ląstelių dydis ir morfologija panašūs, bet TdT neigiamas, CD10 teigiamas (GCB tipo), BCL2 teigiamas, BCL6 teigiamas, MYC neigiamas. Nėra leukemijos ar kaulų čiulpų nepakankamumo
  • Burkito limfomaPanaši morfologija (blastai), MYC translokacija (t(8;14)), aukštas Ki67 indeksas (>95%), CD10 teigiamas, BCL2 neigiamas. Dažniausiai ekstranodalinis (pilvas, CNS)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, trūksta B ląstelių žymenų, dažnai padidėję mediastinaliniai limfmazgiai
  • Limfoblastinės limfomos (B-LBL)Kliniškai panašus į B-ALL, tačiau be reikšmingų kraujo ląstelių pokyčių, pirminio limfinės sistemos pažeidimo

Diagnostikos metodai

• Citomorfologija (periferinis kraujas, kaulų čiulpai, limfmazgių biopsija).
• Imunofenotipavimas (srauto citometrija, imunohistochemija).
• Citogenetika (kariotipavimas).
• ŽUVYS (translokacijos: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekulinė genetika (NGS) mutacijoms nustatyti (pvz.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS signalizavimo kelias).
• Cerebrospinalinio skysčio tyrimas dėl CNS įtarimų.

Terapija

• Pirmosios eilės gydymas
  Intensyvios chemoterapijos režimai, pvz. Blinatumomabas (BiTE antikūnai) arba Inotuzumabo ozogamicinas (antikūnų ir vaistų konjugatas) kartu su chemoterapija
  Suaugusiesiems: Hyper-CVAD (ciklofosfamidas, vinkristinas, doksorubicinas, deksametazonas) arba Blinatumomabas
• Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija
  Pacientams, kuriems nepalanki genetika (pvz. BCR::ABL1, IKZF1 išbraukimas, mažas baltųjų kraujo kūnelių skaičius), didelė rizika arba pasikartojimas
• CNS profilaktika
  Metotreksatas (intratekalinis), gydymas kortikosteroidais, dažnai derinamas su sistemine chemoterapija

Prognozė

• Palankus
  T-ALL su t(12;21), BCR::ABL1 neigiamas, Vyresnio amžiaus pacientai su maža rizika
• Nepalankus
  BCR::ABL1 teigiamas, BCR::ABL1 tipo Variantai, IKZF1 išbraukimas, mažas baltųjų kraujo kūnelių skaičius, Vyresnio amžiaus pacientai, CNS dalyvavimas
  Penkerių metų išgyvenamumo rodiklis yra maždaug 60-70% vaikams, o suaugusiesiems - gerokai mažiau (apie 1,5 proc.  40-50%), ypač esant nepalankiam genetiniam profiliui.

Šiuolaikinė diagnostika naudojant NGS ir FISH leidžia tiksliai klasifikuoti riziką ir taikyti individualizuotus gydymo metodus.

T limfoblastinė limfoma ir (arba) leukemija (T-ALL)

Svetainė T ląstelių ūminė limfoblastinė leukemija (T-ALL) ir limfoblastinė T ląstelių limfoma (T-LBL) tai piktybinės limfinių ląstelių pirmtakų ligos, kurioms būdinga nekontroliuojama nesubrendusių T limfocitų (limfoblastų) proliferacija.

Liga pirmiausia gali pasireikšti kaulų čiulpuose (leukemija) arba limfmazgiuose ir ekstranodaliniuose organuose (limfoma); liga gali būti atskiriama pagal blastų dalį kaulų čiulpuose (paprastai >20-25%).

T-ALL vaikams ir paaugliams pasitaiko rečiau nei B-ALL (maždaug 15 % visų ALL atvejų), tačiau dažniau pasitaiko suaugusiesiems (maždaug 25 %).
Sergamumas šia liga būna dvejopas: vaikystėje (iki 5 metų amžiaus) ir suaugusiųjų amžiuje (vyresnių nei 50 metų amžiaus).

Kliniškai T-ALL paprastai pasireiškia kaulų čiulpų nepakankamumo simptomais (anemija, trombocitopenija, neutropenija), karščiavimu, svorio kritimu, naktiniu prakaitavimu ir kaulų skausmu.

Būdingi yra šie požymiai Hepatosplenomegalija, Limfadenopatija o maždaug 5-8 % pacientų CNS dalyvavimas.

T ląstelių tipo T-ALL atveju mediastinaliniai dariniai krūtinės ląstoje, kurie tampa kliniškai svarbūs kaip spaudimo simptomai (pvz., dusulys, kosulys) arba kaip indikacija radioterapijai.

Klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Citomorfologija
  Limfoblastai pasižymi dideliu ląstelių skaičiumi, dideliais ląstelių branduoliais su smulkiu chromatinu ir 1-3 branduolėliais. Citoplazmos kiekis nedidelis
• Imunofenotipo nustatymas (svarbiausia diagnozei nustatyti)
  Blastai išreiškia T ląstelėms būdingus paviršiaus antigenus, pvz. CD2, CD3, CD5, CD7 (dažniausiai labai teigiamai), CD1a (limfmazgių potipiams), TdT (terminalo deoksinukleotidiltransferazė) ir CD4/CD8 (priklausomai nuo diferenciacijos stadijos: ankstyvasis nesubrendęs, limfmazgis arba subrendęs T-ALL)
  CD7 yra teigiamas daugiau kaip 90 % atvejų. CD4+/CD8- fenotipas būdingas ankstyvajai nesubrendusiai T-ALL
• Citogenetika ir molekuliniai genetiniai žymenys
  Dažniausiai pasitaikančios genetinės aberacijos t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) ir del(11q)
  Kiti rizikos žymenys ATM mutacijos (60 %), TP53 mutacijos (20-30 %) ir IKZF1 išbraukimai
  Svetainė Naujos kartos sekoskaitos (NGS)-Analizė vis dažniau naudojama sudėtingiems genetiniams pokyčiams nustatyti ir rizikai įvertinti

Diferencinė diagnostika

Diferencinė diagnozė apima kitas limfoproliferacines ligas:

• B ląstelių ALL/LBL
  Diferenciacija pagal trūkstamus T ląstelių antigenus (CD3, CD7, CD2), teigiamus B ląstelių žymenis (CD19, CD20, CD79a)
• T ląstelių prolimfocitinė leukemija (T-PLL)
  Diferenciacija lėtesnė, tipiška ląstelių morfologija (dideli, cerebriforminiai branduoliai), CD4+/CD8- fenotipas su CD26+, CD52+, TCL1A+ir Sudėtingas kariotipas ir inv(14)
• Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL)
  T-CLL atveju (retai) nėra tipiškų CLL žymenų (CD5+, CD23+, CD79b-).
• Sézary sindromas
  Odos T ląstelių limfomos forma su eritrodermija, niežuliu, alopecija ir CD4+/CD8- fenotipu su CD7-, CD26-
• Suaugusiųjų T ląstelių leukemija/limfoma (ATLL)
  Sukėlė HTLV-I, pasitaiko endeminėse teritorijose (Japonija, Karibai).
  rodo CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, TP53 mutacijos ir HTLV-I-DNA kraujyje
• T-limfoblastinė limfoma (T-LBL)
  Diferenciacija nuo T-ALL pagal pirminį ekstramedulinį pažeidimą (pvz., mediastinoje), be kaulų čiulpų pažeidimo arba su nedideliu jų pažeidimu (<20 % blastų)

Diagnostika

• Kraujo tepinėlis ir kaulų čiulpų biopsija
  Limfoblastų aptikimas (>20 % kaulų čiulpuose ALL atveju)
• Imunofenotipavimas (srauto citometrija)
  Privalomas T ląstelių fenotipui nustatyti
• Chromosomų analizė (kariotipas)
  Translokacijų, tokių kaip t(14;14), inv(14), nustatymas
• FISH (fluorescencinė in situ hibridizacija)
  Greitas kriptinių aberacijų aptikimas (pvz. t(14;14))
• Molekulinė genetika (PGR, NGS)
  Sujungtų transkriptų aptikimas (pvz. TAL1, LYL1, HOXA-genai), mutacijos (TP53, BANKOMATAS, IKZF1).

Terapija

• Indukcinis gydymas
  Intensyvi chemoterapija steroidais (pvz., deksametazonu), vinkristinu, ciklofosfamidu, daunorubicinu ir metotreksatu (pvz. UKALL2003 protokolas)
• Konsolidavimas ir išsaugojimas
  Intensyvaus gydymo etapas su centrinės nervų sistemos profilaktika (pvz., intratekalinis metotreksatas)
• Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija (SCT)
  Skiriama didelės rizikos (pvz. TP53 mutacija, KMT2A persitvarkymas, Nėra remisijos po indukcijos)
• Tikslinis gydymas
  Tam tikrų potipių (pvz. JAK-STAT aktyvinančios mutacijos) yra JAK inhibitoriai (pvz., ruksolitinibas).
  Blinatumomabas (BiTE antikūnas) naudojamas atskirais atvejais

Prognozė

Nepalankūs prognozės veiksniai:
Amžius >50 metų, Didelis leukocitų skaičius, Kaulų čiulpų infiltracija, CNS dalyvavimas, TP53 mutacija, ATM mutacija, KMT2A persitvarkymas, Brandaus fenotipo T-ALL

Vaikų išgydymo dažnis yra 85 %

Suaugusiųjų prognozė yra blogesnė: 50-60 % pasiekti ilgalaikę remisiją.

NK ląstelių limfomos

Ekstranodalinė NK ląstelių limfoma

Svetainė Nosies tipo ekstranodalinė NK/T ląstelių limfoma (ENKTL-NT) yra taip pat susijęs su EBV, reta, agresyvi ne Hodžkino limfomos forma, kuriai daugiausia būdinga natūraliosios ląstelės žudikės (NK ląstelės) arba T ląstelių ir yra glaudžiai susijęs su Epšteino-Barro viruso (EBV) infekcija susijęs su CD56 teigiamumas, EBV aptikimas ir angiocentrinis augimas apibūdinamas.

Ši liga daugiausia paplitusi Azijoje, Centrinėje ir Pietų Amerikoje, ja dažniausiai serga suaugusieji, nors dažniau serga vyrai.

 Terapija yra kombinuotas (radioterapija + chemoterapija), prognozė išlieka palyginti skurdus., Tačiau padėtis gerėja, nes atsiranda naujų imunoterapijos metodų. 

Klinikinis vaizdas ir morfologiniai požymiai

• Klinikinė
  Tipiški simptomai prasideda lėtiniu nosies užgulimu, kraujavimu iš nosies ir skausmingais, išopėjusiais pažeidimais nosies ertmėje.
  Pažengusiose stadijose pasireiškia veido ir veido centro destrukcija, kaukolės pamato sunaikinimas, šnervių ir pertvaros nekrozė ir B tipo simptomai, tokie kaip karščiavimas, naktinis prakaitavimas ir svorio kritimas.
• Morfologinis
  Histologiškai limfomai būdinga Angiocentrinis ir angiodestruktyvus augimas su didele koaguliacine nekroze
  Naviko ląstelės yra vidutinio dydžio arba didelės, su netaisyklingais branduoliais ir grūdėtu chromatinu. Jas dažnai supa tankus reaktyvių ląstelių (limfocitų, makrofagų, eozinofilinių granuliocitų) infiltratas.
• Imunofenotipas
  CD56 teigiamas (identiška N-CAM), CD4 teigiamas, CD8 neigiamas, CD20 neigiamas, CD30 apie 20% teigiamas.
  Svetainė EBV RNR nustatymas naudojant EBER in situ hibridizacija yra novatoriškas

Diferencinė diagnostika

Diferencinė diagnozė apima

• Granuloma gangraenescens nasi (senesnis pavadinimas)
  Uždegiminė liga, kuri gali būti panašios klinikinės ir histologinės išvaizdos, bet nėra piktybinė.
• Infekcinės arba granulomatozinės ligos (pvz., tuberkuliozė, leišmaniozė, sarkoidozė) - atskirti klinikiniais, mikrobiologiniais ir histologiniais tyrimais
• Kitos T ląstelių limfomos, visų pirma odos T ląstelių limfomos, angioimunoblastinė T ląstelių limfoma arba Su enteropatija susijusios T ląstelių limfomos, diferencijuoti pagal imunofenotipą ir molekulinę analizę (pvz., T ląstelių receptorių genus)
• Su EBV susijusi ŽIV infekcijos neoplazija, ypatingas dėmesys imuniteto sutrikimų turintiems pacientams

Diferencinei diagnozei nustatyti reikia kruopštaus histologinio ir molekulinio biologinio išaiškinimo

Diagnostikos metodika

• Biopsija pažeisto audinio (pvz., nosies sienelės, odos, virškinamojo trakto), pagrindinis diagnostinis pagrindas
• Imunohistochemija
  CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (neigiamas), taip pat EBV (EBER hibridizacija).
• Molekuliniai biologiniai metodai
  Kloninių T-ląstelių receptorių genų nustatymas (T-ląstelių linijai), FISH genetiniams pakitimams nustatyti
• Vaizdavimas
  kompiuterinė tomografija arba magnetinio rezonanso tomografija, kad būtų galima įvertinti ligos mastą (pvz., kaukolės pamato užkrėtimas, ekstranodaliniai pažeidimai).

Terapija

• Lokalizuota liga
  Radioterapija kaip standartinis gydymas. 
• Sisteminė liga arba didelis pasikartojimo dažnis
  Kombinuotas gydymas iš Chemoterapija (pvz., režimai, kurių sudėtyje yra asparaginazės, tokie kaip SMILE arba DA-EPOCH-R) ir Švitinimas
• Nauji metodai
  Pažengusiems atvejams imunoterapinės strategijos (pvz., PD-1 inhibitoriai) ir Ląstelių terapija (pvz., CAR-T ląstelės) yra vertinami klinikiniuose tyrimuose.

Prognozė

• Prognozė nepalankus, ypač pažengusiose stadijose.
• Vidutinis išgyvenamumo laikas yra apie 15-36 mėn., priklausomai nuo stadijos ir atsako į gydymą. 
• CD30 teigiamas susijęs su geresne prognoze (vidutinė išgyvenamumo trukmė >35 mėn., palyginti su maždaug 9,6 mėn. CD30 neigiamų atvejų atveju)
• EBV DNR kiekis serume gali būti prognostinis žymuo, o didelės vertės yra susijusios su blogesne prognoze.

Agresyvi NK ląstelių leukemija (ANKL)

Agresyvioji NK ląstelių leukemija (ANKL) yra reta, labai piktybinė liga, kurią sukelia natūraliųjų ląstelių žudikių (NK ląstelių) proliferacija ir kuri pasižymi greita, agresyvia klinikine eiga. Ji yra glaudžiai susijusi su Epšteino-Barro virusas (EBV) nors žinoma ir EBV neigiamų atvejų.

Ši liga labiau paplitusi Azijoje, ypač Japonijoje ir Pietryčių Azijoje, nei Europoje ar Šiaurės Amerikoje.

Klinikinis ir morfologinis vaizdas

• Klinikinis vaizdas
  - Greitas, agresyvus progresavimas su B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas)
  - Dažnas Hepatosplenomegalija ir Limfadenopatija
  - Pancytopenia kraujyje (anemija, neutropenija, trombocitopenija).
  - Kai kuriems pacientams
  Padidėjęs jautrumas vabzdžių įkandimams su ryškiu patinimu ir nekroze
  - Dažnos komplikacijos
  Diseminuota intravaskulinė koaguliacija (DIC), Hemofagocitinis sindromas (HPS), daugybinis organų nepakankamumas
  
• Morfologinės savybės (kaulų čiulpų biopsija)
  - Intersticinė arba sinusoidinė infiltracija dėl Vidutinio dydžio navikinės ląstelės
  - Skirtingi pagrindiniai tipai, ryškūs branduoliai, židininės nekrozės ir apoptozės ląstelės
  - Diferencinis kraujo tyrimas - Atipinės leukeminės ląstelės su azurofilinės granulės ir pagrindiniai netipiniai pokyčiai

Diferencinė diagnostika ir metodika

ANKL diagnozuoti reikia atlikti klinikinius, morfologinius, imunohistocheminius ir molekulinius biologinius tyrimus, kad ją būtų galima atskirti nuo kitų limfos piktybinių navikų:

Diferencinės diagnozės

• Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)
  - Skirtingai nuo ANKL, DLBCL paprastai yra CD20 teigiamas, CD56 neigiamas ir EBV neigiamas
  - Priešingai nei ANKL, DLBCL pasižymi Palankesnė prognozė gydymui R-CHOP
• Nosies NK/T ląstelių limfomos (ENKTL)
  - Panašiai kaip ANKL, ENKTL yra susiję su EBV ir pasižymi CD56 teigiamas, CD2 teigiamas, CD3 neigiamas
  - Diferenciacija: ENKTL dažniausiai turi įtakos Nosis ir paranaliniai sinusai, o ANKL yra sisteminis
  - EBER in situ hibridizacija yra teigiamas abiem atvejais, tačiau ANKL dažniausiai sisteminis patikrinamas .
• Periferinės T ląstelių limfomos, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS dažniausiai yra CD56 neigiamas, CD2 teigiamas, Kloniniu būdu pertvarkyti T ląstelių receptorių genai
  - ANKL parodos nėra kloninių T ląstelių receptorių genų, kuris nurodo NK ląstelių linija nurodo .
• Hemofagocitinis sindromas (HPS)
  - ANKL gali būti naudojamas kaip priežastinė liga pasitaiko HPS
  - Diferencijavimas
  HPS yra Sindromas, ne neoplazija, ANKL yra Priešindikacinė naviko liga 
• Kitos su EBV susijusios limfomos (pvz., Hodžkino limfoma, EBV teigiama DLBCL, NOS)
  Diferencijavimas per Imunohistochemija, EBER-ISH, Genų raiškos analizė ir Kloniškumo testai

Jų diferencinei diagnozei nustatyti reikia Išsami diagnostika, visų pirma Imunohistochemija, EBER-ISH, PGR T ląstelių receptorių genams nustatyti ir Molekulinė biologinė analizė.

Diagnostikos metodika

• Imunohistochemija
  - TeigiamasCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, granzimas B
  - Neigiamas: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56 teigiamas būdingas, bet ne specifinis (taip pat ENKTL, DLBCL)
• Molekulinė biologinė analizė
  - EBER in situ hibridizacija (daugeliu atvejų privaloma teigiama)
  - Kloninių T ląstelių receptorių genų nustatymas naudojant PGR: Neigiamas - byloja apie NK ląstelių liniją
  - Genomų analizė (NGS)
  - Mutacijos JAK/STAT signalinis kelias (JAK3, STAT3), TP53, Chromosomos 6q delecijos
  - Skirtumas nuo kitų limfomų pagal Molekulinio potipio nustatymas
• Vaizdavimas
  - KOMPIUTERINĖ TOMOGRAFIJA / MAGNETINIO REZONANSO TOMOGRAFIJA hepatosplenomegalijos, limfmazgių pažeidimo ir ekstranodalinių pakitimų vertinimui
  - FDG-PET/CT nustatant stadiją ir stebint gydymą (nestandartinis, bet naudingas komplikacijų atveju).

Terapija

• Pirmosios eilės gydymas
  - CHOP (ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas) arba R-CHOP (su rituksimabu), bet Mažas veiksmingumas ANKL
  - Etopozido pagrindu taikomi režimai (pvz. Hyper-CVAD) naudojami dažniau, nes geriau reaguoja į agresyvesnius navikus.
  - Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija (alo-SCT)
  – – Auksinis standartas tinkamiems pacientams, ypač remisijos metu
  - Siūlo Didžiausia ilgalaikės remisijos arba išgijimo tikimybė
• Antros eilės gydymas
  - CAR T ląstelių terapija (pvz., prieš CD19 arba CD22), klinikiniuose tyrimuose, ribotų duomenų apie ANKL
  - Imunoterapija antiEBV-CTL (T ląstelių transplantacija), eksperimentinis, bet daug žadantis
  - BCL2 inhibitoriai (venetoklaksas), kartu su kitais režimais, esant BCL2 raiškai

Prognozė

• Labai nepalankus - išgyvenamumo mediana trumpesnė nei 12 mėnesių.
• 5 metų išgyvenamumas pagal 20%
• Nepalankūs prognozės veiksniai
  - Didelis LDH, B grupės simptomai, kaulų čiulpų infiltracija, DIC, hemofagocitozė
  Nėra atsako į standartinę chemoterapiją (pvz., R-CHOP)
• Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija yra vienintelis būdas, kai galimas gydomasis poveikis

Lėtinė NK ląstelių leukemija

Lėtinė NK ląstelių leukemija, dar vadinama agresyvia NK ląstelių leukemija arba agresyvia NK ląstelių limfoma, yra reta, labai agresyvi piktybinė natūraliųjų ląstelių žudikių (NK ląstelių) liga.

Jai būdingas klinikinis-morfologinis ir imunofenotipinis profilis, todėl būtina diferencijuoti diagnozę. 

Klinikinis vaizdas ir klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Amžiaus grupė
  Visų pirma paveikti Paaugliai ir jauni suaugusieji, rečiau vyresnio amžiaus pacientai
• Klinikinis pristatymas
  Tipiški yra Sisteminis užkrėtimas su Kepenų ir splenomegalija, Limfadenopatija, Kaulų čiulpų infiltracija ir Periferinio kraujo įtraukimas
• Morfologija
  Periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpuose Didelės netipinės limfoidinės ląstelės su granuliuotais citoplazmos pokyčiais, kurie gali pasižymėti dideliu proliferacijos greičiu ir nekrotizuojančia ląstelių destrukcija.
  Ląstelės turi pleomorfinė ląstelių morfologija su dažnomis branduolio deformacijomis ir stipriu chromatino turtingu branduoliu
• Imunofenotipas
  Naviko ląstelės išreiškia CD56, CD2, Citoplotipinis CD3ε, Granzimas B, TIA-1, Perforinas ir kitų citotoksinių molekulių. Jie yra CD3-, CD4-, CD8- ir CD5- neigiami, kuri skiriasi nuo T ląstelių
  Vien tik CD56 raiška nėra specifinė, ją reikia aiškinti atsižvelgiant į kitus NK žymenis.
• Molekulinė patologija
  Į Epšteino-Barro virusas (EBV) yra kloninis daugeliu atvejų., nustatomas naudojant EBER in situ hibridizacija
  Yra Kloninių TCR genų pertvarkymų nėra, kuris įrodo, kad NK ląstelių linija

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diagnozei nustatyti reikia daugiamodalinė analizė:

• Klinikinis tyrimas
  Diferenciacija nuo sisteminių uždegimų, infekcijų ir kitų hematologinių ligų
• Kraujo tyrimas ir kaulų čiulpų biopsija
  Atipinių limfoidinių ląstelių nustatymas periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpuose
• Imunofenotipavimas (srauto citometrija)
  CD56+, CD2+, CD3ε+, citotoksinių molekulių+ ir neigiamo T ląstelių antigeno fenotipo patvirtinimas
• Molekulinė patologija: EBER in situ hibridizacija nustatant EBV
  PGR dėl kloninių TCR pertvarkymų (paprastai neigiamas)
• Diferencinės diagnozės
  - Nosies NK/T ląstelių limfoma
  Panašus fenotipas, bet Lokalizacija (nosis, nosiaryklė)
  Stiprus angiocentrinis augimas
  taip pat EBV+
  - Agresyvios B ląstelių limfomos (pvz., DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  nėra CD56+; nėra EBV+
  - T ląstelių limfomos
  CD3+, CD4+ arba CD8+
  Kloninis TCR persitvarkymas; CD56 arba silpnas
  - Reaktyvios limfadenopatijos (pvz., Kikučio limfadenitas):
  Židininiai infiltratai, masinė apoptozė, jaunos Azijos moterys
  nėra EBV+
  Nėra sisteminio užkrėtimo
  - Mieloidinės leukemijos
  CD3-, CD13/CD33+, nėra CD56+

Terapija

• Standartinis gydymas
  Intensyvi chemoterapija (pvz., CHOP, Hyper-CVAD) kartu su antikūnai prieš CD52 (alemtuzumabas) arba antikūnai prieš CD25 (denileukino diftitox)
• Tikslinės terapijos
  BTK inhibitoriai (pvz., ibrutinibas) ir PI3K inhibitoriai (pvz., idelalisibas) yra veiksmingi atskirais atvejais, ypač EBV teigiamų navikų atveju.
• Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija (SCT)
  Vienintelis galimas gydomasis gydymas, ypač pacientams, kurių bendra sveikata yra gera ir kurie turi tinkamą donorą.
  Skirta Pirmosios eilės gydymo nesėkmė arba atkrytis
• Imunoterapija
  NK ląstelėmis pagrįsta ląstelių terapija ir CAR-NK ląstelės vertinami atliekant klinikinius tyrimus.

Prognozė

• Labai nepalankus
  Svetainė 5 metų išgyvenamumo rodiklis yra mažesnis nei 20 %, ypač pažengusioje stadijoje. 
• Nepalankią prognozę lemiantys veiksniai
  - Sisteminis užkrėtimas
  - Kaulų čiulpų pažeidimas
  - Didelė naviko masė
  - EBV teigiamas rezultatas
  - Didelis dauginimosi greitis
• Palankūs prognozės veiksniai
  - Ankstyva diagnostika
  - Gera bendra būklė
  . Reakcija į chemoterapiją
  - Alogeninės SCT sėkmė

Diagnozei ir gydymui reikia daugiadisciplininis bendradarbiavimas tarp hematologų, onkologų, patologų ir molekulinės biologijos laboratorijų.

Hodžkino limfoma - Susijusios ligos

Mazginė limfocitų dominuojama Hodžkino limfoma (NLPHL)

Svetainė Mazginė limfocitų dominuojama Hodžkino limfoma (NLPHL) yra retas Hodžkino limfomos potipis, kuris gali sukelti apie 5-10 % visų Hodžkino limfomos atvejų lemia skirtumą.

Jam būdingas Palanki prognozė, a Tipinis ligos pasireiškimo amžius iki 40 metų ir Vyrų paplitimas 3:1 iš.

Klinikinis ir morfologinis vaizdas

• Klinikiniai požymiai
  - Dažnai Liga apsiriboja periferiniais limfmazgiais (kaklas, pažastys, kirkšnys)
  - Retai B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas)
  - Retai įtraukiamas mediastinas, nėra tolygaus plitimo erdvėje
  - Daugiau kaip 80 % I arba II stadijos atvejų
  - Ekstranodalinis pažeidimas (blužnis, kepenys, kaulų čiulpai, plaučiai) pasireiškia tik 10-15 % (blužnis), <5 % (kepenys, kaulų čiulpai, plaučiai) svetainėje
• Morfologinės savybės
  - Nėra tipiškų Hodžkino ir Rydo-Sternbergo (HRS) ląstelių
  - Piktybinių limfocitų (LP) ląstelės - monokloninės B ląstelės iš gemalinio centro
  - CD20 teigiamas, CD15 neigiamas, CD30 neigiamas (skiriasi nuo klasikinio HL)
  - Tipiškos augimo formos
  – – Mazginė (mazginė) forma (A modelis) - Palankesnė prognozė
  - - Difuzinė (netipinė) forma (C, E modelis) - Dažniau pažengusi stadija, didesnis pasikartojimo dažnis
  - Angiogenezė - Mažas kraujagyslių tankis (MVD), difuzinis kraujagyslių pasiskirstymas
  skiriasi nuo klasikinio HL ir AITL

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diferencinė diagnozė yra labai svarbi, nes NLPHL morfologiškai ir imunofenotipiškai sutampa su kitomis limfomomis:

Diferencinė diagnozė	Pagrindinės funkcijos	Skiriamieji bruožai
Klasikinis HL su daug limfocitų (cHL)	HRS ląstelės, CD30+/CD15+, CD20-	NLPHL LP ląstelės yra CD20+ ir CD30-
Progresuojanti gemalinių centrų transformacija (PTC)	Germinalinio centro proliferacija, CD20+ B ląstelės	Nėra struktūrinės destrukcijos, nėra LP ląstelių; NLPHL būdingos mazginės struktūros
T-ląstelių ir (arba) histiocitų turtinga stambiųjų B ląstelių limfoma (THRLBCL)	Agresyvus augimas, didelis T ląstelių ir (arba) histiocitų skaičius	Panaši morfologija į difuzinę NLPHL; Diferenciacija tik pagal imunofenotipą (CD20+ B ląstelės) ir molekulinį tyrimą (kloninių B ląstelių persitvarkymas)
Folikulinė limfoma (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Nėra LP elementų; nėra CD20+ LP ląstelių, bet tolygus B ląstelių proliferacija
Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL)	CD4+ T ląstelės, HEV pokyčiai, CD10+ T ląstelės	CD20- T ląstelėse, klo-nalinis T ląstelių persitvarkymas; priešingai nei NLPHL, kurios B ląstelės yra kloninės.
Folikulinė T ląstelių limfoma (FTCL)	T ląstelių, CD4+	klo-nalinis T ląstelių persitvarkymas, nėra B ląstelių linijos

Diagnostika

• Limfmazgio biopsija
• Imunohistochemija
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (LP ląstelėse)
• Molekulinė biologija
  Kloninių B ląstelių pertvarkymų (Ig genų) nustatymas
• Biopsija dėl recidyvo
  Privalomas reikalavimas, kaip iki 10 % pacientų virsta agresyvia B ląstelių limfoma (pvz., DLBCL) patirtis

Terapija

• Ankstyvoji stadija (IA be rizikos veiksnių)
  - Pažeistos srities švitinimas (IFRT) 30-36 Gy
  - Vien tik rituksimabas (anti-CD20) kaip alternatyvi, be spinduliavimo atliekama alternatyva tyrimuose
• Ankstyva stadija (ne IA arba su rizikos veiksniais)
  - Klasikinės HL terapijos analogasChemoterapija (pvz. ABVD-protokolas)
  - B ląstelių NHL protokolai (pvz. R-CHOP) taip pat gali būti veiksmingi
• Pasikartojimas
  - Rituksimabas (anti-CD20) yra Efektyvus pasikartojančių NLPHL atveju
  - Didelės dozės chemoterapija + autologinė kamieninių ląstelių transplantacija tik už nedaug pacientų reikalaujama
  - Gelbėjimo terapijos pavyzdžiui, ICE arba pagal CHL protokolus.

Prognozė

• Labai palankus
  - 10 metų išgyvenamumas >90 % (ribotas etapas)
  - Pirmosios eilės gydymas lemia remisiją 90-100 %
  - Pasikartojimai 10-15 %, daugiausia 3-6 metai po diagnozės nustatymo
• Vėlyvas poveikis
  - Antriniai piktybiniai navikai (pvz., difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma - 25 % Rizika po 20 metų)
  - Karcinomos (plaučių, krūties, virškinamojo trakto) - dažnai radioterapija gydytose srityse
• Ilgalaikė stebėsena reikalaujama
  - Antrinių piktybinių navikų nustatymas
  - Širdies ir plaučių ligų (sukeltų radioterapijos) patikra

EBV teigiama difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (PTLD)

EBV teigiama difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (EBV+ DLBCL), pasireiškianti po transplantacijos limfoproliferaciniu sutrikimu (PTLD), yra reta, bet potencialiai gyvybei pavojinga komplikacija po organų ar kamieninių ląstelių transplantacijos.

Ji paprastai išsivysto pacientams, kurių imuninis atsakas yra nuslopintas ir kurie nesugeba kontroliuoti Epšteino-Barro virusu (EBV) užkrėstų B ląstelių.

Dažniau sergama pirmaisiais metais po transplantacijos, tačiau po 5-10 metų gali būti pasiektas antrasis sergamumo pikas. 

Klinikinis ir morfologinis vaizdas

• Klinikinis vaizdas
  Liga dažnai pasireiškia ekstranodalinis (pvz., virškinimo trakte, plaučiuose, odoje, CNS), bet taip pat gali atsirasti ir mazginiu būdu.
  Simptomai yra nespecifiniai ir apima karščiavimą, prakaitavimą naktį, svorio kritimą (B-simptomai) ir organų funkcijos sutrikimus, priklausomai nuo lokalizacijos.
  Galimas sisteminis pažeidimas, ypač pirminės odos formos atveju.
• Morfologinės savybės
  - Difuzinis, polimorfinis limfocitinis infiltratas su dideliais netipiniais B ląstelių blastais
  - Dažnas Hodžkino ir Rydo-Sternbergo panašios ląstelės (panašus į HRS), nekrozė ir išopėjimas
  - CD30 teigiamas maždaug 10-20 % atvejų, CD138 neigiamas (skiriasi nuo plazminių ląstelių neoplazijos)
  - III tipo EBV latentinis periodas su EBNA-2, LMP1 ir LMP2 raiška - būdinga PTLD
  - Imunohistochemija
  Teigiamas CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  neigiamas CD5, CD10 (priešingai nei GCB-DLBCL)
  - Ki67 indeksas
  Didelis (>90 %), rodantis greitą proliferaciją

Diferencinė diagnostika

Diferencinė diagnozė apima

• EBV neigiama DLBCL
  dažniausiai vyresnio amžiaus suaugusiesiems, kuriems nėra imunosupresijos
• Pirminė odos DLBCL (PCDLBCL)
  Lokalizuotas ant odos, retai sisteminis
• EBV teigiama gleivinės opa (EBVMCU)
  Savaime praeinanti eiga, geras atsakas į konservatyvias priemones, nėra sisteminio augimo
• Pirminė odos intravaskulinė stambiųjų B ląstelių limfoma (PCIVLBL)
  Intra- ir perivaskuliniai infiltratai, didelis sergamumas dėl trombozės
• Kitos PTLD formos
  - Monomorfinis PTLD (EBV neigiamas)
  Dažnesnis, monokloninis, mažiau reaguoja į imunosupresijos mažinimą
  - Polikloninis PTLD
  Savaime praeinantis, dažnai reaguojantis į imunosupresijos mažinimą

Diagnostika

• Histologija
  Limfmazgių arba organų biopsija
• Imunohistochemija
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• EBV aptikimas
  In situ hibridizacija (ISH) EBV-miRNA (EBER-ISH) - Privalomas patvirtinimas. 
• ŽUVYS
  MYC/BCL2/BCL6 pertvarkymų pašalinimas (pvz., DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 atveju)
• Molekulinė genetika
  PGR EBV DNR nustatymas serume arba audiniuose (kiekybinis nustatymas stebėsenai)
• Vaizdavimas
  PET-CT nustatant stadijas ir planuojant gydymą.
• Kaulų čiulpų biopsija
  Jei įtariamas sisteminis pažeidimas

Terapija

• Pirmoji eilutė
  - Imunosupresijos mažinimas (su stabiliomis organų funkcijomis)
  - Rituksimabas (antikūnas prieš CD20) - Veiksmingas EBV+ PTLD atveju, dažnai atskirai arba kartu
  - Pažengusi stadija: R-CHOP (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas)
• Antroji eilutė
  - CAR T ląstelių terapija (pvz., tisagenleukelis, axicabtagene-ciloleukelis) recidyvo ar refrakteriškumo atveju.
  - EBV specifinių T ląstelių preparatai (specializuotuose centruose)
  - Bispecifiniai antikūnai (pvz., epkoritamabas, glofitamabas)
• Didelių dozių chemoterapija su autologine kamieninių ląstelių transplantacija
  Atrinktiems pacientams su ankstyvais recidyvais

Prognozė

• Palankus ankstyva diagnostika ir gydymas
• Nepalankūs veiksniai
  Amžius >60 metų, pažengusi stadija (III/IV), daugybė ekstranodalinių lokalizacijų
  didesnis LDH, Nėra atsako į imunosupresijos mažinimą
• Išgyvenamumo mediana
  Po gydymo rituksimabu išgyvenamumo mediana yra maždaug 8,7 mėnesio, su reikšmingu pagerėjimu taikant šiuolaikinius gydymo metodus.
• EBV+ PTLD prognozė
  apskritai geresnė nei EBV neigiamo PTLD atveju, ypač atsakas į imunosupresijos mažinimą ir rituksimabo vartojimą.

Labai svarbu atpažinti ir anksti pradėti gydyti. Vienas Tarpdisciplininė navikų konferencija rekomenduojama, ypač sudėtingais atvejais.

Imunoproliferacinės ligos ir ribiniai atvejai

MALT limfomos

Svetainė MALT limfoma (su gleivine susijusio limfoidinio audinio limfoma) tai reta piktybinės ne Hodžkino limfomos forma, kuri kyla iš B ląstelių ir paprastai išsivysto gleivinėse, ypač skrandžio, plaučių, ašarų liaukų, skydliaukės ar seilių liaukų.

Tai yra indolentinis (lėtai progresuojantis) Limfoma, kuri yra apie 5 % kasmet diagnozuojamų ne Hodžkino limfomų įvyksta. Lemiama etiologija yra Lėtinis imuninės sistemos stimuliavimas dėl infekcijų (pvz. Helicobacter pylori Sjögreno sindromas, Hašimoto tiroiditas) arba autoimuninės ligos (pvz., Sjögreno sindromas, Hašimoto tiroiditas).

Priešingai, limfoproliferacinis sutrikimas po transplantacijos (PTLD). po kietojo organo ar alogeninės kamieninių ląstelių transplantacijos ir yra glaudžiai susijęs su Epšteino-Barro viruso (EBV) infekcija prijungtas.

PTLD pasireiškia su 0,5-12 % transplantuotų pacientų ir pasižymi spektru nuo ankstyvųjų pažeidimų iki agresyvių monomorfinių limfomų. 

Klinikinis vaizdas ir morfologiniai požymiai

MALT limfoma

• Klinikinis vaizdas
  Simptomai dažnai būna nespecifiniai: Nuovargis, karščiavimas, svorio kritimas, pykinimas, anemija
  Vietinis užkrėtimas sukelia organų simptomus: Viršutinės pilvo dalies skausmas, refliuksas, kraujavimas skrandyje, Regos sutrikimai, susiję su ašarų liaukos pažeidimu, Kvėpavimo takų infekcijos su plaučių pažeidimu
  B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas) pasitaiko retai
  Nėra limfadenopatijos yra tipiškas
• Morfologija
  Histologiškai MALT limfoma pasižymi polimorfinis smulkių ląstelių infiltratas su reaktyviais folikulais, apgyvendinančiais marginalinę zoną ir tarpfolikuliarinę sritį.
  Neoplastinės B ląstelės yra CD20+, CD19+, CD22+, bet CD5-, CD10-, CD23-
  Dažnos translokacijos, pvz. t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1 sintezė) yra prognostiškai svarbūs

Limfoproliferacinis sutrikimas po transplantacijos (PTLD)

• Klinikinis vaizdas
  PTLD gali anksti (po 3-6 mėnesių) arba vėlyvas (po kelerių metų) atsiranda
  Simptomai priklauso nuo užsikrėtimo: Limfmazgių padidėjimas, hepatosplenomegalija, organų nepakankamumas (pvz., inkstų nepakankamumas po inkstų transplantacijos).
  EBV teigiamas daugiau kaip 90 % ankstyvųjų pažeidimų, tačiau dažnai EBV neigiamas monomorfinėms limfomoms
• Morfologija
  PTLD rodo spektrą: ankstyvieji pažeidimai (polikloninis, EBV+), polimorfinis PTLD (oligokloninis, EBV±), monomorfinis PTLD (monokloninis, dažnai EBV-)
  Histologiškai jis dažnai primena difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)
  CD20+ ir CD79a+; dažnai CD30+, CD5-

Diferencinė diagnostika ir diagnostika

MALT limfomos diferencinės diagnozės

• Reaktyvios limfoproliferacijos (pvz. H. pylori-gastritas)
• Kitos ne Hodžkino limfomos (DLBCL, folikulinė limfoma)
• Infekcijos (pvz. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Autoimuninės ligos (pvz., Sjögreno sindromas, vilkligė) 

PTLD diferencinės diagnozės

• Reaktyvioji limfadenopatija
• Lėtinės infekcijos (pvz., EBV infekcija)
• Kitos limfomos (pvz., DLBCL, Hodžkino limfoma)
• Organų atmetimas

Diagnostikos metodika

• Biopsija paveiktos vietos (auksinis standartas).
• Histologija, imunofenotipavimas
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• IgH persitvarkymo PGR analizė
  į klonalumo analizę
• FISH / genetika
  dėl pareigos nustatyti translokacijas (t(11;18), t(14;18))
• Vaizdavimas
  (kompiuterinė tomografija, MRT, PET-CT) nustatant stadiją
• Kaulų čiulpų punkcija
  atmesti kaulų čiulpų pažeidimą.
• EBV DNR PGR serume
  PTLD diagnostikai ir stebėsenai 

Terapija

MALT limfoma

• H. pylori teigiama skrandžio limfoma: Gydymas antibiotikais (išnaikinimas) → dažnai Regresija limfomos
• H. pylori neigiama skrandžio limfoma arba Ne skrandžio MALT limfoma
  - Radioterapija (pvz., dėl junginės limfomos)
  - ChemoterapijaChlorambucilas, ciklofosfamidas, fludarabinas
  - Rituksimabas (CD20 antikūnas) pažengusiems atvejams
• Indolentinis kursas → Dažnas gydymas nebūtina, jei nėra simptomų („Stebėti“) 

Limfoproliferacinis sutrikimas po transplantacijos (PTLD)

• Pirmoji eilutė
  Imunosupresijos mažinimas (Pagrindinė terapija)
• Monokloninis antikūnas
  Rituksimabas (CD20) - atskirai arba kartu
• Chemoterapija
  dėl pažengusios ar agresyvios ligos progresavimo (pvz., CHOP)
• Citokinai
  (pvz., interferonas-α), skirtas konkrečioms formoms
• Chirurginis pašalinimas
  lokalių pažeidimų atveju 

Prognozė

MALT limfoma

• Gera prognozė
  Svetainė 10 metų išgyvenamumas gydomų izoliuotų limfomų yra apie 75 %
  Išgyvenamumo mediana >10 metų
  Rizika transformuotis į agresyvią DLBCL yra maža (apie 5-10 %)

PTLD

• 1 metų išgyvenamumas yra iki 90 % anksti atpažintos ir gydytos PTLD atveju, priklausomai nuo stadijos ir gydymo.
• Monomorfinių PTLD prognozė yra prastesnė
• Ilgalaikiam išgyvenamumui pavojų kelia imunosupresija ir infekcijos rizika

Santrauka

Funkcija	MALT limfoma	PTLD
Etiologija	Lėtinė infekcija (pvz.  H. pylori), autoimuninė	EBV infekcija, imunosupresija
Tipiška lokalizacija	Skrandis, plaučiai, akių priedai, skydliaukė	Limfmazgiai, kepenys, plonoji žarna, plaučiai
Kloniškumas	Monokloninis	Oligo ir (arba) polikloniniai (ankstyvieji), monokloniniai (vėlyvieji)
EBV statusas	Retai teigiamas	Dažniausiai teigiamas (ankstyvasis), dažnai neigiamas (vėlyvasis)

Limfomatoidinė granulomatozė

Svetainė Limfomatoidinė granulomatozė yra reta, angiocentrinė ir destruktyvi limfoproliferacinė liga, priklausanti B ląstelių proliferacinėms ligoms, pasižyminčioms įvairaus laipsnio piktybiniu potencialu.

Jis yra žinomas kaip granulomatozinė sisteminė liga su Epšteino-Barro viruso (EBV) asociacija (nustatoma pagal LMP1 raišką) ir rodo CD20 ir CD30 raiška naviko ląstelių. 

Klinikinis vaizdas ir klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Odos požymiai atsiranda apie 45 % pacientų ir yra nebūdingi:
  - Be skausmo Raudonai rudos dėmės, papulės, plokštelės ar mazgeliai
  - Retas: Į mazgelius panaši eritema nodosum su tendencija Išopėjimas
  - Nėra epidermotropizmo
• Išorinių organų pažeidimas
  - PlaučiaiKosulys, dusulys, krūtinės skausmas, karščiavimas, svorio kritimas
  - Centrinė nervų sistema (CNS)Maždaug. 26 % pacientų - Galvos skausmas, ataksija, hemiplegija, mėšlungis
  - Kepenys ir inkstaiPatologiniai laboratoriniai rodikliai (pvz., padidėję kepenų rodikliai, inkstų nepakankamumas)
• Bendrieji simptomaiKarščiavimas, nespecifiniai uždegiminiai reiškiniai, B simptomai (svorio kritimas, naktinis prakaitavimas)

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diferencinė diagnozė yra labai svarbi, nes klinikinis vaizdas yra nespecifinis.
Pagrindiniai kandidatai:

• Sarkoidozė
  Granulomatoziniai procesai, bet Nėra angiocentrinių destrukcijų, nėra EBV asociacijos, Atipinių limfocitų nėra
• B ląstelių limfomos (ypač difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma)
  Monokloninių B ląstelių proliferacija, Granulomatozinių struktūrų nebuvimas, didesnis sprogimo greitis (III klasė)
• Wegenerio granulomatozė (GPA)
  Smulkiųjų kraujagyslių vaskulitas, teigiamas ANCA, su EBV nesusijęs, nėra CD20 raiškos ląstelių
• Odos limfomos
  Diferencijavimas per Epidermotropizmas (nėra limfomatoidinės granulomatozės atveju)
• Eozinofilinės mialgijos sindromas
  Be granulomatozinės infiltracijos, paprastai su eozinofilija ir mialgija
• Infekcinės granulomatozės
  (pvz., tuberkuliozė, histoplazmozė)
  Patogenų aptikimas audiniuose. 

Diagnostikos metodai:

• Odos ir organų biopsija (plaučiai, inkstai) su histologine analize
• Imunohistochemija
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekulinė biologinė analizė
  EBV DNR aptikimas audiniuose
• Vaizdavimas
  CT/MRI (plaučiai, CNS), PET-CT stadijai nustatyti ir gydymui stebėti (pvz., padidėjęs FDG įsisavinimas)
• Laboratorija
  Padidėję uždegiminiai parametrai (CRP, SED), teigiamas EBV serologinis tyrimas, padidėjęs LDH

Terapija

Ji egzistuoja Nėra nustatyto gydymo standarto.

Gydymas grindžiamas Histologinė stadija:

• I klasė (žemos kokybės)
  - Budrus laukimas imunomoduliacija (pvz., imuninės būklės gerinimas), nes galimos spontaninės remisijos.
• II ir III klasė (aukšto laipsnio) arba kelių organų pažeidimas
  - Kombinuotas gydymas: CHOP schema (ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas) arba R-CHOP (su rituksimabu)
  - Imunosupresinis gydymas į Fauci schema (prednizonas + ciklofosfamidas)
  - Agresyvus gydymas dėl recidyvo arba III laipsnio
  – – Didelės dozės chemoterapija (pvz., BEAM) + Autologinė kamieninių ląstelių transplantacija (ASCT)
  – – Radioimunoterapija su Y-90-imbitumomabo tiuksetanas kartu su ASCT (įrodyta, jei liga pasikartoja)
  – – Interferonas-α2b kaip papildoma galimybė (įrodyta, kad atskirais atvejais ji veiksminga).

Prognozė

• Kintamas progresavimas
  Galimas Spontaniškos remisijosbet taip pat greitas progresavimas
• Dažna komplikacija
  Kūrimas agresyvi B ląstelių limfoma (pvz., difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma)
• Mirties priežastis
  Daugiausia kvėpavimo nepakankamumas arba sepsinės komplikacijos
• Ilgalaikis išgyvenamumas
  Apytiksliai. 25 % (priklausomai nuo sunkumo ir atsako į gydymą)
• Prognostiniai veiksniai
  stadija, organų (ypač CNS) pažeidimas, EBV krūvis, LDH reikšmės.

Vienas Ankstyvas histologinis patvirtinimas ir multimodalinis gydymas turi lemiamą reikšmę prognozei.

Odos biopsijos gali suteikti lemiamą užuominą, tačiau Sisteminis dalyvavimas visada reikia paaiškinti.

Granulomatozė su organus pažeidžiančiu vaskulitu (GANZL)

Granulomatozė su poliangiitu (GPA), anksčiau dar vadinta Wegenerio liga, yra retas, sisteminis, nekrotizuojantis smulkiųjų kraujagyslių vaskulitas, kurį sukelia Ekstravaskulinis granulomatozinis uždegimas kvėpavimo takuose ir Smulkių ir vidutinio dydžio kraujagyslių vaskulitas yra paženklinta.

Jis priklauso ANCA asocijuotoms vaskulitidėms (AAV) ir paprastai yra susijęs su PR3-ANCA susiję. 

Klinikinis vaizdas ir klinikiniai-morfologiniai požymiai

Klinikinis vaizdas skiriasi priklausomai nuo organų pažeidimo. plaučių ir antinksčių sindromas (alveolinis kraujavimas, greitai progresuojantis glomerulonefritas) ir Viršutinių kvėpavimo takų pažeidimas yra tipiški. 

• Viršutiniai kvėpavimo takai
  Pasikartojantis kruvinas rinitas, kraujavimas iš nosies, nosies pluta, gleivinė atrodo granuliuota, Balno nosis (nosies tiltelio griuvimas), sinusitas, subglotinė stenozė
• Apatiniai kvėpavimo takai
  Kosulys, hemoptizė, plaučių mazgeliai su kavitacija, intersticiniai plaučių pokyčiai, alveolinis kraujavimas (ūmus dusulys, kraujas skrepliuose)
• Inkstai
  Glomerulonefritas su židininiu nekrotizuojančiu glomerulonefritu, dažnai su pusmėnulių formavimusi, hipertenzija, edema, padidėjusiu kreatinino kiekiu serume
• Odos
  Apčiuopiama purpura, poodiniai mazgeliai, pyoderma gangraenosum
• Nervų sistema
  Mononeuritis multiplex, galvinių nervų paralyžius
• Akys
  Konjunktyvitas, skleritas, uveitas, retroorbitiniai infiltratai (egzoftalmas, regėjimo sutrikimai)
• Kiti organai
  Širdis (retai koronarinė liga), sąnariai (neerozinis artritas), kepenys, blužnis

Histologiškai biopsija rodo, kad Smulkių ir vidutinio dydžio kraujagyslių nekrozinis vaskulitas, granulomatozinis uždegimas su epitelioidinėmis ląstelėmis, milžiniškomis ląstelėmis ir geografinė nekrozė.

Tačiau klasikinė triada (granulomatozinis uždegimas, nekrozinis vaskulitas, geografinė nekrozė) nepasireiškia vietinė GPA retai aptinkamas. 

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diagnozę reikia diferencijuoti, nes daugelis ligų turi panašių simptomų. 

• Klinikiniai simptomai
  (pvz., kraujavimas iš nosies, plaučių mazgeliai, glomerulonefritas) turi būti atskirti nuo kitų priežasčių.
• Serologiniai tyrimai: Įrodymas PR3-ANCA (taikoma GPA) arba MPO-ANCA (taikoma MPA/EGPA)
  ANCA teigiamas rezultatas nėra 100 % tikras, nes pasitaiko ir ANCA neigiamų atvejų.
• Biopsija
  Pažeistų organų audinių mėginiai (pvz., nosies, plaučių, inkstų) yra auksinis standartas diagnozei patvirtinti.
  Histologiškai nustatomi: nekrozinis vaskulitas, granulomatozinis uždegimas
• Vaizdavimo procedūros
  krūtinės ląstos kompiuterinė tomografija (plaučių mazgeliai, kavitacija), magnetinio rezonanso tomografija (pvz., smegenys, nervai), ultragarsas (inkstai)
• Cerebrospinalinio skysčio tyrimas
  Neurologinių simptomų atveju: padidėjęs ląstelių ir baltymų skaičius (uždegiminis CSF), bet nėra oligokloninių juostų.

Diferencinės diagnozės

• Infekcijos
  Tuberkuliozė, grybelinės infekcijos (pvz., aspergiliozė), bakterinis endokarditas
• Kitos vaskulitidės
  Milžiniškų ląstelių arteritas, Takayasu arteritas, mazginis poliarteritas
• Autoimuninės ligos
  Sisteminė raudonoji vilkligė (SLE), Sjögreno sindromas
• Navikai
  Limfoma, karcinoma (ypač plaučių)
• Infekcinės granuliomos
  Tuberkuliozė, sarkoidozė

Terapija

Gydymas priklauso nuo ligos sunkumo ir organų pažeidimo laipsnio ir skirstomas į Remisijos indukcija ir Remisijos palaikymas.

• Remisijos indukcija (sunkios ligos atveju)
  - Rituksimabas (antikūnas prieš CD20) arba Ciklofosfamidas (kartu su Gliukokortikoidai, pvz., prednizonas).
  - Sunkus alveolinis kraujavimas arba greitai progresuojantis glomerulonefritas: Plazmos keitimas
• Remisijos palaikymas
  - Azatioprinas arba Metotreksatas (veiksmingas)
  - Mikofenolato mofetilas (mažiau veiksminga)
  - Rituksimabas taip pat palaikomajam gydymui (PR3-ANCA teigiamiems pacientams).

Prognozė

• Taikydami šiuolaikines terapijas galite pasiekti daugiau nei 80 % pacientų pasiekė remisiją
• Dažnai pasikartoja, ypač kai PR3-ANCA teigiamas, plaučių ar viršutinių kvėpavimo takų pažeidimas.
• Blogos baigties prognostiniai veiksniai
  - prasta inkstų funkcija diagnozės nustatymo metu (pvz., reikalinga dializė)
  - Didelis ligos aktyvumas (Birmingemo vaskulito aktyvumo balas)
  - Širdies ar virškinamojo trakto požymiai
  - >65 metų amžius
  - Sklerozinis glomerulonefritas biopsijoje
• Mirtingumas
  padidėja, ypač esant sunkiam inkstų pažeidimui ar infekcijoms (susijusioms su gydymu).

GPA yra sudėtinga daugelio organų liga, kurios diagnozė nustatoma remiantis klinikinių požymių, ANCA serologinių tyrimų ir biopsijos metu patvirtintas histologinis pokytis grindžiamas.

Ankstyvas, centralizuotas gydymas imunosupresantais yra labai svarbus, kad prognozė būtų palanki.

Su EBV susijusios B ląstelių limfoproliferacijos

Epšteino-Baro viruso (EBV) sukeltos su B ląstelėmis susijusios limfoproliferacijos apima spektrą ligų, kurios skiriasi savo biologija, klinikiniais požymiais ir prognoze.

Diferencinis skirstymas yra labai svarbus priimant sprendimą dėl gydymo. 

Klinikinis vaizdas ir morfologiniai požymiai

• Limfoproliferacinės ligos po transplantacijos (PTLD)
  Pasitaiko po kietojo organo arba kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos. Klinikinis vaizdas priklauso nuo ligos stadijos:
  - Ankstyvieji pažeidimai (apie 5%)
  Oligo- arba polikloninis, beveik visada EBV teigiamas., dažnai su monokloninių B ląstelių ekspansija. Morfologiškai jie pasižymi difuzine infiltratyvia limfocitų proliferacija su ląstelių atipija.
  - Poli- ir monomorfinė PTLD
  – – Polikloninis PTLD: EBV teigiamas arba neigiamas rezultatas, dažnai su polikloninių B ląstelių proliferacija
  – – Monomorfinis PTLD: dažnai EBV neigiamas (iki 50%), monokloninis, morfologiškai panašus į difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL), dažnai imunoblastinės arba anaplastinės morfologijos
• Epšteino-Barro viruso teigiamas DLBCL vyresnio amžiaus žmonėms
  - Daugiausia atitinka vyresnio amžiaus suaugusieji (dažniausiai >60 metų), dažnai neturi susilpnėjusio imuniteto.
  - Klinikinis
  – – Ekstranodalinės apraiškos (pvz., oda, virškinimo traktas, CNS).
  – – B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas)
  – – Spartus progresavimas
  - Morfologija
  – – Difuzinė didelių ląstelių populiacija su centroblastine arba imunoblastine atipija
  – – Didelis dauginimosi greitis (Ki67 >90%)
• Agresyvi pirminė odos B ląstelių limfoma (pirminė odos DLBCL, apatinės galūnės)
  - Ekstralimfinė infekcija (oda, ypač kojų), dažniausiai nesisteminis, dažnai tik viena viryklė
  - EBV teigiamas vyresnio amžiaus pacientams, EBV neigiamas jaunesniems
  - Morfologija
  – – difuzinė stambiųjų B ląstelių proliferacija su ląstelių tipų (pvz., imunoblastinių) raiška

Diferencinė diagnostika ir metodika

• Citomorfologija
  - DLBCL, NOS prieš. EBV+ DLBCL
  Vien morfologijos nepakanka, kad būtų galima atskirti
  - PTLD ir DLBCL
  Klinika (transplantacijos istorija), klonalumas (PGR), EBV statusas (EBER-ISH) yra lemiami veiksniai.
• Imunofenotipavimas
  - Visos su EBV susijusios limfomos
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (GCB potipiui)
  – – BCL6+, CD30+ (10-20% atvejų)
  - EBV+ DLBCL vyresnio amžiaus žmonėms
  – – CD30+ iki 70% atvejų
  – – CD5-, CD138-, MYC- (ne dvigubas išreiškėjas)
• Genetiniai ir molekuliniai biologiniai metodai
  - EBER-ISH (Epšteino-Barro viruso koduotos RNR in situ hibridizacija), EBV aptikimas ląstelėse
  - ŽUVYS
  Neįtraukimas MYC/BCL2 translokacijos (tada: Dviguba limfoma)
  - PGR EBV DNR nustatymas
  Kiekybinis nustatymas serume ir (arba) plazmoje (ne tik diagnozei nustatyti, bet ir stebėti)
  - Genų raiškos analizė (COO potipis)
  – – GCB potipis (germinacinio centro B ląstelės) - dažniau pasitaiko EBV+ DLBCL vyresnio amžiaus žmonėms
  – – ABC potipis (aktyvuotų B ląstelių) - dažniau pasitaiko PTLD
• Diferencinė diagnozė
  - DLBCL, NOSBe ryšio su EBV, dažnai su MYC/BCL2 translokacijomis
  - Burkito limfoma
  – – Itin didelis proliferacijos rodiklis (Ki67 >95%), MYC translokacija, „Žvaigždėtas dangus“ modelis, CD10+, BCL6+, CD5-
  - Anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (ALK teigiamo ALCL atveju), CD15+, T ląstelių fenotipas
  - Hodžkino limfoma
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Rydo-Sternbergo ląstelės

Terapija

• PTLD
  - Pirmoji eilutė
  – – Imunosupresijos mažinimas (jei įmanoma)
  – – Rituksimabas (monokloninis), Pirmasis pasirinkimas dėl EBV+ PTLD
  – – Pažengusi stadija
  – – – R-CHOP arba Į R-CHOP panašūs režimai
  – – Nereaguojančių atvejų atveju
  – – – Chemoterapija, Ląstelių terapija (pvz., CAR-T ląstelės).
• EBV+ DLBCL vyresnio amžiaus žmonėms
  - R-CHOP (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas)
  - Pacientams, sergantiems didelė rizika (pvz., IPI didelis) Intensyvesnis gydymas (pvz., DA-EPOCH-R)
  - CAR-T ląstelės ligos pasikartojimo ir (arba) ligos atsinaujinimo atveju
• Pirminis odos DLBCL, apatinės galūnės
  - Vietinis gydymas (radioterapija) Esant ribotam užkrėtimui
  - Sisteminis gydymas (R-CHOP) dėl daugybinių arba sisteminių pažeidimų

Prognozė

PTLD

• Palankus ankstyva diagnozė ir imunosupresijos mažinimas
• 5 metų išgyvenamumas: maždaug. 60-70%, priklausomai nuo stadijos ir atsako į gydymą

EBV+ DLBCL vyresnio amžiaus žmonėms

• Prastesnė prognozė palyginti su EBV neigiama DLBCL (ypač vyresnio amžiaus pacientams). 
• 5 metų išgyvenamumas: maždaug. 40-50%.

Pirminis odos DLBCL, apatinės galūnės

• Palankesnė prognozė, jei ribojama vietoje
• 5 metų išgyvenamumas>80% su vietiniu gydymu

Diferencinei su EBV susijusios B ląstelių limfomos diagnozei nustatyti reikia atlikti daugiamodalinę diagnostiką (histologiją, imunofenotipą, EBER-ISH, FISH, genų raiškos analizę).

Gydymas priklauso nuo klinikos, ligos stadijos klasifikacijos ir rizikos profilio, o pagrindiniai gydymo komponentai yra rituksimabas ir R-CHOP.

Prognozė labai skiriasi priklausomai nuo potipio ir paprastai yra mažiau palanki, palyginti su EBV neigiama DLBCL, ypač vyresnio amžiaus pacientų.

Hodžkino limfoma

Klasikinė Hodžkino limfoma, mazginė sklerozė (cHL, NS)

Klasikinė Hodžkino limfoma (cHL) su mazgine skleroze yra dažniausia limfoma. dažniausiai pasitaikantis potipis cHL, o paplitimas yra apie 70 % Vakarų šalyse.

Jame rodomas bimodalus amžiaus pasiskirstymas didžiausias sergamumas būna tarp 20 ir 30 metų, o antrasis - po 65 metų.

Klinikinis vaizdas

• Simptomatologija
  Neskausmingas limfmazgių padidėjimas, dažnai kaklo ir kaklo srityje, virš raktikaulio ir mediastinume.
  Vienas B-simptomatika (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas >10 %) pasireiškia maždaug 50 % pacientų.
• Vietovė
  Pirmenybinis užkrėtimas mediastinaliniai limfmazgiai, dėl to susidaro tipiška mediastinalinė naviko masė (maždaug 80 % atvejų).
• Laboratorinių tyrimų rezultatai
  Maždaug ketvirtadaliui pacientų pasireiškia anemija ir (arba) niežulys. 

Klinikiniai-morfologiniai požymiai

• Histologija
  Būdingas mazginis augimo modelis, ryškiai išreikšta sklerozė (kolageninės jungiamojo audinio gijos) ir Lakūninės ląstelės (ypatinga Hodžkino-Reedo-Sternbergo ląstelių forma, kurios formalino fiksacijos metu pasižymi optiškai tuščia citoplazma)
• Ląstelių populiacija
  Tik apie 1 % ląstelių yra piktybinio naviko ląstelės (Hodžkino-Reedo-Sternbergo ląstelės). Likusią dalį sudaro mišrus infiltratas reaktyvios ląstelės: limfocitai, plazminės ląstelės, eozinofiliniai granulocitai ir histiocitai
• Naviko ląstelių imunofenotipas
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (teigiamas maždaug 20 %), CD45-
  - EBV- arba EBV+ (kintamu skaičiumi)
  - J grandinė

Diferencinė diagnostika

Diferencinė diagnozė yra labai svarbi dėl klinikinio ir histologinio panašumo į kitas ligas:

• Infekcinė mononukleozė (su EBV susijęs)
  Diferenciacija pagal klinikinį vaizdą, serologinius duomenis (heterofiliniai antikūnai) ir kloninių ląstelių populiacijos nebuvimą
• Folikulinė limfoma
  Diferenciacija pagal Reed-Sternbergo ląstelių nebuvimą, tipišką folikulinį augimo modelį ir CD10+/CD20+/BCL2+ imunofenotipą.
• Limfocitų dominuojama Hodžkino limfoma (NLPHL)
  Diferenciacija pagal CD30/CD15 raiškos trūkumą, teigiamą CD20/CD45/J grandinės raišką ir tipiškas L&H ląsteles (limfocitų ir histiocitų turtingos ląstelės).
• Agresyvi T ląstelių histiocitų turtinga stambiųjų B ląstelių limfoma (TCHRBCL)
  Diferenciacija dėl CD30/CD15 raiškos trūkumo naviko ląstelėse ir kitų imunofenotipų (pvz., CD5+, CD10-)
• Reaktyvusis gemalinio centro progresavimas (PTKZ)
  Diferenciacija dėl kloninių ląstelių populiacijos nebuvimo ir tipiškų HRS ląstelių nebuvimo
• Su EBV susijusios ligos (pvz., EBV teigiama gleivinės opa)
  Diferenciacija pagal klinikinį vaizdą, lokalizaciją ir EBV DNR nustatymą
• Anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (ALK neigiama)
  Limfocitų stokojančioje cHL, ypač ŽIV infekuotiems pacientams, būtina diferenciacija.

Diagnostika

• Biopsija
  Pirminė diagnozė nustatoma atlikus limfmazgių biopsiją (paprastai tarpvietės arba gimdos kaklelio)
• Imunohistochemija
  Labai svarbu patvirtinti imunofenotipą (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Vaizdavimas
  Krūtinės ląstos, kaklo, pilvo ir dubens kompiuterinė tomografija (KT); pozitronų emisijos tomografija (PET) stadijai nustatyti ir gydymui stebėti
• Kaulų čiulpų biopsija
  Nurodoma tik esant B simptomams arba nenormaliems laboratoriniams rodikliams

Terapija

Etapui pritaikytas gydymas

• I/II stadija be rizikos veiksnių
  Kombinuotoji radioterapija ir chemoterapija (pvz., ABVD + įtraukiojo lauko radioterapija)
• I/II stadija su rizikos veiksniais arba III/IV stadija
  Chemoterapija (pvz., ABVD) su radioterapija arba be jos
• Naujos terapijos
  Anti-CD30 antikūnų ir citostatikų konjugatai (pvz., brentuksimabo vedotinas) gelbėjimo terapijoje
• Tikslas
  Ilgalaikis išgyvenamumas 80-90 % taikant tinkamą gydymą

Prognozė

• Be gydymo Vidutiniškai agresyvus
• Gydant itin palankus, apie 80 % pacientų išgydyti per ilgą laiką
• Svetainė Histologinė subklasifikacija (pvz., mazginė sklerozė) turi Nėra terapinės reikšmės Šiandien gydymas yra pritaikytas prie ligos stadijos ir rizikos. 

UžuominaDiferencinei diagnozei nustatyti reikia Daugiadisciplininis paaiškinimas patologijos, hematologijos ir onkologijos. . Ankstyva ir teisinga diagnozė yra labai svarbus sėkmingam gydymui.

Klasikinė Hodžkino limfoma (cHL) - mišri ląstelių (MC)

Svetainė klasikinė Hodžkino limfoma (cHL), mišriųjų ląstelių limfoma (MC), yra cHL histologinis potipis, kuris yra maždaug 25 % atvejų ir ypač dažnai pasitaiko vyresniems nei 50 metų pacientams ir ŽIV infekuotiems asmenims. Vyrai serga dažniau nei moterys.

Klinikinis vaizdas ir morfologiniai požymiai

• Klinikinė
  Palankus užkrėtimas Gimdos kaklelio ir pilvo limfmazgių sritys
  Palyginti su kitais cHL potipiais, mišrusis tipas dažniau diagnozuojamas pažengusi stadija atrado ir dažnai rodo B-simptomatika (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio sumažėjimas >10 % per 6 mėnesius)
• Morfologinis
  - Būdingas Mišrus ląstelių infiltratas iš Hodžkino ir Rydo-Sternbergo ląstelių (H-RS ląstelių), limfocitų, histiocitų, granulocitų (ypač eozinofilų) ir smulkios fibrilinės fibrozės
  - H-RS ląstelės yra daugiabranduolės (Rydo-Sternbergo ląstelės) arba vienbranduoliai, su ryškūs branduoliai („pelėdos akies ląstelės“). ir bazofilinė citoplazma
  - Naviko ląstelės sudaro tik apie 0,1-10 % visos ląstelių masės; likusią dalį sudaro reaktyvus uždegiminis infiltratas.

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diferencinė diagnostika yra labai svarbi, nes cHL turi būti diferencijuojamas pagal jam būdingą dvifazę struktūrą (nedaug navikinių ląstelių, stiprus reaktyvus infiltratas) ir specifinius imunofenotipus. 

• Svarbios diferencinės diagnozės
  - Folikulinė limfoma (FL)
  Centrocitų ir (arba) centroblastų neoplastinė proliferacija su tipiška gemalinio centro struktūra, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)Difuzinė didelių, transformuotų B ląstelių infiltracija, CD20+, BCL6+, MUM1+, dažniau su B simptomais ir greitu augimu
  - Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL)Periferinė limfadenopatija, kaulų čiulpų pažeidimas, CD5+, CD23+, CD20 (silpnai), CD10-
  - Mantijos ląstelių limfoma (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), diagnozės nustatymo metu dažniausiai pažengęs, bloga prognozė
  - Daugybinė mielomaKaulų skausmas, patologiniai lūžiai, plazminių ląstelių infiltracija kaulų čiulpuose, anemija, hiperkalcemija
  - Reaktyvioji limfadenopatijaNėra klonų proliferacijos, paprastai po infekcijų, su normalia struktūra ir H-RS ląstelių nebuvimu
• Diagnostikos metodika
  - Histologija
  Mikroskopinis limfmazgio preparato tyrimas, kurio metu nustatomos H-RS ląstelės ir reaktyvusis infiltratas
  - Imunohistochemija
  H-RS ląstelės yra teigiamos CD30, CD15, MUM1, PD-L1 ir dažniausiai neigiamas CD45, CD20 (teigiamas maždaug 20 %), J grandinės ir BOB.1/Oct2 (neigiamas klasikinio HL atveju).
  - Molekulinė patologija
  Kloninės B ląstelių neoplazijos nustatymas (pvz., imunoglobulinų genų PGR, mutacijų)
  - Vaizdavimas
  CT/MRI stadijos nustatymui (Ann Arbor klasifikacija), PET-CT terapijos planavimui ir stebėsenai
  - Kaulų čiulpų biopsija
  Esant B simptomams arba pažengusiai stadijai, siekiant paneigti kaulų čiulpų pažeidimą

Terapija ir prognozė

• Terapijos principas
  Etapui pritaikyta polichemoterapija (pvz., ABVD: doksorubicinas, bleomicinas, vinblastinas, dakarbazinas) kartu su Radioterapija Vietinio užkrėtimo atveju (I-II stadijos)
• Prognozė
  Pasiekti su šiuolaikinėmis terapijomis daugiau kaip 80 % pacientų pasiekia ilgalaikį pasveikimą
  Penkerių metų išgyvenamumo rodiklis yra nuo 75 % ir 99 %, priklausomai nuo stadijos ir rizikos veiksnių.
• Prognostiniai veiksniai
  B simptomai, didelis LDH, amžius >50 metų, ligos apimtis (IV stadija), pažeistų limfmazgių sričių skaičius

Klasikinė Hodžkino limfoma, mišri ląstelių limfoma, yra Gerai gydoma, bet sudėtinga liga, kurių diagnozė ir gydymas grindžiami daugiamodalinis, individualus požiūris. remiantis.

Klasikinė Hodžkino limfoma - daug limfocitų turintis tipas (cHL, LR)

Svetainė Daug limfocitų turinti klasikinė Hodžkino limfoma (cHL, LR) yra retas klasikinės Hodžkino limfomos histologinis variantas, kuris gali sukelti apie 4 % visų atvejų.

Per Dominuojanti aplinka, kurioje gausu limfocitų būdingos tik kelios Hodžkino ir Rydo-Sternbergo ląstelės (H-RS ląstelės), kurios paprastai yra CD30 ir CD15 teigiami yra.

Naviko ląstelėse taip pat dažnai būna CD20 ir CD23, bet yra CD30 neigiamas.

Liga dažniau pasireiškia maždaug 30 metų amžiaus vyrai. ir turi Labai gera prognozė apie.

Klinikinis vaizdas ir morfologiniai požymiai

• Klinikinis vaizdas
  LR tipas paprastai pasireiškia kaip Periferinių limfmazgių užkrėtimas, dažnai Gimdos kaklelio arba pažasties sritis
  Pacientai dažnai rodo neskausmingas limfmazgių patinimas, kurie tęsiasi nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių.
  B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas) yra retesni nei kitų potipių atveju. 
• Morfologinis
  Histologinis vaizdas rodo, kad Limfocitų gausus infiltratas (daugiausia T limfocitai) limfofolikulų marginalinėje ir mantijos zonose.
  Jam būdingas difuzinė fibrozė ir nedidelis skaičius H-RS ląstelių
  Aplinką sudaro limfocitų, histiocitų ir granuliocitų mišinys

Diferencinė diagnostika ir metodika

Diferencinė diagnostika yra labai svarbi, nes LR tipo limfoma morfologiškai ir imunofenotipiškai gali būti supainiota su kitomis limfomomis:

• Agresyvi T ląstelių histiocitų turtinga stambiųjų B ląstelių limfoma (TCHRBCL)
  Ši agresyvi ne Hodžkino limfoma gali turėti panašių morfologinių požymių, ypač turtingą limfocitinę aplinką.
  Diferencinės diagnostikos požiūriu labai svarbu, kad TCHRBCL CD20 teigiamas yra, bet CD30 neigiamas ir CD15 neigiamas
  Naviko ląstelės yra MUM1 teigiamas ir pasižymi dideliu proliferacijos greičiu
• Reaktyvi gemalinių centrų proliferacija (PTKZ)
  Jas gali dirginti limfocitų gausi aplinka ir retkarčiais į H-RS panašios ląstelės
  Skirstymo kriterijai yra šie CD30 ir CD15 teigiamų H-RS ląstelių nebuvimas ir teigiamas B ląstelių žymuo (CD20, CD79a, CD45) reaktyviose ląstelėse
  Svetainė EBV neigiamas taip pat būdinga
• Mazginė limfocitų dominuojama Hodžkino limfoma (NLPHL)
  Nors NLPHL taip pat pasižymi limfocitų gausia aplinka, naviko ląstelės yra CD20 teigiamas, CD30 neigiamas ir CD15 neigiamas
  Ląstelės yra EBV neigiamas ir rodo būdingą Limfocitų dominavimas su mažais limfocitais ir epitelioidinėmis ląstelėmis

Diferencinei diagnozei nustatyti reikia Kruopšti histologinė ir imunofenotipinė analizė, atskirti nuo agresyvių limfomų, tokių kaip TCHRBCL ar reaktyvių proliferacijų.

Terapija

Kadangi LR tipas yra Labai gera prognozė a Riziką atitinkantis gydymas taikomas.
Ankstyvųjų stadijų (I-II) pacientams dažnai skiriama trumpos chemoterapijos (pvz., ABVD) kartu su tam tikras švitinimas
Pažengusių stadijų (III-IV) intensyvesnė chemoterapija (pvz., BEACOPP), bet su mažesniais švitinimo reikalavimais.

Prognozė

Svetainė Penkerių metų išgyvenamumo rodiklis yra daugiau kaip 90 %.
Palankią prognozę lėmė Didelis jautrumas chemoterapijai ir radioterapijai priskirtini.
Tačiau vėlyvosios komplikacijos (pvz., antriniai navikai, širdies ir kraujagyslių ligos) galimos jaunesniems pacientams, todėl juos reikia atidžiai stebėti. 

Klasikinė Hodžkino limfoma, kuriai trūksta limfocitų (cHL)

Svetainė Klasikinė Hodžkino limfoma, kuriai trūksta limfocitų (cHL) yra reta Hodžkino limfomos forma, kuri gali sukelti apie 1 % atvejų ir ypač su vyresnio amžiaus pacientai įvyksta.

Jam būdingas Difuzinis, blastinis infiltratas su nedaug limfocitų ir netipinės Hodžkino ir Rydo-Sternbergo ląstelės (H-RS ląstelės). kurios dažnai būna su mitozėmis ir nekroze.

Histologinis tyrimas atskleidžia difuzinė HRS ląstelių infiltracija tik su nedidele ne navikine lydinčiąja reakcija, todėl sarkomatozinis vaizdas gali lemti. 

Klinikinis vaizdas ir morfologiniai požymiai

• Pirminė lokalizacija
  Dažnai pilvo limfmazgių pažeidimas, ypač mezenterijos srityje arba retroperitonealiai.
• Simptomai
  Paprastai B simptomai (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, netyčinis svorio netekimas >10 % per 6 mėnesius), kurie dažniau pasitaiko šiam potipiui.
• Amžius
  Pirmenybę teikia pacientams, esantiems vyresnis amžius (dažniausiai >60 metų), su Vyrų pirmenybė
• Morfologija
  H-RS ląstelės yra pleomorfinis, su dideliais, granuliuotais branduoliais ir ryškiais branduolėliais; limfocitų yra nedaug.

Diferencinė diagnostika ir metodika

Svetainė klasikinė Hodžkino limfoma (cHL), kuriai trūksta limfocitų. reikia atskirti nuo šių ligų:

• Anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma (ALK neigiama)
  Ši diferencinė diagnozė yra ypač svarbi, nes abiejų ligų morfologiniai ir imunofenotipiniai požymiai yra panašūs (pvz., CD30+, CD15+).
  Imunohistochemija (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) ir Molekulinė biologinė analizė (pvz.  ALK-žanro susitarimai) yra labai svarbūs siekiant atskirti
• Reaktyvūs limfmazgių pokyčiai (pvz., infekcijų ar autoimuninių ligų atveju).
  Dėl trūkstamos kloninių ląstelių populiacijos ir trūkstamų H-RS ląstelių
• Agresyvi B ląstelių limfoma (pvz., T-ląstelių histiocitų turtinga didelių B ląstelių limfoma, TCHRBCL)
  Diferencijavimas per CD20 teigiamas (TCHRBCL), CD30 teigiamas ir CD15 neigiamas TCHRBCL
  Priešingai nei cHL, H-RS ląstelių struktūra nėra būdinga TCHRBCL.
• Su EBV susijusios ligos, visų pirma EBV teigiama gleivinės opa, čia taip pat gali būti CD30+ ir CD15+ ląstelių.

Diagnostika

• Histologinė diagnozė
  Tik per Limfmazgių biopsija su visas limfmazgis galima
  Aspiracija plona adata (citologija) nepakanka!
• Imunohistochemija
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  EBV teigiamas rezultatas gali būti kintamas
• Vaizdavimas
  PET-CT nustatant stadijas ir planuojant gydymą.
  Krūtinės ląstos ir pilvo kompiuterinė tomografija su kontrastine medžiaga
• Inscenizacija
  Po modifikuota Ann Arbor klasifikacija (I-IV stadijos)

Terapija

• Terapijos principas
  Polichemoterapija (pvz.  BEACOPP-protokolas) su arba be Švitinimas. 
• Riziką atitinkantis gydymas
  Dėl prastos prognozės šis potipis dažnai gydomas intensyvi chemoterapija rekomenduojama
• Naujos terapijos
  Pasikartojimo arba nesėkmingo gydymo atveju: Antikūnų terapija (pvz.  Brentuksimabo vedotinas, anti-CD30 antikūnu), Kontrolinių taškų inhibitoriai (pvz. Pembrolizumabas, Anti-PD-1)

Prognozė

• Blogiausia prognozė visų Hodžkino limfomos potipių
• 5 metų išgyvenamumas
  Žymiai mažiau, palyginti su kitais potipiais (mažiau nei 75 %, priklausomai nuo stadijos ir gydymo)
• Pasikartojimo rizika
  yra didelis, todėl Intensyvi priežiūra po gydymo reguliariai atliekant PET-CT ir klinikinius patikrinimus

Mazginė limfocitų dominuojama Hodžkino limfoma (NLPHL)

Svetainė Mazginė limfocitų dominuojama Hodžkino limfoma (NLPHL) yra retas Hodžkino limfomos potipis, kuris gali sukelti apie 5-10 % visų Hodžkino limfomos atvejų lemia skirtumą.

Jam būdingas Palanki prognozė, a Polinkis į ribotą limfmazgių pažeidimą (ypač kaklo, pažastų ir kirkšnių srityje) ir Mažas B simptomų dažnis (karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas). 

Klinikinis vaizdas ir morfologiniai požymiai

• Amžius
  Paprastai prasideda iki 40 metų amžiaus, o vyrų dalis yra maždaug 3:1
• Klinikinis vaizdas
  Daugiausia Ribotos I arba II stadijos liga (>80 % atvejų).
  Mediastinalinis įsitraukimas yra retas
  Ekstranodalinės apraiškos pasireiškia tik 10-15 % atvejų blužnyje, rečiau kepenyse, kaulų čiulpuose arba plaučiuose.
• Morfologija
  Histologiškai būdinga ląstelės, kuriose dominuoja limfocitai (LP).kuris CD20 teigiamas, CD15 neigiamas ir CD30 neigiamas yra.
  Šios ląstelės yra monokloninės B ląstelės, kilusios iš gemalinio centro.
  Priešingai nei klasikinės Hodžkino limfomos atveju, tipiškų Hodžkino ir Rydo-Sternbergo ląstelių nėra.
  Naviko ląstelės yra mazginės struktūros, dažnai apsuptas tankiu limfocitų apvalkalu.

Diferencinės diagnozės ir diferencinė metodika

Diferencinė diagnozė yra labai svarbi, nes NLPHL morfologiškai ir imunofenotipiškai sutampa su kitomis limfomomis.

Svarbiausios diferencinės diagnozės

• Klasikinė daug limfocitų turinti Hodžkino limfoma (cHL, daug limfocitų turintis tipas)
  - SkirtumasNors abiejose srityse aplinkoje gausu limfocitų, cHL naviko ląstelės CD20 neigiamas, CD15 teigiamas ir CD30 teigiamas, priešingai nei NLPHL
  - Diferenciacija: lemiamą reikšmę turi imunofenotipas
• Progresuojanti gemalinių centrų transformacija (PTC)
  - SkirtumasPTC yra ikivėžiniai, nekloniniai Pokytis, kuris histologiškai atrodo labai panašus
  - DiferenciacijaKloniškumas (pvz. PGR imunoglobulinų genams nustatyti) rodo monokloninę B ląstelių proliferaciją NLPHL atveju, bet polikloninę proliferaciją PTC atveju.
• T-ląstelių ir (arba) histiocitų turtinga stambiųjų B ląstelių limfoma (THRLBCL)
  - SkirtumasTHRLBCL rodo Agresyvus klinikinis elgesys, pažengusi stadija ir bloga prognozė
  - DiferenciacijaHistologiškai panašūs modeliai (difuzinis, atipinis), bet Dominuoja T ląstelės, CD20 teigiamas su B ląstelėmis, Nėra LP elementų
  - MolekulinisTHRLBCL rodo Kloninis T ląstelių receptorių persitvarkymas - priešingai nei NLPHL, kuris B ląstelių klonų persitvarkymas turi
• Folikulinė limfoma (FL)
  - SkirtumasFL yra Ne Hodžkino limfoma, su folikulų proliferacija ir B ląstelėskuris CD20 teigiamas, CD10 teigiamas yra
  - DiferenciacijaLP ląstelių nėra, T ląstelių ir histiocitų persidengimo nėra. CD21 teigiamas folikuluose (priešingai nei NLPHL)
• Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AITL)
  - SkirtumasParodos T-ląstelių kloninis persitvarkymas, CD4 teigiamas, CD10 neigiamas, CD21 neigiamas
  - Diferenciacija: Kraujagyslių tankis ir T ląstelių infiltratas (aukštas AITL, žemas NLPHL) ir CD20 teigiami T ląstelės AITL
• Folikulinė T ląstelių limfoma (FTCL)
  - Skirtumas: T-ląstelių kloninis persitvarkymas, CD4 teigiamas, CD8 neigiamas, CD20 neigiamas
  - Diferenciacija: Molekulinis a T ląstelių receptorių persitvarkymas

Diagnostika

• Limfmazgių biopsija histologinė ir imunofenotipinė analizė
• Centrinis žymeklis
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Molekulinė biologija
  PGR imunoglobulinų genams nustatyti užtikrinti B ląstelių klonalumą
• Inscenizacija
  "Cotswold" etapų sistema nustatyti sunkumo laipsnį ir išplitimą
• Biopsija dėl recidyvo
  Privalomas reikalavimas, kaip Transformavimasis į difuzinę stambiųjų B ląstelių limfomą (DLBCL) maždaug 10 % atvejų per 10 metų išvaizda

Terapija

• IA stadija be rizikos veiksnių
  - Pažeistos srities švitinimas (IFRT) 30-36 Gy 
• IA stadija su rizikos veiksniais arba aukštesnė stadija (II-IV)
  - Panašus į klasikinį HL: Chemoterapija (pvz., ABVD) arba Kombinuotas gydymas
  - B-ląstelių ne Hodžkino limfomos (B-NHL) gydymo protokolai taip pat yra veiksmingi
• Pasikartojimas
  - Rituksimabas (antikūnas prieš CD20) yra . Labai veiksminga
  - Didelių dozių chemoterapija su autologinė kamieninių ląstelių transplantacija tik už keli atvejai reikalaujama
• Nauji metodai
  Patikrinkite klinikinius tyrimus Rituksimabas + chemoterapija pirmoje eilutėje, ypač aukštesniuose etapuose

Prognozė

• Labai gerai
  - 10 metų išgyvenamumas >90 % ribotos ligos atveju
  - Pirmosios eilės gydymas lemia remisiją 90-100 %
• Pasikartojimo dažnis
  10-15 %, daugiausia 3-6 metai po diagnozės nustatymo
• Vėlyvas poveikis
  - Antriniai piktybiniai navikai
  – – Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL): 25 % Rizika po 20 metų
  – – Karcinomos (plaučių, krūties, virškinamojo trakto) dažnai apšvitintuose regionuose.
  – – Širdies ir plaučių ligos dėl radioterapijos

Svetainė Diferencinė diagnozė yra labai svarbi, ypač su THRLBCL, PTC, FL ir AITL.

Gydymas yra etapui pritaikytas, su Ankstyvųjų stadijų radioterapija ir Chemoterapija pažengusiems ligoniams. Rituksimabas yra pasirinktina terapija.

Standartinė terapija (chemoterapija)

Limfomų chemoterapija priklauso nuo jų tipo (Hodžkino ir ne Hodžkino limfomos), stadijos ir rizikos profilio.

Dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami šalutiniai poveikiai yra šie (žr. toliau apie konkrečius šalutinius poveikius):

• Mielosupresija (anemija, neutropenija, trombocitopenija)
• Pykinimas, vėmimas, nuovargis (nuovargis)
• Plaukų slinkimas
• Imunosupresija
• Vaisingumo sutrikimas (vyrams ir moterims)
• Antriniai navikai (ilgalaikiai, ypač naudojant alkilantus ir topoizomerazės II inhibitorius, pvz., etopozidą)

Hodžkino limfoma

ABVD

Standartas ankstyvosiose ir pažengusiose stadijose:

• Bleomicinas
  Plaučių fibrozė (priklauso nuo dozės), pneumonitas (retas, bet sunkus)
• Doksorubicinas
  Kardiotoksiškumas (priklausomai nuo dozės), plaukų slinkimas, pykinimas
• Vinblastinas
  Neuropatija (jutimo sutrikimai), vidurių užkietėjimas
• Dakarbazinas
  Pykinimas, nuovargis, mieliagrybių slopinimas.
  → Mažesnis hematotoksiškumas nei BEACOPP, tačiau rizika plaučių ir širdies ligoms

BEACOPP

Vidutinės ir didelės rizikos atveju:

• Bleomicinas
  Plaučių fibrozė (priklauso nuo dozės), pneumonitas (retas, bet sunkus)
• Adriamycinas
• vinkristinas (Oncovin)
  Neuropatija (dilgčiojimas, odos dilgčiojimas), vidurių užkietėjimas
  → Didesnis ūmus toksiškumas, ypač hematologinių; ilgainiui padidėja antrinių navikų rizika.
• Prednizolonas
  DažnaiSvorio padidėjimas, padidėjęs apetitas, vandens susilaikymas (edema), riebalinio audinio persiskirstymas (kamieninis nutukimas, mėnulio veidas, jaučio kaklas), padidėjęs cukraus kiekis kraujyje (diabeto rizika), imunosupresija (padidėjęs jautrumas infekcijoms), osteoporozė, raumenų nykimas, miego sutrikimai.
  RetkarčiaisOdos pokyčiai (plona oda, strijos, spuogai), akių problemos (katarakta, glaukoma), aukštas kraujospūdis, virškinimo trakto sutrikimai (opos). 
  RetesnisNuotaikos svyravimai, depresija, euforija, psichozė, galvos skausmas, menstruacijų sutrikimai, impotencija. 
  Ilgalaikis taikymasInkstų pažeidimo, priešlaikinės aterosklerozės, antinksčių funkcijos sutrikimo rizika.
• Etopozidas
  Mielosupresija (neutropenija, trombocitopenija), padidėjusi infekcijos rizika
• Ciklofosfamidas
  Šlapimo pūslės pažeidimas (hemoraginis cistitas), mielosupresinis
• Prokarbazinas
  Mielosupresija, toksinis poveikis virškinimo traktui, sąveika su MAO inhibitoriais
• vinkristinas
  Neuropatija (dilgčiojimas, odos dilgčiojimas), vidurių užkietėjimas
  → Didesnis ūmus toksiškumas, ypač hematologinių; ilgainiui padidėja antrinių navikų rizika.

BrECADD

Naujas standartas pažengusiose stadijose (18-60 metų)

• Brentuksimabo vedotinas
  Periferinė neuropatija (jutiminis/motorinis), dažniausias specifinis šalutinis poveikis, pasireiškiantis iki 50 % pacientų, dėl kurio 23 % pacientų nutraukia gydymą.
  Demielinizuojanti polineuropatija, retos, bet sunkios (pvz., panašios į Guillain-Barré). 
  Infuzijos reakcijos ir anafilaksinės reakcijos dėl antikūnų komponento. 
  !- Toksinis poveikis plaučiams, absoliuti kontraindikacija su Bleomicinas – Galima gyvybei pavojinga plaučių fibrozė - !
  Retos, bet sunkios odos reakcijos - Stivenso-Džonsono sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė
  Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PML) dėl JC viruso reaktyvacijos, Gali būti mirtinas
  Naviko lizės sindromas dėl didelės naviko naštos
  Vaisingumo ribojimas, Galimas vyrų vaisingumo sutrikimas - prieš pradedant gydymą rekomenduojama užšaldyti spermą
• Etopozidas
  Mielosupresija (neutropenija, trombocitopenija), padidėjusi infekcijos rizika
• Ciklofosfamidas
  Šlapimo pūslės pažeidimas (hemoraginis cistitas), mielosupresinis
• Doksorubicinas
  Kardiotoksiškumas (priklausomai nuo dozės), plaukų slinkimas, pykinimas
• Dakarbazinas
  Pykinimas, nuovargis, mieliagrybių slopinimas.
  → Mažesnis hematotoksiškumas nei BEACOPP, tačiau rizika plaučių ir širdies ligoms

Ne Hodžkino limfoma (NHL)

CHOP

Pagrindinis režimas, dažnai derinamas su Rituksimabas (R-CHOP)

• Ciklofosfamidas
  Šlapimo pūslės pažeidimas (hemoraginis cistitas), mielosupresinis
• vinkristinas (Oncovin)
  Neuropatija (dilgčiojimas, odos dilgčiojimas), vidurių užkietėjimas
  → Didesnis ūmus toksiškumas, ypač hematologinių; ilgainiui padidėja antrinių navikų rizika.
• Doksorubicinas
  Kardiotoksiškumas (priklausomai nuo dozės), plaukų slinkimas, pykinimas
• Prednizonas - Prednizonas yra Prodrug ir turi būti aktyvuojamas per kepenis → esant kepenų funkcijos sutrikimams, geriau vartoti prednizoloną.
  DažnaiSvorio padidėjimas, padidėjęs apetitas, vandens susilaikymas (edema), riebalinio audinio persiskirstymas (kamieninis nutukimas, mėnulio veidas, jaučio kaklas), padidėjęs cukraus kiekis kraujyje (diabeto rizika), imunosupresija (padidėjęs jautrumas infekcijoms), osteoporozė, raumenų nykimas, miego sutrikimai.
  RetkarčiaisOdos pokyčiai (plona oda, strijos, spuogai), akių problemos (katarakta, glaukoma), aukštas kraujospūdis, virškinimo trakto sutrikimai (opos). 
  RetesnisNuotaikos svyravimai, depresija, euforija, psichozė, galvos skausmas, menstruacijų sutrikimai, impotencija. 
  Ilgalaikis taikymasInkstų pažeidimo, priešlaikinės aterosklerozės, antinksčių funkcijos sutrikimo rizika.
  

R-bendamustinas

R-CHOP alternatyva, ypač vyresnio amžiaus pacientams

• Rituksimabas
  Infuzijos reakcijos.
  → Galimas sunkus inkstų ir nervų pažeidimas
• Bendamustinas
  Mielosupresija, jautrumas infekcijoms, odos reakcijos
  Mažesnė plaukų slinkimo ir neuropatijos rizika

R-DHAP / R-ICE

Intensyvus atkryčio gydymas prieš kamieninių ląstelių transplantaciją

• Rituksimabas
  Infuzijos reakcijos.
  → Galimas sunkus inkstų ir nervų pažeidimas
• Deksametazonas
  Didesnė osteoporozės rizika palyginti su kitais gliukokortikoidais, ypač dėl kalcio netekimo. 
  Feochromocitomos krizė Retas, tačiau pavojingas gyvybei, kai nežinomo antinksčių naviko atveju pasireiškia tokie simptomai kaip aukštas kraujospūdis, galvos skausmas, prakaitavimas ir širdies plakimas.
  Sunkios anafilaksinės reakcijosRetas, bet galimas kraujotakos nepakankamumas, širdies sustojimas arba bronchų spazmas.
  Centrinis šalutinis poveikis Psichikos sutrikimai (euforija, intoksikacija, depresija), nemiga, galvos skausmas, retai epilepsijos priepuoliai arba pseudotumor cerebri (intrakranijinio spaudimo padidėjimas).
  Per greitas įšvirkštimas į veną gali sukelti trumpalaikę paresteziją (dilgčiojimą, deginimą), paraudimą ar venų sudirginimą, todėl paleiskite lėtai (2-3 minutes).
  Kontraindikacijos dėl tam tikrų infekcijų dėl latentinių infekcijų (pvz., vėjaraupių, tymų, nykštukinės šiltinės) suaktyvėjimo rizikos.
  Akys Glaukomos ir kataraktos rizika, ypač vartojant per akis arba ilgai. 
  Sąnarių injekcija Retai sausgyslės plyšimas arba stuburo slankstelio kūno lūžis
• Didelės citarabino dozės (citarabinas)
  Ataksija, konjunktyvitas, mielosupresija
• Platina (Cisplatina)
  

R-ICE

Intensyvus atkryčio gydymas prieš kamieninių ląstelių transplantaciją

• Rituksimabas
  Infuzijos reakcijos.
  → Galimas sunkus inkstų ir nervų pažeidimas
• Ifosfamidas
  Neurotoksiškumas (encefalopatija), šlapimo pūslės pažeidimas (būtina apsauga nuo mesnos)
• Karboplatina
  Mielosupresija (staigus kraujo rodiklių sumažėjimas)
• Etopozidas
  Mielosupresija, antrinės leukemijos rizika.
  → Mažesnis nefro ir ototoksiškumas nei cisplatinos, bet didesnis neuro ir šlapimo pūslės toksiškumas

CVP

Indolentinių formų, pavyzdžiui, folikulinės limfomos, atveju

• Ciklofosfamidas
  Šlapimo pūslės pažeidimas (hemoraginis cistitas), mielosupresinis
• vinkristinas (Oncovin)
  Neuropatija (dilgčiojimas, odos dilgčiojimas), vidurių užkietėjimas
  → Didesnis ūmus toksiškumas, ypač hematologinių; ilgainiui padidėja antrinių navikų rizika.
• Prednizonas - Prednizonas yra Prodrug ir turi būti aktyvuojamas per kepenis → esant kepenų funkcijos sutrikimams, geriau vartoti prednizoloną.
  DažnaiSvorio padidėjimas, padidėjęs apetitas, vandens susilaikymas (edema), riebalinio audinio persiskirstymas (kamieninis nutukimas, mėnulio veidas, jaučio kaklas), padidėjęs cukraus kiekis kraujyje (diabeto rizika), imunosupresija (padidėjęs jautrumas infekcijoms), osteoporozė, raumenų nykimas, miego sutrikimai.
  RetkarčiaisOdos pokyčiai (plona oda, strijos, spuogai), akių problemos (katarakta, glaukoma), aukštas kraujospūdis, virškinimo trakto sutrikimai (opos). 
  RetesnisNuotaikos svyravimai, depresija, euforija, psichozė, galvos skausmas, menstruacijų sutrikimai, impotencija. 
  Ilgalaikis taikymasInkstų pažeidimo, priešlaikinės aterosklerozės, antinksčių funkcijos sutrikimo rizika.

Specialios formos

• Mantijos ląstelių limfoma
  Dažnai intensyvi R-DHAP arba R-CHOP, po kurios taikoma didelės dozės chemoterapija + kamieninių ląstelių transplantacija
• T ląstelių limfomos
  CHOP pagrįsti režimai, galbūt su etopozidu (CHOEP)

Standartinės terapijos - signaliniai keliai

Bendamustinas

• DNR alkilinimasBendamustinas yra bifunkcinis alkilanas (azoto oksido darinys), kuris sudaro elektrofilines alkilo grupes. Jos kovalentiškai prisijungia prie N7 guanino padėtis DNR → lemia, kad DNR vidiniai ir tarpsluoksniniai kryžminiai ryšiai
• Kryžminiai ryšiai trukdo DNR replikacija, Transkripcija ir Remontas → DNR grandinės nutrūkimai (ypač dvigubos grandinės nutrūkimai)
• Aktyvinimas p53 ir Reakcija į DNR pažeidimus → Ląstelių ciklo sustabdymas ir Apoptozė
• slopina Alkiltransferazių taisymo kelias ir vietoj to teikia pirmenybę Nukleotidų ekscizijos taisymo kelias, dėl to remontas tampa sudėtingesnis.

Papildomas poveikis: Purino analogo struktūra → slopina purinų sintezę (antimetabolinės savybės). 

Efektyvus Nespecifinis ciklas, taip pat prieš miegančias ląsteles. 

Pasižymi aktyvumu alkilansienai atsparių navikų atveju, nes DNR pažeidimų taisymas yra lėtesnis ir mažiau veiksmingas.

Bleomicinas

• Susieja su Geležis (II) (Fe²⁺) ir sudaro Bleomicino ir Fe(II) kompleksas
• Šis kompleksas reaguoja su Deguonis ir formos reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) pavyzdžiui, superoksido ir hidroksilo radikalai.
• ROS priežastis DNR grandinės nutrūkimai (viengubos ir dvigubos grandinės nutrūkimai), ypač dėl G-C turtingos sekos
• Specifinė žala, padaryta 4′-H atomo abstrakcija prie deoksiribozės → lūžio DNR stuburo dalyje
• Rezultatas laisvosios bazės propenalai (pvz., timino) prisideda prie citotoksiškumo
• DNR pažeidimai sukelia Ląstelių ciklo sustabdymas G₂ fazėje → Mitozės slopinimas → Apoptozė
• Bleomicinas veikia kaip Pseudofermentas, kuris gali kelis kartus katalizuoti DNR pažeidimus. 
• Papildomas slopinimas Nuo DNR priklausoma DNR polimerazė.

Cisplatina / karboplatina

Abu veikia kaip Platinos pagrindu pagaminti alkilanai, susidaro po viduląstelinės aktyvacijos elektrofiliniai akvo-kompleksai. Jie pirmiausia jungiasi prie Guanino ir adenino N7 padėtis DNR.
Atsiradimas DNR kryžminiai ryšiai:

• Vidinis kryžminis susiejimas (gijos viduje)
• Tarpgyslinis susiejimas (tarp abiejų gijų)

Blokuojama DNR deformacija Replikacija ir transkripcija. 
Aktyvinimas Reakcijos į DNR pažeidimus:

• p53 aktyvavimas → Ląstelių ciklo sustojimas (paprastai G2/M fazėje)
• Indukcija Apoptozė per mitochondrijų ir nuo kaspazės priklausomus kelius

Papildomas poveikis:

• Inhibicija DNR remontas
• Inhibicija Telomerazės aktyvumas
• Indukcija Taškinės mutacijos
• Esant didelei koncentracijai: PARP hiperaktyvavimas → NAD+/ATP skilimas → Nekrozė

Karboplatina veikia lėčiau, tačiau jo veikimo mechanizmas toks pat kaip cisplatinos → Kryžminis atsparumas įmanoma.

Ciklofosfamidas

Ciklofosfamidas yra Prodrug, kurį kepenyse gamina CYP2B6 į 4-hidroksiciklofosfamidas konvertuojamas. 

• Tai išskaidoma į Aldofosfamidas ir toliau į Fosforamido garstyčios (aktyvus) ir Akroleinas
• Fosforamido garstyčios veikia kaip bifunkcinis alkilanasJis perkelia alkilo grupes į N7 guanino padėtis DNR
• Dėl to DNR-DNR kryžminiai ryšiai (kryžminiai ryšiai) ir DNR ir baltymų susiejimas, kurie fiksuoja DNR grandines
• Kryžminių sąsajų blokavimas DNR replikacija ir Transkripcija, veda į Gijos nutrūksta ir aktyvuokite p53-priklausomai nuo Apoptozė

Poveikis yra Nespecifinis ciklas, bet ypač veiksmingas proliferuojančioms ląstelėms.

Akroleinas sukelia Šlapimo pūslės pažeidimas (hemoraginis cistitas).

Citarabinas (Ara-C)

• Citarabinas virsta į ląstelių vidų į Ara-CTP fosforilintas, aktyvus metabolitas
• Ara-CTP slopina DNR polimerazę ir neteisingai įtraukiamas į DNR → DNR grandinės užbaigimas
• Blokada DNR replikacija ir taisymas → Ląstelių ciklo sustojimas S fazė
• Indukcija Apoptozė per atsaką į DNR pažeidimus (pvz., p53 aktyvinimą).

Poveikis yra Specifinė ciklo fazė (tik proliferuojančiose ląstelėse)

Dakarbacinas

Dakarbazinas yra Prodrug, kurį kepenyse gamina Citochromas P450 į Monometiltriazenilimidazolo karboksamidas (MTIC) yra metabolizuojamas. MTIC spontaniškai skyla į reaktyviąją medžiagą Metilo katijonas, kuris yra žinomas kaip Alkilanai darbai. 

• DNR alkilinimasMetilo katijonas pirmiausia jungiasi su Guanino O-6 ir N-7 pozicijos DNR
• Dėl to DNR grandinės nutrūkimai, Neatitikimai replikacijos metu ir DNR sintezės blokavimas
• Suaktyvinti žalą DNR taisymo sistemos, tačiau dėl perkrovos arba neveiksmingo taisymo (pvz., mažo MGMT aktyvumo) Apoptozė

Poveikis yra Nuo ciklo nepriklausomas, bet ypač veiksminga proliferuojančioms ląstelėms.

Deksametazonas

Jungiasi prie viduląstelinio Gliukokortikoidų receptoriai → Kompleksas migruoja į ląstelės branduolį. 

• Transrepresijaslopina transkripcijos veiksnius NF-κB ir AP-1 → mažina prouždegiminių genų (citokinų, tokių kaip IL-1, IL-6, TNF-α; fermentų, tokių kaip fosfolipazė A2, COX-2) ekspresiją
• TransaktyvacijaAktyvina priešuždegiminius genus (pvz., IκB, kuris slopina NF-κB)
• Limfos ląstelėse
  suaktyvina vidinis apoptozės kelias → Mitochondrijų permeabilizacija, citochromo c išsiskyrimas, kaspazės-9 aktyvacija
• Fibroblastuose
  rodo antiapoptozinis poveikis apie:
  - Indukcija Sfingozino kinazė 1 → Padidėjusi gamyba Sfingozin-1-fosfatas (S1P)
  - Aktyvavimas PI3K/Akt signalinis kelias
  - Anti-apoptozinio baltymo reguliavimas Bcl-xL
  - Mitochondrijų membranos potencialo išsaugojimas
• Slopina Fosfolipazė A2 → Sumažėjęs prouždegiminių mediatorių išsiskyrimas

Doksorubicinas

• DNR interkalacijaPlanarinė molekulė interkaluojasi tarp DNR bazių porų pagal seką → trukdo helikazėms, blokuoja DNR replikacija ir Transkripcija
• Topoizomerazės II slopinimas: Doksorubicinas stabilizuoja Topoizomerazės II DNR skaldymo kompleksas → Neleidžia DNR grandinėms susijungti → Sukelia Dvigubos grandinės pertrūkiai
• ROS susidarymasChinono struktūra redukuojama į pusiau chinono radikalą → susidaro reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) → Oksidacinė DNR, lipidų ir baltymų žala → DNR grandinės lūžiai
• Chromatino dinamika: Padidina Sukimo įtempiai DNR ir skatina Nukleosomų perjungimas → toliau pažeidžia DNR
• Ląstelių ciklo sustabdymas ir apoptozėSuaktyvinti DNR pažeidimus p53 ir DNR taisymo sistemos → perkrovos atveju: ląstelių ciklo sustojimas (G2/M) ir Apoptozė

Poveikis yra Nespecifinis ciklas, bet ypač veiksmingas proliferuojančioms ląstelėms.

Etopozidas

• Slopina Topoizomerazė II, fermentas, kuris replikacijos ir transkripcijos metu išvynioja DNR.
• Pririšamas prie Topoizomerazės II DNR kompleksas ir jį stabilizuoja → neleidžia Pakartotinis prijungimas (pakartotinis prijungimas) DNR grandinių po skilimo
• Veda į nuolatiniai dvigubos grandinės nutrūkimai DNR
• Suaktyvinti DNR pažeidimus p53 ir kiti remonto mechanizmai → perkrovos atveju: Ląstelių ciklo sustabdymas G2 fazėje
• Indukcija Apoptozė per mitochondrijų ir nuo kaspazės priklausomus signalizacijos kelius

Poveikis yra Specifinė ciklo fazė, ypač vėlyvoji S ir G2 fazė.

Gliukokortikoidai (prednizonas / prednizolonas)

• Genominis poveikis
  Prednizonas kepenyse virsta Prednizolonas (aktyvus). Abu jungiasi prie citoplazmos Gliukokortikoidų receptoriai (GKR). Kompleksas persikelia į ląstelės branduolį ir moduliuoja genų raišką per:
  - TransaktyvacijaPrivaloma Gliukokortikoidinio atsako elementai (GRE) → padidėjusi priešuždegiminių genų raiška (pvz.  Lipokortinas, kuris slopina fosfolipazę A2)
  - TransrepresijaTranskripcijos veiksnių slopinimas NF-κB ir AP-1 → Mažesnė prouždegiminių citokinų (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), fermentų (COX-2, fosfolipazės A2) ir leukotrienų gamyba
• Negenominis poveikis
  - Didelėmis dozėmis (pvz., į veną) greitas poveikis per membraninius receptorius → geresnė mikrocirkuliacija šoko metu, didesnis katecholaminų poveikis
• Tolesnis poveikis
  - Fibroblastų proliferacijos ir kolageno sintezės slopinimas (antiproliferacinis)
  - Imunosupresija slopinant T limfocitų proliferaciją
  - Metabolinis poveikis: Gliukoneogenezė, lipolizė, proteolizė → padidėjęs cukraus kiekis kraujyje

Ifosfamidas

ProdrugGaminamas kepenyse CYP450 fermentai (pvz., CYP3A4) į 4-hidroksi-ifosfamidas suaktyvintas.

• Spontaniškas perėjimas į Izoaldofosfamidas, kuris Izofosfamidas - prarastas (alkilinantys) ir Akroleinas suyra
• Izofosfamidas - prarastas perveda alkilo grupes į N7 guanino padėtis DNR → sukelia DNR grandinės nutrūkimai ir Tarpgrupinis ir vidinis kryžminis susiejimas
• Šis DNR pažeidimas blokuoja Replikavimas ir Transkripcija → sukelti Ląstelių ciklo sustabdymas G2 fazėje
• Jei taisymo mechanizmai yra perkrauti (pvz., dėl MGMT) → Apoptozė
• Akroleinas sukelia urotoksinis poveikis (pvz., hemoraginis cistitas)

Poveikis yra Nespecifinis ciklas, bet ypač veiksmingas proliferuojančioms ląstelėms.

Galimas kryžminis atsparumas ciklofosfamiduibet taip pat Veiksmingumas ciklofosfamidui atsparių navikų atveju.

Prokarbazinas

oksiduojamas kepenyse (per CYP450) ir spontaniškai iki Azo-prokarbazinas, tada tęskite Metilazoksi- ir Benzilazoksi junginiai. 

• DNR alkilinimasaktyvūs metabolitai (pvz. Metilo diazono jonas) alkilinti N7 guanino padėtis → veda prie DNR vienos grandinės pertrūkiai, Kryžminis susiejimas ir Neatitikimai
• Baltymų sintezės slopinimas slopina Metionino transmetilinimas t-RNA → Defektinė t-RNA → Baltymų sintezės sustojimas → Antrinis DNR ir RNR sintezės slopinimas
• ROS susidarymas - susidaro autooksidacijos metu Vandenilio peroksidas → Oksidacinis baltymų pažeidimas (pvz., sulfidrilo grupės)
• Ląstelių ciklo sustabdymas - Pažeidimas suaktyvina DNR taisymo mechanizmus → Ląstelių ciklo sustabdymas → perkrovos atveju Apoptozė
• Tolesnis poveikis yra silpnas MAO slopinimas (centrinė nervų sistema)

Rituksimabas

Pavadinimas yra kilęs iš

• RI - Kintamasis (apibrėžia gamintojas)
• tu - „navikas“
• xi - „chimerinis“ (kintamoji sritis yra pelės, o pastovioji sritis - žmogaus)
• mab - „monokloniniam antikūnui“ 

Rituksimabas jungiasi prie CD20 antigenas B ląstelėse ir suaktyvina keletą veikimo mechanizmų:

• Nuo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksiškumas (ADCC)Antikūno Fc sritis suaktyvina natūralias ląsteles žudikes, kurios sunaikina tikslinę ląstelę.
• Nuo komplemento priklausomas citotoksiškumas (CDC)Komplemento sistemos aktyvinimas (per C1q) → Membranos atakos komplekso susidarymas → Ląstelių lizė
• Tiesioginis apoptozės indukcijaCD20 tarpininkaujamas signalizavimo kelias → Aktyvinimas p38 MAP kinazė → programuota ląstelių mirtis (apoptozė), ypač po antikūno susiejimo
• Fagocitozė: Makrofagai atpažįsta ir fagocituoja paženklintas B ląsteles

Šie mechanizmai lemia selektyvus CD20 teigiamų B ląstelių pašalinimas, nepaveikiant kamieninių kaulų čiulpų ląstelių..

Rituksimabas yra cHimeriko monokloninis antikūnas, kuris yra iš pelių (pelės) kintamieji domenai ir žmogaus (žmogaus) pastovieji domenai optimaliai sąveikauja su Fc receptoriai (fragment crystallizable / kristallisierbares Fragment) auf Effektorzellen (NK ląstelės, monocitai, makrofagai) ir komplemento sistema.

• Fc receptoriai yra Membranproteine auf der Oberfläche von Immunzellen, die den konstanten Fc-Teil von Antikörpern erkennen und binden. 
  Sie kombinieren die humorale Immunität (Antikörper) mit der zellvermittelten Abwehr, indem sie Immunzellen aktivieren, sobald diese an mit Antikörpern markierte Zielzellen wie z. B. Bakterien, Tumorzellen, Viren binden.

• NK ląstelės yra Įgimtosios imuninės sistemos limfocitų tipas, atpažinti ir sunaikinti infekuotas ir navikines ląsteles neatpažįstant specifinių antigenų.
  Kai tik viena ląstelė turi mažiau MHC-I molekulės (Oberflächenproteine für die Präsentation von Peptiden aus dem Zellinneren, z.B. bei Virusinfektionen oder Tumorbildung) als üblich präsentiert, wird sie als fremd erkannt und abgetötet.

• Monocitai atsiranda, pavyzdžiui, B ląstelės (B limfocitai) kaulų čiulpuose ir cirkuliuoja kraujyje kaip Nespecifinės imuninės apsaugos dalis. Migravę į audinius, jie diferencijuojasi į makrofagus.

• Makrofagai gaunami iš monocitų kaip subrendę fagocitai Visi makrofagai kartu per sekundę suvaldo apie milijoną ląstelių! Jie šalina negyvas, sunaikintas ląsteles ir ląstelių liekanas. Makrofagas per dieną gali fagocituoti nuo kelių šimtų iki tūkstančio ląstelių.

• Papildymo sistema yra . Esminis įgimtos imuninės sistemos komponentas, sudarytas iš 30 baltymų, kurie gaminami kepenyse ir cirkuliuoja plazmoje, kad papildytų antikūnų poveikį.

Tai reiškia:

Rituksimabo struktūra:

├─ Kintamieji domenai (Fab dalis): MURINAS (pelės seka)
│ └─ Ši dalis atpažįsta CD20
├─ Pastovūs domenai (Fc dalis): (žmogaus seka)
│ └─ Ši dalis aktyvina ADCC, CDC

Labai įdomu sužinoti, kaip ir kodėl atsirado jo sukūrimo istorija, kuri čia išsamiau aprašyta toliau...!

Vinkristinas / vinblastinas

• Privaloma β-tubulinas ir slopina Mikrotubulių polimerizacija. 
• sutrikdyti struktūrą mitozinė verpstė metafazės metu → Mitosearrest. 
• Vesti į Ląstelių ciklo sustabdymas M fazėje ir galiausiai į Apoptozė. 
• Poveikis Specifinė ciklo fazė prieš greitai besidalijančias ląsteles (pvz., navikines ląsteles).
• Vinblastinas taip pat gali Kristalizuoti tubuliną palikti. 
• Abi medžiagos blogina aksonų pernašą → prisideda prie neurotoksinis šalutinis poveikis su. 
• Papildomas slopinimas DNR ir RNR sintezė (antrinis poveikis).

Fitoterapijos galimybės

Visos nuorodos yra iš Nacionalinio biotechnologijų informacijos centro NIH Nacionalinės medicinos bibliotekos, 8600 Rockville Pike, Betesda, MD 20894, arba pripažintos leidyklos. Siekiant užtikrinti iš esmės objektyvų ir moksliškai pagrįstą lygį, buvo stengiamasi užtikrinti, kad nebūtų jokių interesų konfliktų.
Straipsniuose gali būti pateikiamos tik santraukos. Tačiau viršutiniame dešiniajame kampe paprastai pateikiamos nuorodos į pilnus tekstus, kurie yra nemokami arba mokami.

Dažniausiai žinomos radioprotekcinės medžiagos yra šios.

Huaier's mushroom (Trametes robiniophila Murr.)

Huaier grybas jau šimtmečius naudojamas tradicinėje kinų medicinoje (TKM) ir vis daugiau dėmesio skiriama papildomam vėžio gydymui. Tyrimai rodo, kad huaier ekstraktai gali Palaikyti imuninę funkciją, Radioterapijos šalutinio poveikio mažinimas ir Sumažinti ligos pasikartojimo riziką gali.
Ypač svarbus jo poveikis Apsauginė kaulų čiulpų funkcija ir Imuninių ląstelių stimuliavimas, tai labai svarbu radioterapijos metu, nes radiacija gali pažeisti kaulų čiulpus ir sutrikdyti kraujodarą.
Grybuose yra biologiškai aktyvių polisacharidų ir peptidoglikanų, kurie pasižymi imunomoduliuojančiu ir priešvėžiniu poveikiu.

Reikėtų pažymėti, kad procentinė dalis Polisacharidai 32% β-gliukanų frakcijų kiekis taip pat turėtų būti nustatomas naudojant Laboratorinė analizė įrodyta, kad jo kiekis yra apie 47%, nes abi šios medžiagos yra pagrindinės veikliosios medžiagos, kurių poveikis taip pat įrodytas tyrimais!

Nuorodos

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Sun 2024 m. birželio 3 d. - Galimas Huaier gydomasis poveikis virškinimo sistemos vėžiui: jo cheminės sudedamosios dalys, farmakologinis pritaikymas ir ateities kryptys
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Jun 28 - Huaier (Trametes robiniophila Murr) imunoreguliuojantis poveikis ir atitinkamas klinikinis pritaikymas
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Sep - Huaier ekstraktas didina imatinibo veiksmingumą gydant Ik6(+) Ph(+) ūminę limfoblastinę leukemiją.

Reiši (Ganoderma lucidum)

Žinomas kaip „nemirtingumo grybas“, reiši pasižymi šiuo poveikiuimunomoduliuojantis, priešuždegiminis ir apsaugo kepenis.
Jis gali padidinti atsparumą stresui ir palaikyti regeneraciją po radiacinės žalos.
Triterpenai ir beta gliukanai skatina makrofagų ir NK ląstelių aktyvumą.

Nuorodos

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - Ganoderma lucidum sporų aliejus sukelia krūties vėžio ląstelių apoptozę in vitro ir in vivo, aktyvuodamas kaspazę-3 ir kaspazę-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28 lapkričio 2019 - Apsauginis Ganoderma (Lingzhi) poveikis radiacijai ir chemoterapijai
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 2017 m. balandžio 06 d. - Ganoderma lucidum (Reishi grybas) vėžiui gydyti
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Ganoderma lucidum citotoksinis poveikis nuo interleukino-3 priklausomoms limfomos DA-1 ląstelėms: apoptozės baltymų dalyvavimas
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - Ganoderma lucidum sukelia leukemijos, limfomos ir daugybinės mielomos ląstelių apoptozę.
- Dr. Silke Fischer - 2025 m. gruodžio 11 d. - Vaistinis grybas Ganoderma lucidum (Reishi) šiuolaikinėje medicinoje: įrodymais pagrįstas apžvalginis straipsnis profesionalams

Šitakės (Lentinula edodes)

Sudėtyje yra lentinano ir beta gliukanų, kurie Imuninių ląstelių aktyvumas pavyzdžiui, NK ląstelės ir makrofagai.
Tyrimai rodo, kad Antimikrobinis ir antivirusinis poveikis, kuris yra naudingas infekcinės rizikos po radioterapijos atveju.

Nuorodos

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 2007 m. kovo 14 d. - Maisto papildo, aktyviojo heksozės koreliacinio junginio AHCC, saugumo I fazės tyrimas sveikiems savanoriams
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 2002 m. kovo 18 d. - Geresnė pooperacinės hepatocelulinės karcinomos pacientų, gydomų funkciniais maisto produktais, prognozė: perspektyvinis kohortos tyrimas
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterology 2009 Jan-Feb - Per burną vartojamo itin smulkaus dispersinio lentinano veiksmingumas išplitusiam kasos vėžiui gydyti 4 šaltinis
- Lentinano, kelių elektrodų RFA ir TACE kombinuotos terapijos klinikinis taikymas gydant HCC 5 šaltinis

Maitake (Grifola frondosa)

Daug beta gliukanų, kurie Stiprinti imuninę apsaugą ir Skatinti ląstelių regeneraciją.
Tyrimai rodo, kad vaidmuo Cukraus kiekio kraujyje reguliavimas ir Svorio valdymas svarbūs mitybos aspektai radioterapijos metu ir po jos.

Nuorodos

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 m. kovo 25 d. - Priešvėžinio vaisto Grifola frondosa polisacharido biologinis aktyvumas
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6 April 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - Polisacharidai Grifola frondosa grybuose ir jų sveikatą stiprinančios savybės: apžvalga.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Dažnai naudojamas kaip Chemoterapijos ir radioterapijos lydimasis gydymas naudojamas.
Jis gerina gyvenimo kokybę., stiprina imuninę sistemą. ir padidina Vėžio ląstelių jautrumas spinduliams (atsakas į radioterapiją, - Tačiau radiacinis jautrumas skirtingiems navikų tipams ir net vieno naviko viduje labai skiriasi..
Sudedamoji dalis PSK (polisacharidinis krestinas) buvo gerai ištirtas kliniškai.

Nuorodos

- Habtemariam S. Biomedicina. - 2020 May 25 - Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) polisacharidai vėžio terapijoje: taikiniai ir veiksmingumas
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol. - 2023 Jan 30 - Coriolus versicolor ir jo bioaktyvioji molekulė yra potencialūs imunomoduliatoriai, apsaugantys nuo vėžio ląstelių metastazių per MAPK kelio inaktyvavimą
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29 -Coriolus (Trametes) versicolor grybas chemoterapijos ar radioterapijos nepageidaujamam poveikiui mažinti žmonėms, sergantiems storosios žarnos vėžiu
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Coriolus versicolor (Yunzhi) ekstrakto citotoksinis poveikis žmogaus leukemijos ir limfomos ląstelėms indukuojant apoptozę

Barbarai (Berberis vulgaris)

• Radioterapijos žalaIkiklinikiniai ir pradiniai klinikiniai tyrimai rodo, kad berberinas pasižymi radioprotekcinėmis savybėmis, ypač antioksidaciniu ir priešuždegiminiu poveikiu. Bandomasis tyrimas parodė, kad vėžiu sergantiems pacientams sumažėja su radiacija susijęs šalutinis poveikis. 

• LimfomosIn vitro ir su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad berberinas gali slopinti limfomos ląstelių augimą, pvz., slopindamas CD47 imuninės evakuacijos mechanizmą difuzinėje stambiųjų B ląstelių limfomoje. Taip pat pastebėtas sinerginis poveikis su chemoterapiniais preparatais.

Nuorodos

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacology. 2025 Aug - Berberinas kaip natūralus B limfocitų imunomoduliatorius
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Apr - Mokslinių tyrimų pažanga, susijusi su vaidmeniu Berberinas Hematologinių piktybinių navikų ir su jais susijusių mechanizmų apžvalga
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan - DCZ0014 - naujas junginys, skirtas difuzinei stambiųjų B ląstelių limfomai gydyti per B ląstelių receptorių signalinį kelią
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun - Berberinas pasižymi priešvėžiniu poveikiu difuzinių stambiųjų B ląstelių limfoma moduliuojant c-myc/CD47 ašį

Ežiuolė (ežiuolė)

Stiprina Įgimtas imunitetas stimuliuojant fagocitus ir NK ląsteles.
Dažnai vartojamas peršalimo ligoms gydyti ir kaip dalis terapijos, skirtos Apsauga nuo infekcijų naudojamas.

Nuorodos

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - Ežiuolė purpurinė gerina bleomicino sukeltą žiurkių plaučių fibrozę, moduliuodama NADPH oksidazės-4 ir endotelino-1 / jungiamojo audinio augimo faktoriaus / matrikso metaloproteinazių signalinę ašį.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Echinacea purpurea antioksidacinis ir imunitetą stiprinantis poveikis
- Hussien SM, Rashed ER - Atsakas į dozę 2023 m. birželio 21 d. - Imunobiocheminis gama spinduliuotės poveikis žiurkių patinams: dozės ir atsako tyrimas
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Purpurinės ežiuolės biologinis poveikis žmogaus kraujo ląstelėms

Ciberžolė (kurkuminas)

Efektyvus priešuždegiminis, antioksidantas ir apsaugo ląsteles nuo oksidacinio streso, kurį sukelia radiacija.
Kurkuminas gali pagerinti Palaikyti ląstelių regeneraciją ir Spindulinės terapijos poveikio stiprinimas, nepažeidžiant sveikų ląstelių.

Nuorodos

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 m. gruodžio mėn. Imbiero vezikulės pavidalo nanodalelės su kurkuminu, mažinančios jonizuojančiosios spinduliuotės sukeltą žarnyno pažeidimą per žarnyno mikrobiotos reguliavimą
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 m. spalio 4 d. Kurkuminas sustiprino jonizuojančiosios spinduliuotės sukeltą imunogeninę ląstelių žūtį gliomos ląstelėse per endoplazminės tinklainės streso signalizacijos kelius
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - Kurkumino antioksidacinis aktyvumas apsaugo nuo radiacijos sukelto mikronukleusų susidarymo žmogaus periferinio kraujo limfocituose, kurie buvo veikiami įvairiomis gama spinduliuotės dozėmis

Imbieras (gingeroliai)

Turi antimikrobinės ir priešuždegiminės savybės..
Palaiko virškinimą ir gali pagerinti Šalutinio gydymo poveikio mažinimas.

Nuorodos

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 Feb - Dviejų tikslinių egzosomų nanoplatformos, kuriose kartu tiekiamas doksorubicinas ir Fuzi Lizhong Tang biologiškai aktyvios medžiagos, skirtos sinergetiniam DLBCL gydymui ir chemoterapijos sukelto viduriavimo gydymui.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Anticancer Agents Med Chem. 2021 - Priešvėžinis imbierolio poveikis vėžio profilaktikai ir gydymui

Citrusiniai vaisiai ir kvercetinas

Kvercetinas, gaunamas iš svogūnų ir citrusinių vaisių Antivirusinis ir imunomoduliuojantis poveikis.
Atliekami tyrimai, kuriuose tiriamas jo vaidmuo Imuninės apsaugos stiprinimas (taip pat atsižvelgiant į COVID-19).

Nuorodos

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 - Iš kvercetino gautas mikrobų metabolitas DOPAC stiprina CD8(+) T ląstelių priešvėžinį imunitetą per NRF2 tarpininkaujamą mitofagiją
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 Aug 2 - Kvercetinas - naujas limfomos gydymo būdas
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 m. kovo mėn. Kvercetinas sukelia apoptozę ir autofagiją pirminėse išvešėjusios limfomos ląstelėse, slopindamas PI3K/AKT/mTOR ir STAT3 signalinius kelius
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - Kvercetinas stiprina priešvėžinį rituksimabo aktyvumą sergant difuzine stambiųjų B ląstelių limfoma, slopindamas STAT3 kelią

Juodųjų kmynų sėklų aliejus (Nigella sativa)

Nuo neatmenamų laikų naudojamas kaip imunitetą stiprinanti priemonė.
Sudėtyje esantis Timokvinonai darbas Antioksidantas, priešuždegiminis ir imunomoduliuojantis.
Teigiamai veikia cukraus kiekį kraujyje, lipidų kiekį kraujyje ir imuninę sistemą.

Nuorodos

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct - Nigella sativa apoptozinis poveikis žmogaus limfomos U937 ląstelėms
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Priešvėžiniai principai iš Nigella sativa sėklų

Ženšenis (Panax ginseng)

Veikia kaip Adaptogenas, pagerina Atsparumas stresui ir palaiko Energijos gamyba po gydymo.
Ar gali Stabilizuoti imuninę funkciją ir Skatinti regeneraciją.

Nuorodos

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 May 19 - Ginsenozidas 24-OH-PD iš raudonojo ženšenis slopina ūminę T-limfocitinę leukemiją aktyvindamas mitochondrijų kelią
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Apr - Perspektyvus kohortinis ženšenio vartojimo ir vėžio rizikos tyrimas: Šanchajaus moterų sveikatos tyrimas
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug. Fitoceutikai: galingi, bet ignoruojami ginklai prieš Helicobacter pylori infekciją

Fito-terapija - signaliniai keliai

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Huaier grybo veikliosios medžiagos, ypač polisacharidai, proteoglikanai ir flavonoidai, veikia kelis centrinius signalizacijos kelius:

• PI3K/Akt/mTOR
  Šio augimo ir išgyvenimo kelio slopinimas → sumažina vėžinių ląstelių proliferaciją ir sukelia apoptozę
• MAPK/ERK ir p38
  Šių kelių moduliacija → daro įtaką ląstelių proliferacijai, diferenciacijai ir atsakui į stresą.
• TLR4/NF-κB
  Aktyvavimas polisacharidais → stimuliuoja imunines ląsteles (pvz., dendritines ląsteles, makrofagus) → pagerina imuninį atsaką
• AMPK
  Aktyvavimas → skatina ląstelių energijos pusiausvyrą ir slopina anabolinius procesus
• YAP1 ir Wnt/β-kateninas
  Onkogeninių signalinių kelių slopinimas → mažina naviko augimą ir naviko kamieninių ląstelių savybes
• TGF-β/Smad
  Moduliacija → slopina fibrozinius procesus organuose
• Apoptozė-
  Indukcija per Kaspazė-3/9, ROS padidėjimas ir mTOR slopinimas
• Autofagija
  Skatinimas per mTOR slopinimą ir ROS → prisideda prie detoksikacijos (pvz., smailių baltymų)
• EMT (epitelio-mezenchiminis perėjimas)
  Pabėgimas per Sraigės ir MMP-9 mažinimas → Mažina metastazių atsiradimą

Reiši (Ganoderma lucidum)

• Imunomoduliacija
  Polisacharidai (pvz., β-gliukanai) jungiasi prie Dectin-1, TLR ir Komplemento receptorius 3 → suaktyvinti NF-κB ir MAPK → skatina makrofagų, dendritinių ląstelių ir NK ląstelių diferenciaciją ir aktyvaciją
• Uždegimo slopinimas
  Triterpenai slopina NF-κB ir NLRP3-imflamazoma → mažina prouždegiminių citokinų (TNF-α, IL-1β, IL-6) gamybą
• Neuroprotekcija
  Neurouždegimo slopinimas, mikroglijos moduliacija, reguliacija BDNF → skatina neuroplastiškumą; aktyvina FGFR1 signalinis kelias → Didina neurogenezę hipokampe
• Žarnyno ir smegenų ašis
  Reishi moduliuoja mikrobiomą → didina Bifidobacterium → gerina triptofano apykaitą → didina Serotoninas (5-HT) pagumburyje → skatina miegą ir reguliuoja nuotaiką
• AMPK aktyvavimas
  Reguliuoja energijos apykaitą, skatina gliukozės įsisavinimą, gerina jautrumą insulinui (metformino analogas)
• Antihipertenziniai vaistai
  Inhibuoja peptidus ACE ir suaktyvinkite eNOS/NO/cGMP signalinis kelias → sukelia kraujagyslių išsiplėtimą
• Antidiabetiniai vaistai
  Aktyvuota AMPK, pagerina fosforilinimą IR, IRS1 ir Aktas → Didina jautrumą insulinui; slopina SREBP1c, FAS, SCD1 → slopina lipogenezę
• Antioksidantas
  Mažina ROS aktyvindamas endogenines antioksidacines sistemas

Šitakės (Lentinula edodes)

• Imunomoduliacija
  Polisacharidas Lentinan prisijungia prie Dectin-1, TLR ir Komplemento receptorius 3 → suaktyvintas NF-κB ir MAPK → Stimuliuoja makrofagus, dendritines ląsteles ir NK ląsteles
• Citokinų gamyba
  Lentinano sukeltas Interleukinas-1 (IL-1), Interleukinas-2 (IL-2), Interferonas-γ ir TNF-α → Stiprina ląstelių imuninį atsaką ir navikinių ląstelių apoptozę
• Priešvėžinis poveikis
  Lentinanas turi Tiesioginio citotoksiškumo nėra, tačiau netiesiogiai stiprina kovą su navikais per imuninės sistemos aktyvinimą → didina Antikūnų gamyba ir endogeninis interferonas
• Apoptozės indukcija
  Skatina vėžinių ląstelių apoptozę per Kaspazė-3/8/9-Aktyvavimo ir mitochondrijų signalizavimo keliai
• Antivirusinė
  Didina atsparumą virusams (pvz., gripui), nes indukuoja interferoną.
• Lipidų apykaita
  Sudedamoji dalis Eritadeninas aktyvuotas Lipoproteinų receptoriai kepenyse → didina MTL pasisavinimą → mažina MTL ir VLDL cholesterolio kiekį
• Priešuždegiminis
  Slopina NF-κB ir NLRP3-imflamazoma → Mažina uždegimą
• Mikrobiomo reguliavimas
  Skatina augimą Bifidobakterijos ir Lactobacteria → Gerina žarnyno barjerą ir imunologinį reguliavimą

Maitake (Grifola frondosa)

• Imunomoduliacija
  Polisacharidai (pvz., D frakcija, Grifolanas) jungiasi prie TLR4, Dectin-1 ir Komplemento receptorius 3 → suaktyvinti TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Stimuliuoja makrofagus, dendritines ląsteles, NK ląsteles ir citotoksines T ląsteles
• TH1/TH2 pusiausvyra
  Perėjimas nuo TH2 prie TH1 atsako → padidėjusi TH2 ir TH1 gamyba Interferonas-γ, IL-12, IL-18 → Stiprina ląstelių imuninę apsaugą
• Priešvėžinis poveikis
  Indukcija Apoptozė apie mitochondrijų signalizavimo kelias (Kaspazės-3/9 aktyvavimas) → Vėžinių ląstelių mirtis
• MAPK signalizavimo kelias
  Suaktyvinti maitake polisacharidus p38 MAPK ir JNK → Skatina imuninį atsaką ir apsaugo nuo imunosupresijos
• Cukraus kiekio kraujyje reguliavimas
  Inhibicija Alfa-gliukozidazė → Lėtina gliukozės išsiskyrimą; didina Jautrumas insulinui per F2/F3 polisacharidus ir SX glikoproteiną. 
• Metabolizmas
  Aktyvinimas PPARδ ir nuo insulino nepriklausomus signalizavimo kelius → gerina gliukozės toleranciją, mažina trigliceridų ir cholesterolio kiekį
• Kraujospūdžio reguliavimas
  Įtaka Renino-angiotenzino sistema → Sistolinio kraujospūdžio mažinimas
• Žarnyno sveikata
  Moduliacija Žarnyno mikrobiota → Padidėjimas nuo Bifidobakterijos ir trumpos grandinės riebalų rūgštys → Priešuždegiminis ir medžiagų apykaitą stabilizuojantis poveikis
• Antioksidantas
  Endogeninių fermentų (SOD, glutationo peroksidazės) aktyvavimas → mažina oksidacinį stresą

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Imunomoduliacija
  Polisacharidiniai peptidai (PSP, PSK) jungiasi prie TLR (pvz., TLR2, TLR4), Dectin-1 ir Komplemento receptorius 3 → suaktyvinti NF-κB ir p38 MAPK → Stimuliuoja makrofagus, dendritines ląsteles, NK ląsteles ir T ląsteles 
• Citokinų gamyba
  Indukcija IL-2, IFN-γ, TNF-α ir IL-6 → stiprina ląstelių imuninį atsaką
• Priešvėžinis poveikis
  Netiesiogiai per imuninės sistemos suaktyvėjimą; tiesiogiai per Ląstelių ciklo sustabdymas ir Apoptozės indukcija naviko ląstelėse (pvz., aktyvuojant kaspazes).
• Priešuždegiminis
  Moduliacija TLR4-MyD88-NF-κB signalinis kelias → Reguliuoja uždegiminį atsaką
• Metastazių slopinimas
  PSK slopina Metaloproteinazės (MMP) → Mažina naviko invaziją
• Kepenų apsauga
  PSP padidėjo GSH/GSSG santykis → Antioksidacinė apsauga nuo hepatotoksinio pažeidimo

Barbarai (Berberis vulgaris)

• Apoptozės indukcija
  Aktyvuota p53, Kaspazė-3/9, Citochromas c; slopina antiapoptozinius baltymus, pvz. Bcl-2 ir Mcl-1
• Ląstelių ciklo sustabdymas
  Blokuoja G1 ir G2/M fazes, reguliuodamas p21 ir GADD153
• Augimo kelių slopinimas
  Uždrausta PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 ir Wnt/β-kateninas
• Mitochondrijų poveikis
  Sutrinka membranos potencialas → ROS padidėjimas → Energijos krizė naviko ląstelėse
• DNR sąveika
  Tiesiogiai jungiasi prie DNR ir slopina Topoizomerazė I
• Uždegimo slopinimas
  Slopina NF-κB ir prouždegiminių citokinų (TNF-α, IL-6)
• Antioksidantas
  Aktyvuota Nrf2/HO-1- ir AMPK-signalizavimo keliai → apsaugo sveikas ląsteles
• Imunomoduliacija
  Supressed CD47 („Nevalgyk manęs“ signalas) → skatina navikinių ląstelių fagocitozę

Ežiuolė (ežiuolė)

• CB2 receptorių aktyvavimas
  Alkilamidai jungiasi prie kanabinoidų receptoriaus 2 (CB2) imuninėse ląstelėse → moduliuoja imuninį atsaką be psichoaktyvaus poveikio
• cAMP-PKA signalinis kelias
  CB2 aktyvavimas padidina cAMP → aktyvuoja PKA → reguliuoja NF-κB ir citokinų gamybą
• MAPK signalizavimo keliai
  Aktyvinimas p38/MAPK, JNK ir ERK1 → Turi įtakos ląstelių proliferacijai, diferenciacijai ir uždegiminiam atsakui
• NF-κB slopinimas
  Dėl CB2 ir TLR4 moduliacijos → mažina prouždegiminių citokinų (TNF-α, IL-1β, IL-6) kiekį
• TLR4 antagonizmas
  Slopina nuo MyD88/TRIF priklausomus signalizavimo kelius → mažina uždegimą
• JAK1/STAT1 signalinis kelias
  Nuo interferono priklausomų genų indukcija → stiprina antivirusinę apsaugą
• Citokinų moduliacija
  IL-10 (priešuždegiminis) padidėjimas, IL-12 (prouždegiminis) slopinimas → skatina TH1/TH2 pusiausvyrą
• T ląstelių reguliavimas
  Paaukštinta Foxp3 raiška reguliacinėse T ląstelėse → imunomoduliacinis poveikis

Ciberžolė (kurkuminas)

• NF-κB slopinimas
  Slopina šį centrinį transkripcijos veiksnį → mažina uždegimą, ląstelių proliferaciją ir apoptozės slopinimą → mažina COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9 ekspresiją
• P53 aktyvinimas
  Didina naviko slopintojo p53 kiekį → skatina DNR remontą ir apoptozę
• Bax/Bcl-2 santykio reguliavimas
  Padidina proapoptozės Bax, sumažina antiapoptozės Bcl-2 → skatina mitochondrijų medijuojamą apoptozę
• mTOR slopinimas
  Slopina augimą ir proliferaciją → antikancerogeninis poveikis
• Antiangiogenezė
  Slopina VEGF → neleidžia formuotis naujoms naviko kraujagyslėms
• MMP-9 slopinimas
  Mažina audinių irimą → slopina invaziją ir metastazes
• Adhezijos molekulių (pvz., CD44) slopinimas
  Mažina naviko ląstelių sukibimą ir invaziją
• Signalizavimo kelio Nrf2 aktyvinimas
  Didina organizmo antioksidantų kiekį → apsaugo nuo oksidacinio streso
• Ląstelių ciklo baltymų moduliavimas
  Inhibuoja cikliną D1, p16, CDK inhibitorius → Ląstelės ciklo sustabdymas

Imbieras (gingeroliai)

• TRPV1 receptoriaus aktyvavimas
  Imbierolai jungiasi prie imuninių ląstelių jonų kanalo TRPV1 → neutrofilų granuliocitai įjungiami į padidintą parengtį → padidėja ROS gamyba ir CXCL8 sekrecija bakterijų stimuliacijos metu
• Uždegimo slopinimas
  Inhibicija NF-κB, p38 MAPK ir JNK → mažina prouždegiminių citokinų (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 ir PGE2 ekspresiją
• Antioksidantas
  Antioksidacinių fermentų (pvz., SOD) kiekio padidėjimas, apsauga nuo mitochondrijų pažeidimo
• Antiemetikai
  Poveikis per serotoninerginius ir cholinerginius signalus vėmimo centre → mažina pykinimą
• Metabolinis poveikis
  Gerina jautrumą insulinui, skatina GLUT4 tarpininkaujamą gliukozės pasisavinimą → naudinga sergant diabetu
• Kremzlės apsauga
  P38/JNK signalizavimo kelio slopinimas → mažina kremzlės irimą sergant osteoartritu
• Apoptozės indukcija
  6-Shogaol sukelia uždegimo paveiktų sinovijos ląstelių apoptozę → priešuždegiminis poveikis

Citrusiniai vaisiai ir kvercetinas

• NF-κB slopinimas
  Blokuoja šį centrinį uždegiminį jungiklį → mažina TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 ir iNOS
• Nrf2 aktyvavimas
  Jungiasi su antioksidacinio atsako elementais (ARE) → didina HO-1, NQO1, GCLC ekspresiją → stiprina endogeninę antioksidacinę apsaugą
• MAPK moduliacija
  slopina p38, JNK ir ERK → reguliuoja uždegimą, proliferaciją ir apoptozę
• JAK/STAT slopinimas
  slopina prouždegiminius signalus
• COX-1/2 ir LOX slopinimas
  Mažina prostaglandinų ir leukotrienų susidarymą → priešuždegiminis poveikis
• AMPK/SIRT1 aktyvavimas
  Gerina mitochondrijų metabolizmą, skatina autofagiją, apsaugo nuo oksidacinio streso
• Mastinių ląstelių stabilizavimas
  slopina histamino ir citokinų (pvz., IL-8, TNF) išsiskyrimą → antialerginis poveikis
• NLRP3 inflamazomos susilpninimas
  Slopina IL-1β gamybą
• Senolitinis poveikis
  Skatina senų, nefunkcionuojančių ląstelių pašalinimą (senėjimą)

Juodųjų kmynų sėklų aliejus (Nigella sativa)

• Nrf2/ARE aktyvavimas
  Didina antioksidacinių fermentų (HO-1, SOD, CAT) kiekį → apsaugo nuo oksidacinio streso
• NF-κB slopinimas
  slopina uždegimą → mažina TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• PI3K/Akt/mTOR slopinimas
  Slopina augimą ir proliferaciją → antikancerogeninis poveikis
• MAPK moduliacija
  slopina p38, JNK ir ERK → reguliuoja uždegimą ir apoptozę
• AMPK/SIRT1 aktyvavimas
  Gerina mitochondrijų metabolizmą, skatina autofagiją
• Apoptozės indukcija
  Aktyvina p53, Bax/Bcl-2 santykį, kaspazes → ląstelinė naviko mirtis
• COX-2 slopinimas
  Mažina uždegiminių tarpininkų kiekį
• JAK/STAT slopinimas
  slopina prouždegiminius signalus
• GABA padidėjimas
  Padidina GABA kiekį smegenyse → antikonvulsinis ir neuroprotekcinis poveikis

Ženšenis (Panax ginseng)

• HPA ašies moduliacija
  Ginsenozidai (pvz. Rd) slopina streso sukeltą Kortizolio gamyba → adaptogeninis poveikis išsekimo ir streso atveju
• Neurotransmiterių sistemos
  Suaktyvinti cholinerginis ir dopaminerginiai signaliniai keliai → gerina pažintinę veiklą, koncentraciją ir nuotaiką (pvz., dėl ginsenozido Rg1)
• Uždegimo slopinimas
  Draudimai NF-κB ir prouždegiminius citokinus → mažina neurouždegiminius procesus
• Antioksidacinis poveikis
  Suaktyvinti Nrf2-signalizavimo kelias → padidina endogeninių antioksidantų (HO-1, SOD) kiekį → apsaugo nuo oksidacinio streso
• Neuroprotekcija
  Perduoti BDNF (smegenų kilmės neurotrofinis veiksnys) → palaiko neuronų regeneraciją ir sinapsinį plastiškumą
• Amiloido β slopinimas
  Slopinti susidarymą Amiloido-β plokštelės → Galimas neuroprotekcinis poveikis sergant Alzheimerio liga
• Kraujotakos skatinimas
  Padidinti gamybą Azoto oksidas (NO) → Vazodilatacija, geresnė smegenų ir periferinė perfuzija
• Imunomoduliacija
  Reguliuoti makrofagų ir NK ląstelių aktyvumą per TLR4 ir MAPK → stiprinti imuninę apsaugą

Rituksimabo kūrimo istorija

1975 m. - sukurta Hibridomų technologija

Iki 1975 m. mokslininkai negalėjo rasti didelio kiekio identiškas antikūnas gaminti antikūnus. Imunizavus pelę antigenu, pelė pagamino ribotą skaičių skirtingų antikūnų prieš skirtingas antigeno dalis (polikloninių).

Georges Köhler ir César Milstein sukūrė Hibridomų technologija pagal

• imunizuotos pelės blužnies B limfocitai paėmė
• juos su nemirtingos mielominės ląstelės (vėžio ląstelės, kurios gali dalytis neribotą laiką), imunizuotos

Tai buvo revoliucinga, todėl 1984 m. Nobelio fiziologijos arba medicinos premija gauta.

Kaip ląstelės gali būti nemirtingos?

Vėžinės ląstelės visada yra nemirtingos, nes jos naudoja triuką, skatinantį ląstelę dalytis vėl ir vėl, ir išlaiko šį gebėjimą dalytis. Kita vertus, normalios ląstelės miršta automatiškai, kaip paaiškinta toliau.

Plazmacitoma pelėms - pirminis šaltinis

Nemirtingos mielominės ląstelės yra kilusios iš natūralių plazmacitomų (limfominių navikų), gautų iš veislinių pelių, ypač BALB/c pelių padermių. Šie navikai išsivystė spontaniškai arba buvo sukelti aliejaus injekcijomis.

Pirmoji bendra ląstelių linija - SP2/0

Pirmoji bendra ląstelių linija buvo SP2/0, sukurta 1979 m. Šias ląsteles Köhleris ir Milsteinas panaudojo kurdami pirmąją hibridomų technologiją.

Kitos svarbios ląstelių linijos

• NSO (NSO/U pelės mieloma)
• Ag8 (pelės mieloma)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (taip pat pelės mieloma)

Kodėl mielominės ląstelės yra nemirtingos?

Normalios ląstelės - Hayflicko riba

Normalios ląstelės gali dalytis tik 50-70 kartų (Hayflicko riba, nustatyta 1961 m.). Tada dalijimasis sustoja ir ląstelė miršta. Taip yra todėl, kad telomerai (chromosomų galai) su kiekvienu dalijimusi trumpėja ir, pasibaigus tam tikram trumpumui, ląstelė žūsta (senatvė) arba apoptuojasi.

Vizualiai:

Normali ląstelė (jauna)
├─ Telomerai ilgi
├─ Ląstelė dalijasi 1x → telomerai trumpesni
├─ ląstelė dalijasi 2x → dar trumpiau
├─ ...
├─ ląstelė dalijasi 50 kartų → telomerai KRITIŠKAI trumpi
└─ STOP: ląstelė miršta (senėjimas)

Vėžio ląstelės yra išradingos - aktyvuoja telomerazę

Vėžio ląstelės (pvz., mielomos ląstelės) išsilaisvina iš šios sistemos:

1. Telomerazės, kuri atstato telomerus, aktyvinimas
2. TP53 mutacijos (p53 inaktyvacija), dėl kurių išsijungia naviko slopintojas
3. kiti išgyvenimo signalai.

Mielominė ląstelė (navikas)
├─ Telomerazės aktyvinimas ← (tai svarbiausia!)
├─ ląstelė dalijasi 1 kartą → telomerai ATNAUJINAMI
├─ Ląstelė dalijasi 2 kartus → Telomerai vėl taisomi
├─ Ląstelė dalijasi 50 kartų → Telomerai vis dar ilgi
├─ Ląstelė dalijasi 1000 kartų → vis dar gyva
└─ galimi NERIBOTI dalijimaisi

Kodėl telomerazė?

Telomerazė yra ribonukleoproteininis fermentas (sudarytas iš TERT = telomerazės atvirkštinės transkriptazės ir TERC = telomerazės RNR komponento). Ji pakartotinai prideda seką TTAGGGG prie telomerų galų ir taip pataiso dalijimosi proceso sukeltą sutrumpėjimą, todėl ląstelė tampa nemirtinga.

Įprasta:

• Telomerazė yra normaliose ląstelėse OFF
• Silpnai aptinkamas lytinėse ląstelėse (spermoje, kiaušialąstėse) ir kamieninėse ląstelėse
• Todėl: Normalios ląstelės sensta ir miršta

Dėl vėžio:

• Telomerazė yra AN (85-95% visų vėžinių ląstelių)
• Nuolatinis telomerų taisymas
• Ląstelė tampa „nemirtinga“

TP53 mutacija - kita dėlionės dalis

Tačiau vien telomerazės nepakanka, ląstelė vis tiek įjungtų senėjimo kontrolinį tašką:

Kai telomerai tampa labai trumpi, paprastai suaktyvėja TP53 („genomo sargas“), kuris sako: „Stop, ląstelė pažeista, mirsime“. Vėžinėse ląstelėse TP53 mutavęs arba inaktyvuota, todėl ląstelė ignoruoja šią komandą.

Tai reiškia:

• Trumpi telomerai → paprastai: suaktyvėja p53 → ląstelės mirtis
• Mielominė ląstelė: trumpi telomerai → p53 neveikia → ląstelė sako: „Nesvarbu“ → tęsti

Kaip mielominės ląstelės tapo nemirtingos

Pelių mielomos ląstelės vystėsi keliais etapais per kelis dešimtmečius:

1. Normali plazminė ląstelė, kuriai nustatyta t(12;15) translokacija arba kitos genetinės klaidos
2. MYC genas (vėžį lemiantis veiksnys) buvo pernelyg išplitęs
3. mutavęs p53
4. Telomerazė buvo aktyvuota,
5. Po daugelio atrankinio spausdinimo ciklų buvo sukurtos tikros nemirtingos ląstelės.

Pirmoji SP2/0 hibridominė ląstelė

SP2/0 kilęs iš pelės mielomos. Mieloma buvo išskirta iš BALB/c pelės (tikriausiai po aliejaus injekcijos). Po to ląstelės buvo kultivuojamos ir nustatytos. Jos turi aktyvią TELOMERAZĘ ir pažeistą p53.

Pavadinimą paaiškina:

• SP reiškia Blužnis (blužnis), nes ląstelės yra kilusios iš blužnies ląstelių. 
• 2 reiškia antrąją ląstelių linijos kartą. 
• 0 simbolizuoja HGPRT funkcijos praradimas („nulinis“ aktyvumas), kuris sukelia HAT jautrumą*.
  * Ląstelių jautrumas a Kepurė vidutinė (hipoksantino-aminopterino-timidino), kuris naudojamas hibridomų atrankai

Tuo metu buvo kritikuojama:

• Šios ląstelės pačios yra vėžinės ląstelės!
• Kitaip tariant, „navikinės ląstelės“ susijungia su normaliomis B ląstelėmis.
• Tai buvo verta apsvarstyti etikos ir (arba) praktikos požiūriu.

Sprendimas:

• Ląstelės buvo sąmoningai išnaikinti antikūnų gamybai
• Jie gamina imunoglobulinus (nes viduje yra dalis B ląstelės), bet jokių kitų „kenksmingų“ genų.

Kodėl nėra normalių B ląstelių?

Blužnies (arba kraujo) B ląstelės gali dalytis tik ribotai (Hayflicko riba). Sujungus jas su mielominėmis ląstelėmis, naujosios „hibridomos“ taip pat turi gebėti dalytis neribotą laiką, kitaip jos bus nenaudingos.

Tai reiškia:

1 eksperimentas: tik blužnies B ląstelės
├─ gamina antikūnus (+)
└─ dalijasi tik 50 kartų, tada miršta (-)

2 eksperimentas: tik mielominės ląstelės
├─ dalijasi neribotą laiką (+)
└─ negamina specifinių antikūnų (-)

3 eksperimentas: HIBRIDOMA (sintezė)
├─ Dalytis neribotą laiką (+) (iš mielominių ląstelių)
Gaminami antikūnai (+) (iš B ląstelės)
└─ Tobula!  (+)

Susiliejimas - hibridomos procesas

Sujungimas vyksta naudojant polietilenglikolį (PEG) arba elektros impulsus (elektrofuziją). PEG sustiprina membranų sukibimą: dvi ląstelės susilieja į vieną ląstelę su dviem branduoliais. Po citokinezės (citokinezė užtikrina, kad kiekviena dukterinė ląstelė gautų organeles ir citoplazmą ir galėtų funkcionuoti kaip savarankiška ląstelė): Viena ląstelė su genetine medžiaga iš abiejų tėvinių ląstelių.

Vizualiai:

B ląstelė (antikūnų gamintoja)
    +
Mielominė ląstelė (nemirtinga)
    ↓ (PEG arba elektrofuzija)
Hibridoma (abi!)
    Nemirtinga (iš mielominės ląstelės)
    └─ gamina antikūnus (iš B ląstelės)

Kodėl mielomos ląstelės, o ne kiti navikai?

Mielominės ląstelės (plazminių ląstelių limfomos) pasirinktos dėl to, kad jos:

• greitai dalijasi (didelis dauginimosi greitis).
• yra genetiškai stabilūs (nėra daug kitų mutacijų).
• gali atmesti neproduktyvius antikūnus (atrankos spaudimas).
• jau specializuojasi baltymų sekrecijoje (gamina antikūnus).

Kitų rūšių vėžys nebūtų veikęs, pvz:

• Prostatos vėžys - nėra specializuotas baltymų sekrecijos srityje
• Melanoma - per daug kitų mutacijų
• Hepatocelulinė karcinoma - antikūnų nesusidaro

Paradoksas - vėžinės ląstelės kaip vaistas nuo vėžio

Hibridomų technologijos grožis ir paradoksas: Vėžio (mielomos) ląstelės naudojamos vaistams nuo vėžio (limfomos) gaminti!

Mielominės ląstelės pačios yra vėžio tipas, tačiau susijungusios su B ląstelėmis jos tampa terapine monokloninių antikūnų gamybos vieta.

Naujesnės alternatyvos

Šiandien mielominės ląstelės naudojamos rečiau, o

• Humanizuotos ląstelių linijos (pvz., CHO = Kinijos žiurkėnų kiaušidžių ląstelės)
• Ekrano technologijos (fagų ekranas, mielių ekranas)
• In vitro mutagenezė vietoj gyvūnų imunizacijos.

Kodėl pasikeitė?

• (+) Mielominių ląstelių užterštumo nėra
• (+) Labiau tiesioginiai nei chimeriniai antikūnai
• (+) Etiškai švaresnis
• (+) Greičiau

1990 m. hibridomos technologija su mielomos ląstelėmis rituksimabui gaminti buvo vienintelis praktiškas sprendimas..

Santrauka

Klausimas	Atsakymas
Iš kur atsirado mielominės ląstelės?	Spontaniškos arba naftos sukeltos pelių limfomos
Kuri linija?	SP2/0, NSO, Ag8 (visos pelių mielominių ląstelių linijos)
Kodėl nemirtingas?	Aktyvi telomerazė + mutavęs p53 = įveikta Hayflicko riba
Kaip veikia telomerazė?	TERT + TERC fermentai be galo taiso telomerus
Kodėl ne tik B ląstelės?	Mirtų po 50 divizijų (Hayflicko riba)
Kodėl ne tik mieloma?	Nebūtų gaminami antikūnai
Kodėl sintezė?	Geriausia iš abiejų pasaulių: nemirtingumas + antikūnų gamyba

1980 m. - atrastas paviršiaus baltymas CD20

Lee Nadler iš Danos Farberio vėžio institutas Bostone atrado B limfocitų paviršiaus baltymą CD20 kaip paviršiaus žymenį.
Jis naudojo naują hibridomų technologiją, kad pagamintų antikūnus prieš B ląstelių žymenis. Jis nustatė, kad CD20 yra:

• Baltymas, esantis visų B ląstelių paviršiuje
• Taip pat B ląstelių limfomos ląstelėse
• Galimas terapinis taikinys

Pirmasis eksperimentas

Jis ištyrė limfoma sergančių pacientų antikūną prieš CD20. Rezultatas buvo silpnas, tačiau tai buvo pirmasis koncepcijos įrodymas, kad į CD20 galima nukreipti taikinį.

Chimerinių antikūnų problema

Nadlerio antikūnai ir kitos tyrėjų grupės turėjo pelių antikūnų prieš CD20, tačiau buvo dvi esminės problemos:

1 problema: HAMA (žmogaus antikūnai prieš pelę)

• Žmogaus organizmas pelės antikūną atpažino kaip „svetimą“
• Pacientui susidarė antikūnai prieš antikūną
• Pelės antikūnas buvo neutralizuotas po kelių infuzijų

2 problema: menkas veiksmingumas

• Pelės Fc dalis (pastovioji sritis) nepakankamai aktyvuoja žmogaus imuninę sistemą
• Pelės IgG optimaliai nesijungia su žmogaus Fc receptoriais
• Pelės IgG optimaliai neaktyvuoja žmogaus komplemento

Sprendimas

Genetikai sugalvojo sujungti pelės dalį (kintamąją sritį) su žmogaus sritimi (pastoviąja sritimi):

• Kintamoji sritis (Fab dalis) - Pelė
  Tai CD20 atpažįstanti dalis
  Pelės antikūnai turi specialius genų segmentus, kurie labai tiksliai atpažįsta CD20.
• Pastovioji sritis (Fc dalis) - Žmogus
  Tai imuninę sistemą aktyvinanti dalis.
  Žmogaus Fc sritys puikiai jungiasi su žmogaus Fc receptoriais

Rezultatas: chimerinis monokloninis antikūnas

• Pakankamai specifinis (dėl pelės atpažinimo dalies)
• Pakankamai veiksminga (dėl žmogaus efektoriaus funkcijos)
• Mažiau HAMA problemų (nes daugiau žmonių)

1990-1992 m. - rituksimabo kūrimas

IDEC komanda

Biotechnologijų bendrovė, vadinama IDEC Pharmaceuticals (įkurta 1990 m.) pradėjo dirbti su CD20 antikūnais. Jie norėjo

• Rasti antikūnų prieš CD20
• į chimerinius antikūnus
• patikrinti, ar jie veikia geriau nei ankstesni Nadlerio bandymai.

Plėtra

1. pelių imunizacija

• Pelės buvo imunizuotos žmogaus B ląstelių linijomis
• Pelės imuninė sistema atpažino: „Tai svetimos ląstelės, sukurkite prieš jas antikūnus!‘
• Hibridomos buvo gautos iš pelių splaisingo ląstelių susijungus su mielominėmis ląstelėmis

2. atranka

• Iš tūkstančių hibridomų buvo atrinktas geriausias
• Kuris iš jų labai selektyviai atpažįsta CD20?
• Tai turėtų būti stiprus IgG1 antikūnas (geriausias ADCC ir CDC izotipas)

3. chimerizacija

• Geriausias pelės antikūnų genas buvo paimtas
• Kintamoji sritis (atpažįstanti antigeną) išliko pelės
• Pastovioji sritis (IgG1-Fc) buvo pakeista žmogaus
• Rezultatas: C2B8 (chimerinis antikūnas #2, B ląstelių antigenas #8)

4. gamyba

• Rituksimabo genas buvo rastas CHO ląstelės (Kinijos žiurkėnų kiaušidės)
• Šios ląstelės bioreaktoriuose gamino rituksimabą
• Partijos gali būti valomos siekiant užtikrinti medicininę kokybę

1993-1997 m. - Klinikiniai tyrimai

1994 m. - I etapo tyrimas

Pirmasis dokumentas apie klinikinius rituksimabo bandymus:

• Reff, M. E. ir kt. (1994). „B ląstelių deplecija in vivo naudojant chimerinį pelės žmogaus monokloninį antikūną prieš CD20„

Šis tyrimas parodė:

• 15 pacientų, sergančių refrakterine B ląstelių limfoma (nereaguojančia į standartinę chemoterapiją)
• Rituksimabas buvo infuzuojamas nuo 10 iki 500 mg/m² dozėmis
• Rezultatas: 6 iš 15 pacientų (40%) pasiekė objektyvią remisiją
• Šalutinis poveikis: Stebėtinai švelnus tokiam veiksmingam gydymui

Tai buvo sensacinga - vien tik antikūnas (be chemoterapijos!) buvo veiksmingas prieš limfomą!

1997 m. - II etapo tyrimas

Didesnis 166 pacientų, sergančių atsparia limfoma, tyrimas:

• McLaughlin, P. ir kt. (1998). „Chimerinių anti-CD20 monokloninių antikūnų rituksimabo terapija atsinaujinusioms nesveikoms limfomoms gydyti: pusė pacientų reaguoja į keturių dozių gydymo programą„

Rezultatas:

• 48% pacientų pasiekė objektyvią remisiją
• Kai kuriems iš jų ilgą laiką truko visiška remisija.
• Atsakomųjų reakcijų dažnis buvo didesnis nei ankstesniais duomenimis, kai buvo taikoma vien chemoterapija.

1997 m. - FDA patvirtinimas (lapkričio mėn.)

Remdamasi I ir II etapo duomenimis, IDEC pateikė Biologinio vaisto licencijos paraiška (BLA) FDA. Svetainėje 1997 m. lapkričio 26 d. Rituksimabas (pavadinimu Rituksanas) patvirtino FDA.

Tai buvo svarbus įvykis:

• Pirmasis monokloninis antikūnas onkologijai
• Kiti atsirado vėliau (trastuzumabas krūties vėžiui gydyti 1998 m. ir kt.).

Kodėl būtent šis pelės antikūnas?

CD20 yra paviršiaus baltymas, kurio 3D struktūrą atpažįsta IDEC hibridomos antikūnas. Pelės imuninės sistemos V genai (kintamos srities genai) skiriasi nuo žmonių. Tai reiškia, kad pelių antikūnai kartais gali atpažinti struktūras, kurių žmogaus antikūnai neatpažįsta.

Kodėl humanizuotas antikūnas nebuvo sukurtas tiesiogiai?

1990 m. tai buvo techniškai labai sudėtinga:

• Humanizavimui reikia persodinti pelių CDR (komplementarumą lemiančius regionus) į žmogaus pagrindines sritis.
• Tai buvo įmanoma, bet sudėtinga.
• Chimeriniai antikūnai buvo greitesni ir praktiškesni

"Fusion" sujungia geriausius dalykus:

• B ląstelės gebėjimas gaminti specifinius antikūnus
• Nuo mielomos: neribotas gebėjimas dalytis

Nuo 1997 m.

• Rituksimabas tapo standartiniu ne Hodžkino limfomos gydymo metodu
• Vėliau patvirtintas reumatoidiniam artritui ir kitoms indikacijoms gydyti
• Biologai jį pavadino „Pirmasis šiuolaikinės medicinos stebuklas„

Dozavimo rekomendacijos

Visos rekomendacijos laikytinos tik kaip pagrindas diskusijoms su gydančiais gydytojais, ypač onkologais, ir nėra visuotinai galiojanti dozavimo indikacija.

Für ABC-DLBCL

Dosierungen von Huaier sind NICHT grundsätzlich abhängig vom Körpergewicht und bedürfen somit i.d.R. auch keiner Anpassung, da die Wirkung nicht von der Konzentration im Blut (wie z.B. Antibiotika)abhängig ist, sondern Signalwege adressiert und darüber die beabsichtigten Wirkungen induziert werden.

• FL su t(14;18)
  PI3K/AKT dominuojantis → Huaier idealus
• DLBCL ABC
  NF-κB dominuojantis → Huaier + kurkuminas idealus
• DLBCL-GCB
  BCL2 dominuojantis → panašus į FL
• Burkitt
  MYC veikiami → mTOR inhibitoriai (sulforafanas, berberinas)

... bus tęsiamas...