Monokloniniai antikūnai terapijoje

Skaitymo laikas 4 minutės

Pirmieji monokloninius antikūnus (MAK), naudodami hibridomos metodą, sukūrė G. Köhleris ir C. Milšteinas ir 1975 m. paskelbė žurnale "Nature". paskelbta.

Jie visada nukreipti prieš epitopą (struktūrą, prieš kurią adaptyvaus imuninio atsako metu susidaro antikūnai arba T ląstelių receptoriai, arba molekulines struktūras, molekulines antigeno dalis, kurios gali sukelti įgytą imuninį atsaką). Arba: antikūnai, kuriuos formuoja identiškos imuninės ląstelės, nukreiptos prieš konkrečią medžiagą, ją identifikuoja ir prie jos prisijungia.

Gamyba

Juos gamina B ląstelė (B limfocitas; B gautas iš Bursa fabriciipaukščių organas, kuriame pirmą kartą buvo aprašyti B limfocitai). Tai vienintelės organizmo ląstelės, galinčios suformuoti antikūnus išskiriančias plazmines ląsteles. Todėl kartu su T limfocitais jie yra pagrindinė adaptyviosios imuninės sistemos sudedamoji dalis.

Pirmą kartą antikūnas terapiškai panaudotas siekiant išvengti atmetimo reakcijų po inkstų, širdies ir kepenų transplantacijos 1986 m. Muromonabas-CD3 (mon -Y monokloninis, iš -> anti kūnas). Jis specifiškai prisijungia prie T limfocitų paviršiaus antigeno CD3 ir taip nutraukia imuninį atsaką (atmetimo reakciją).

Nomenklatūra

Preparatų pavadinimų nomenklatūra, kurią 1950 m. sukūrė PSO kaip tarptautinių nepatentuotų pavadinimų sistemos dalį (angl.Tarptautinis nepatentuotas pavadinimas - INN) ir paskelbtas 1953 m. Šaknies žodis -mab reiškia monokloninis anti bo pirmą kartą buvo pasiūlyta 1990 m., o dabartinė sistema buvo sukurta 1991-1993 m. 2008 m. pabaigoje PSO peržiūrėjo nomenklatūrą, į kurią nuo 2009 m. taip pat įtraukta antikūnų veikimo sritis ir kilmės organizmas.

Skiemenų seka apibrėžiama taip: Priešdėlis + veikimo sritis + kilmės organizmas + žodžio kamienas

Pavyzdžiui, preparato pavadinimas Tezepelumabas iš žodžio komponentai -l, -u ir -mab kad tai yra vaistas, kurio veikimo spektras Imunsistema, hukaip antikūnų kilmės vietą ir monokloninis anti body yra įtrauktas. Tezepe yra laisvai pasirenkamas prekės pavadinimo priešdėlis.

Veikimo būdas

Vienintelis visų MAK veikimo būdo skirtumas yra epitopas, prieš kurį jis nukreiptas. Kaip Muromonabas-CD3 sumažino transplantato atmetimo reakciją, taip neutralizuodamas Tezepelumabas kaip IgG2 tipo antikūnas (imunoglobulinas G2) citokinas (citokinai yra nehomogeniška grupė reguliuojančių peptidų arba baltymų, kurie yra atsakingi už tarpląstelinę signalizaciją ir kontroliuoja proliferaciją (augimą) ir diferenciaciją. Juos gamina makrofagai, B limfocitai, T limfocitai, natūralios ląstelės žudikės (NK), fibroblastai ir kt.) TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietinas).

TSLP susidaro odos ir gleivinių epiteliuose (panašios struktūros ir funkcijos audinių sluoksnių ląstelėse), įskaitant plaučių epitelį.

IgG2 trūkumas sukelia dažnas viršutinių ir giliųjų kvėpavimo takų infekcijas, taip pat autoimunines ligas ir trombocitopeniją. Vaikams pastebėti kombinuoti IgG2/IgG4 trūkumo sindromai. IgG2 trūkumą (norma: koncentracija serume 14-20 %, 115-570 mg/dl) gali sukelti sutrikus IFNγ sintezei. IFNγ yra antivirusinis, priešvėžinis ir imunostimuliuojantis veiksnys.

Astmą sukelia alerginiai ir nealerginiai paleidžiamieji veiksniai, kurie skatina TSLP gamybą. Taigi TSLP sukelia imuninį atsaką, išlaisvindamas antigeną pateikiančias ląsteles, kurios vėliau sukelia uždegimines reakcijas.

Tezepelumabas įsiterpia į uždegiminį procesą ankstyvoje stadijoje, neutralizuodamas TSLP ir per dvi savaites visam laikui sumažindamas eozinofilinių granuliocitų ir FeNO (frakcionuoto iškvėpiamo azoto oksido (NO); bronchų astmos diagnostikos ir stebėsenos biomarkeris), taip pat IL-5 ir IL-13 koncentraciją. IG-E serume mažėjo lėčiau. Po keturių savaičių, nepriklausomai nuo uždegimo biožymenų, eozinofilų skaičių submukozėje sumažino 89%.

Farmakokinetika

Tezepelumabas biologinis prieinamumas nepriklausomai nuo injekcijos vietos yra apie 77%, centrinis pasiskirstymo tūris - 3,9 litro, periferinis pasiskirstymo tūris - 2,2 litro 70 kg* sveriančiam žmogui, o eliminacijos pusperiodis - 26 dienos. Jį metabolizuoja proteolitiniai fermentai, o ne kepenų fermentai.
Didžiausia koncentracija serume pasiekiama po 3-10 dienų.
Klirensas yra 0,17 litro per parą*.

Dozavimas

Tezepelumabas po oda (į žastą, pilvą arba šlaunį) po 210 mg kas keturias savaites vienerius metus. Ciklo pabaigoje atliekama patikra, kurios metu nusprendžiama, ar gydymą reikia tęsti.

Gydymo metu Tezepelumabas kontroliuojamai tęsiamas arba mažinamas bet koks tęsiamas gydymas kortikosteroidais. Staiga nutraukti gydymą draudžiama.

Šalutinis poveikis

(dažnas (≥1/100, <1/10)

Padidėjusio jautrumo reakcijos (pasireiškiančios nuo kelių valandų iki kelių dienų po injekcijos):

• Anafilaksija (nutraukus gydymą)
• Artralgija (sąnarių skausmas, 3,8 %)
• Faringitas (gerklės uždegimas, 4.1 %)
  Faringitas, bakterinis faringitas, streptokokinis faringitas ir virusinis faringitas
• Exanthema
  (odos bėrimas, eriteminis odos bėrimas, makulopapulinis odos bėrimas, dėmėtasis odos bėrimas)
• Skundai administravimo vietoje

Šaltinis

Studijos

Tezepelumabas buvo analizuojama tyrime PATHWAY (2014 02 04, atnaujinta 2018 12 04) ir NAVIGATOR (2017 11 20, atnaujinta 2021 11 26) atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas lygiagrečiose grupėse.

PATHWAY buvo 52 savaites trukęs paūmėjimo tyrimas, kuriame dalyvavo 550 pacientų (18 metų ir vyresnių), sergančių sunkia, nekontroliuojama astma, kurie buvo gydomi tezepelumabu 70 mg po oda Q4W, tezepelumabu 210 mg po oda Q4W, tezepelumabu 280 mg po oda Q2W arba placebu. Pacientai turėjo būti patyrę bent 2 astmos paūmėjimus per pastaruosius 12 mėnesių, dėl kurių reikėjo gydyti geriamaisiais ar sisteminiais kortikosteroidais, arba astmos paūmėjimą, dėl kurio buvo hospitalizuoti*.

NAVIGATOR buvo 52 savaites trukęs paūmėjimo tyrimas, kuriame iš viso dalyvavo 1061 pacientas.
(suaugusieji ir 12 metų ir vyresni paaugliai), sergantys sunkia, nekontroliuojama astma, įskaitant
ir kurie buvo gydomi tezepelumabu 210 mg po oda kas ketvirtą parą arba placebu. .
Per pastaruosius 12 mėnesių pacientai turėjo būti patyrę bent 2 astmos paūmėjimus.
reikėjo gydyti geriamaisiais ar sisteminiais kortikosteroidais arba dėl kurių
hospitalizavimas.*

PATHWAY ir NAVIGATOR (3 fazės tyrimai) tyrimų metu pacientų ACQ6 (Astmos kontrolės klausimynas-6) balų skaičius patikrinimo metu turėjo būti ne mažesnis kaip 1,5, o pradinė plaučių funkcija (prognozuojama vienos sekundės talpa [FEV1] prieš bronchų išsiplėtimą mažesnė nei 80 % suaugusiesiems ir mažesnė nei 90 % paaugliams) turėjo būti sumažėjusi. Pacientai turėjo būti reguliariai gydomi vidutinėmis arba didelėmis dozėmis inhaliuojamaisiais kortikosteroidais (ICS) ir gauti bent vieną kitą astmą kontroliuojantį vaistą su geriamaisiais kortikosteroidais (OCS) arba be jų. Didelė TKS dozė buvo apibrėžiama kaip > 500 µg flutikazono propionato arba lygiavertė dozė per parą. Vidutinė TKS dozė buvo apibrėžta kaip > 250-500 µg flutikazono propionato arba lygiavertė paros dozė PATHWAY ir 500 µg flutikazono propionato arba lygiavertė paros dozė NAVIGATOR. Pacientai visą tyrimo laiką tęsė foninį astmos gydymą*.

*Šaltinis

Dar du 3 fazės tyrimai ŠALTINIS (NCT03406078 - 2018 01 23, atnaujinta 2021 12 09 ir DESTINATION (ID NCT03706079 - 2018 10 15, atnaujinta 2023 06 06), taip pat 2 fazės tyrimas CASCADE (NCT03688074 - 2018 09 28, atnaujinta 2022 02 21) šiuo metu vyksta.