Lėtinis bronchitas - Symbioflor®

Skaitymo laikas 8 minutės

Aktualisiert – balandžio 10, 2026

Symbioflor, kuris, be kita ko, vartojamas lėtiniam bronchitui gydyti, yra trijų variantų. Iš esmės jis rinkoje yra jau daugiau kaip 70 metų ir jo sudėtyje yra - „imuniniame“ variante Enterococcus faecalis DSM 16440- ir E.coli DSM 17252-bakterijos ir cinkas.

Žolių žiedadulkėms ir lėtiniam bronchitui alergiškus asmenis kamuoja nuolatinis, nepagydomas krūtinės kosulys, kai tik jie „pajuda“ žiemos mėnesiais. Tik lauke, šaltyje, yra ramybė ir tyla.

Apsilankymai pas gydytoją, net pas tariamai žinomus plaučių ligų specialistus (pneumologus), nepadeda pasiūlyti gydymo, net nustatyti tikslingos diagnozės, nes diagnostiniu požiūriu visi parametrai yra normalūs - viskas idealioje tvarkoje, išskyrus vis dar nepasikeitusį ir tikrai varginantį erzinantį kosulį, galintį sukelti vėmimą.

Tai, kad "Symbioflor" veikia nuo šio erzinančio kosulio, yra ne todėl, kad E. faecalis Pagrindinė to priežastis - teigiamas, stiprinantis poveikis žarnyno imuninei sistemai (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue), panašus į antibiotikų poveikį.

Tačiau E. faecalis Jis turi savybių, kurios gali būti ir geros, ir blogos, priklausomai nuo žarnyno imuninės sistemos būklės. Tai greitai besikeičiantis menininkas, kuris žaidžia mimikriją su imunine sistema.

Džekilas ir Haidas

Dr. Džekilas, patikimas gydytojas E. faecalis žarnyne.

Nuo pat pirmos dienos, tiesiogine to žodžio prasme nuo pat gimimo, jis pavyzdingai atlieka savo darbą: gamina vitaminus, reguliuoja pH vertę, naikina nemalonias bakterijas. Akivaizdus garbės žmogus.
Tačiau ji slepia savo piktybinius veiksnius, kaip garbinga mokytojo kavinė slepia savo kavos puodelį. Jis turi tinkamų antigenų ir apgauna imuninę sistemą, kad ši jo nepaisytų.

Tačiau tada nutinka tai, kas šioje istorijoje atrodė neįsivaizduojama: antibiotikas, sužeidimas, imuniteto nepakankamumas, ir mūsų geras žarnyno draugas staiga virsta piktybišku ponu Haidu.

O ponas Haidas turi planų. Blogų planų. Jis palieka saugų žarnyną ir be jokio kvietimo braunasi tiesiai į kraują.
Ten jis sukuria „bioplėvelės“ tvirtovę, dėl kurios antibiotikams kraujuoja nosis ir jie griežia dantimis. Jis slepiasi makrofaguose kaip goblinas miške ir apgauna imuninę sistemą baltymais, kurie atrodo kaip bilietai į VIP vakarėlį.

Endokarditas? Meistriškumas. Šlapimo takų infekcijos? Įprasta. Peritoninės infekcijos? Pomėgis. Ligoninėse ponas Haidas dabar yra pagrindinė atrakcija: jis sukelia 11% visų hospitalinių infekcijų.

Riba tarp Džekilo ir Haido yra neapčiuopiama. Ponas Haidas visada yra daktaro Džekilo kūne. Plataus veikimo spektro antibiotikas, iki galo neišsigydžiusi imuninė sistema, o daktaras Džekilas išgeria netinkamo eliksyro ir pasikeičia. Šios bakterijos plastiškumas yra nepakartojamas: ji pagrobia bet kokį atsparumo antibiotikams geną kišenvagio greičiu.

Nėra jokio vaisto ar serumo, kuris galėtų pakeisti transformaciją. Belieka tik tikėtis, kad daktaras Džekilas išliks sveiko žarnyno ir nemutuos į poną Haidą...

Kas už to slypi?

Kaip Agnieszka Daca ir Tomasz Jarzembowski savo 2024 m. vasario 19 d. straipsnyje Tarptautinis molekulinių mokslų žurnalas „Nuo draugo iki priešo... Enterococcus faecalis Įvairus poveikis žmogaus imuninei sistemai“, yra E. faecalis dviašmenis kardas.

Europos maisto saugos tarnyba (angl.Europos maisto saugos tarnyba), panašiame į FDA GRAS (Generally Recognised as Safe) sąrašą, išvardijami maisto priedai, su maistu besiliečiančios medžiagos, mikroorganizmai ir kitos medžiagos, kurių sauga buvo moksliškai įvertinta ir patvirtinta.

Symbioflor^® wurde nicht genehmigt, obwohl es den „sichereren“ Stamm DSM 16440 enthält. Der Hauptgrund liegt nicht allein in der Jekyll-&-Hyde-Problematik der Spezies, sondern auch darin, dass keine publizierte Genomsequenz explizit für DSM 16440 vorliegt (s. Abschnitt „Genomische Besonderheiten“). Für eine EFSA-QPS-Listung (Qualified Presumption of Safety) reicht die stellvertretende Sequenzierung verwandter Klone formal nicht aus.

Problema yra ta, kad nėra žinoma, kokia dozė pasiekia pageidaujamą poveikį ir kada E. faecalis „yra “per daug" ir perkėlimas yra neišvengiamas, Enterococcus faecalis patenka per žarnyno sienelę į kraują ar pilvaplėvės ertmę, kur pasireiškia jo patogeninis poveikis.

Taigi, ar tai atrodo gerai, ar blogai, priklauso nuo konteksto:

Sveikame žarnyne didvyris, po per didelio antibiotikų vartojimo oportunistas, į žaizdą arba ant širdies žudikas ir Ligoninės aplinkoje serijinis žudikas.

Minėtame straipsnyje, be kita ko, aprašomas atvejis, kai Disbiozė (kai mikrobiomas išbalansuojamas):

Pagrindinis elementas, kuris E. faecalis kontroliuojamas sveikoje būsenoje yra Deoksicholatas (DCA). DCA jautrina E. faecalis ir kontroliuoja jo replikacinį bei transkripcinį aktyvumą.
Tai reiškia: Net ir esant tam pačiam kiekiui E. faecalis, kai nebelieka deoksicholato reguliavimo (pvz., po antibiotikų), jo poveikis tampa neigiamas.

Svetainė Absoliutus skaičius yra mažiau svarbus nei sistemos pusiausvyra.

Genomische Besonderheiten von DSM 16440

Wichtige Ergänzung auf Basis publizierter Sequenzierungsdaten

Symbioflor® enthält E. faecalis DSM 16440, einen von ursprünglich zehn Isolaten, die in den 1950er Jahren aus dem Stuhl eines gesunden Menschen gewonnen wurden. Diese zehn Isolate tragen DSM-Nummern 16430 bis 16439.

Pulsfeldgelelektrophorese-Analysen ergaben, dass DSM 16440 zu einer Gruppe von acht genomisch identischen Klonen gehört (DSM 16430, 16432, 16433, 16435–16439). Sequenzierungen wurden an den Klonen DSM 16430, 16431 und 16434 durchgeführt und in öffentlichen Datenbanken hinterlegt (European Nucleotide Archive: FLUS00000000 für DSM 16430, FLUT00000000 für DSM 16434; EMBL: HF558530 für das vollständige Genom von DSM 16431).

Eine unter dem Akzessionsnamen DSM 16440 direkt publizierte Genomsequenz existiert nicht. SymbioPharm referenziert auf ihrer Website Sequenzierungspublikationen zu verwandten Klonen als Nachweis. Dies stellt eine regulatorisch akzeptierte, aber nicht vollständig transparente Lösung dar. Der Hersteller wurde um die vollständige Genomsequenz von DSM 16440 gebeten; eine Antwort steht aus.

Was die Sequenzierung zeigt

Die genomische Analyse der Symbioflor-1-Klone ist in einem wesentlichen Punkt Raminantis:

Der Stamm hat die wichtigsten Virulenzgene verloren. Konkret fehlen:

• Cytolysin
  Zellgift, das rote Blutkörperchen und Immunzellen zerstört
• Gelatinase / Coccolysin-
  Gewebeabbauendes Enzym
• Enterokokkales Oberflächenprotein (esp/efaA)
  Adhäsions- und Immunevasionsfaktor
• Hyaluronidase
  Gewebs-invasives Enzym
• Peptidantibiotikum AS-48
• vanB-Operon
  Vancomycin-Resistenz

Noch vorhanden sind hingegen: Aggregationssubstanz, Kollagenadhäsionsprotein, Kapselbildungsgene, Resistenz gegen Sauerstoffradikale, Eigenschaften, die für die Schleimhautkolonisierung und damit für die probiotische Wirkung relevant sind.

Eine bemerkenswerte Unstimmigkeit

Allerdings zeigt sich bei genauem Hinsehen eine Inkonsistenz: DSM 16430, der als Repräsentant der acht identischen Klone (zu denen DSM 16440 gehört) sequenziert wurde, besitzt ein kleineres Genom als die anderen Isolate. Ihm fehlt ein ~100 kb-Bereich, der unter anderem die Aggregationssubstanz kodiert, sowie ein ~36 kb-Prophagen-kodierender Bereich.

Das bedeutet: Wenn DSM 16430 als Sequenzierungsnachweis für DSM 16440 gilt, ist unklar, ob DSM 16440 die Aggregationssubstanz tatsächlich besitzt oder nicht, obwohl andere Publikationen sie für den Symbioflor-Stamm als vorhanden beschreiben (basierend auf dem vollständiger sequenzierten DSM 16431). Dieser Widerspruch ist in der Literatur nicht aufgelöst.

Už ir prieš E. faecalis

Pro ...

• E. faecalis gamina vitaminus, metabolizuoja maistingąsias medžiagas ir palaiko žarnyno pH.. Tai labai svarbu.

• Imuninei sistemai jis reikalingas kaip mokymas
  MALT (su gleivėmis susijęs limfoidinis audinys) pasiekia visą savo funkcinį ir struktūrinį pajėgumą tik susidūręs su komensalinėmis bakterijomis. E. faecalis yra pagrindinė „trenerė“.

• Jis apsaugo nuo invazijos
  E. faecalis ir kiti komensaliniai mikroorganizmai užkerta kelią patogeninėms bakterijoms, konkuruodami dėl vietos ir maistinių medžiagų bei gamindami bakteriocinus.

• Gydo uždegimą
  "Symbioflor" pavyzdys rodo, kad lėtinio bronchito pasikartojimo dažnis sumažėjo 43% papildų vartojimo metu ir 68% po 8 mėnesių.

... kontra

• Tai paslėptas žudikas
  E. faecalis gali sukelti endokarditą, urogenitalines infekcijas, intraperitonines infekcijas ir sepsį. Maždaug 10-20% bendruomenėje įgyto endokardito atvejų sukelia E. faecalis.

• Tai visur ligoninėje
  E. faecalis sukelia mažiausiai 11% visų hospitalinių infekcijų (HAI - Hospital-Acquired Infection), t. y. hospitalinių infekcijų, kurių sergamumas ir mirtingumas didėja.

• Ją gydyti neproporcingai sunku
  E. faecalis geba formuoti biologines plėveles - polisacharidų, baltymų ir lipidų struktūrą, kuri praktiškai neprieinama antibiotikams ir imuninėms ląstelėms.

• Nuo imuninės sistemos slepiasi geriau nei bet kuris šnipas
  Straipsnyje nurodoma: kad išgyventų, jis gamina ROS, slepiasi makrofaguose, naudoja Tax (enterokokų agregacijos medžiagą), kad suaktyvintų T ląsteles ir taip vėl jas apgautų.

Bet ne E. faecalis pati savaime yra problema, bet dažnai (pvz., prieš operacijas) vartojami plataus veikimo spektro antibiotikai, kurie silpnina imuninę sistemą.
Patogeninės savybės įgyjamos horizontaliai perduodant su patogeniškumu ir atsparumu antibiotikams susijusius genetinius elementus. Tai panašu į atvejį, kai banditai ne patys susikuria ginklus, o pasiskolina visą arsenalą iš kitų.

Išsamiai aprašytas mechanizmas

1. Plazmidės - transportavimo priemonė

Manoma, kad plazmidiniai enterokokų genai prisidėjo prie vankomicinui atsparių enterokokų (VRE), ypač svarbių medicininėje aplinkoje, pvz., klinikose, gydytojų kabinetuose ir kt., atsiradimo.).

Plazmidės yra nedideli apvalūs DNR gabalėliai, kurie gali būti perduodami tarp bakterijų arba kaip USB atmintinės, kuriose saugomas atsparumas antibiotikams. E. faecalis paima USB atmintinę ir nukopijuoja į ją genus.

2. horizontalus genų perdavimas - aktyvus grobuoniškumas

E. faecalis gali būti ne tik pasyvus, bet ir aktyvus:

• perima plazmidžių iš kitų bakterijų (Transformacija)
• Absorbuoja negyvų bakterijų DNR fragmentus
• Užmegzti tiesioginį kontaktą su kitomis bakterijomis ir keistis genais (Konjugacija)

... yra tarsi genų vagystė žarnyne.

Atranka naudojant antibiotikus

Tai yra natūrali atranka greitai vienas po kito:

Scenarijus be antibiotikų:

• Jūsų žarnyne yra 100 skirtingų E. faecalis padermių
• 99 yra jautrūs, 1 - atsitiktinai atsparus
• Atspari padermė neturi jokio pranašumo (nėra antibiotikų vietoje)
• Visi 100 išgyvena vienodai gerai
• Atspari padermė išlieka 1%

Scenarijus su antibiotikais:

• Egzistuoja 100 skirtingų E. faecalis padermių
• 99 yra jautrūs, 1 atsparus
• Skiriami antibiotikai ir 99 iš karto miršta.
• Atspari padermė užvaldo visą partiją...
• Po antibiotikų skyrimo 95% populiacijos yra atsparūs

... ir kad po kelių dienų stat metų: atrankos sprogimas!

VRE (vankomicinui atsparūs enterokokai)

kaip pavyzdį iš pirmiau pateikto straipsnio:

Vankomicinui atsparūs enterokokai (VRE) yra iš dalies sukelti plazmidinių genų.

Kodėl tai yra de facto siaubo scenarijus?

Nes Vankomicinas . Paskutinės būtinybės antibiotikas atstovauja. Jei patogenas yra atsparus visiems kitiems antibiotikams, lieka tik šios klinikinės galimybės Vankomicinas. Tačiau jei pats ligos sukėlėjas yra jam atsparus, tai yra problema, kurios įprastinė medicina negali išspręsti...
Vienintelė veiksminga galimybė - naudoti eterinius aliejus, kurie pasižymi baktericidiniu ir virucidiniu poveikiu ir kuriems joks patogenas negali tapti atsparus, nes jie yra šimtai skirtingų „antibiotikų“, kuriems patogenai yra veikiami. Taigi net E. faecalis atšaukite bures.

Für DSM 16440 gilt: Das vanB-Operon, der häufigste Resistenzweg gegen Vancomycin bei Enterokokken, fehlt dem Stamm genomisch vollständig. Das ist ein wesentlicher Sicherheitsvorteil gegenüber klinischen Isolaten.

... ir kodėl "Symbioflor^® tada parduotas?

Ji yra pakankamai pagrįsta, kad būtų „išbandyta“, bet nepakankamai skaidri, kad būtų laikoma šiuolaikiška.

Arba todėl, kad tai yra „saugi“ atmaina ir - ji veikia. Kiek ilgai, dar neaišku. Pavyzdžiui, EF-2001 padermė (probiotinė padermė) turi palyginti nedaug atsparumo antibiotikams genų, tačiau tie, kuriuos turi, yra susiję su natūraliu enterokokų atsparumu tam tikriems antibiotikams.

Die Sequenzierungsdaten für den Symbioflor 1 Stamm DSM 16440 sind nicht verfügbar gemacht, weshalb eine Überprüfung der exakten Zusammensetzung nicht gegeben ist, obwohl der Hersteller auf seiner Webseite verkündet „Enterococcus faecalis DSM 16440, kaip vaistas, yra labai gerai ištirtas jau kelis dešimtmečius, o jo genai yra visiškai ištirti.“ Verwandte Klone sind hingegen sequenziert und hinterlegt.

Paprašiau gamintojo pateikti visą genomo seką Enterococcus faecalis DSM 16440 prašoma. Atitinkamai atnaujinsiu.

Tai reiškia: Net „saugios“ probiotinės padermės gali perduoti savo natūralius atsparumo genus laukinei E. faecalis žarnyne. perduoti.

Būtent todėl straipsnyje teigiama, kad E. faecalis laikomas vienu iš labiausiai paplitusių daugeliui vaistų atsparių ligoninių patogenų visame pasaulyje.

Tai reiškia, kad jau yra genčių, kurios buvo

• Ampicilinas
• Eritromicinas
• Fluorochinolonai
• Gentamicinas
• Vankomicinas
• galbūt kelios iš jų kartu.

yra atsparūs.

E. faecalis turi natūralus Pasipriešinimas:

• Trimetoprimas
• Linkozamidai (pvz., klindamicinas)

Tai yra vidinis, neįgytas.

(Daugiau informacijos apie mokslinių tyrimų padėtį 2010 m. žr. čia galima rasti visą tekstą).

Rizikos veiksniai

• Antibiotikų (per)vartojimas sukelia disbiozę
• Žarnyno barjero sutrikimai, dėl žarnyno operacijos, uždegiminių žarnyno ligų (IBD, Krono liga) ir intensyvios priežiūros priemonių (pvz., skrandžio vamzdelio, kateterio).

Jei žarnynas yra „sužeistas“ ir E. faecalis yra žarnyne, padidėja translokacijos rizika.

Kokie yra įspėjamieji ženklai?

Kai scenoje pasirodo ponas Hyde'as, tai dažniausiai įvyksta per

Šlapimo takų infekcijos (ŠTI).

UTI per E. faecalis dažniausiai būna ūmi, o diagnozuoti ją lengva dėl greitai pasireiškiančių specifinių simptomų:

• Deginimo pojūtis šlapinantis
• Dažnesnis šlapinimasis (poliakiurija)
• Drumstas ir (arba) kruvinas šlapimas
• Skausmas pilvo apačioje ir (arba) dubens srityje

DėmesioSu imuniteto sutrikimų turintiems pacientams. (pvz., po transplantacijos), simptomai būna daug švelnesni arba jų visai nebūna. prislopintas imuninis atsakas susiję su gana nespecifiniais simptomais (arba jų net nėra).
Čia reikia ypatingo dėmesio!

Vidinės pilvo infekcijos (peritonitas ir (arba) abcesai)

kai patogenas patenka į pilvo ertmę. Apie 25% infekcijų intensyviosios terapijos skyriuose (ITS) sukelia E. faecalis sukėlė.

Praktiniai simptomai:

• Stiprus pilvo skausmas
• Fieber – oft hoch >38,5°C
• Pykinimas / vėmimas
• Peritonito požymiai (klasikinis: apsauginis - raumenys įsitempia iš karto, kai spaudžiamas pilvas, grįžtamasis jautrumas - stiprus skausmas, kai spaudimas staiga atslūgsta)

Problema: Šie simptomai paprastai nėra būdingi E. faecalis, bet ką tik buvo

• pilvo operacija
• Kepenų transplantacija

ir vėliau virsta

• Karščiavimas
• Pilvo skausmas

tai vadinama E. faecalis raudona vėliava aiškinti!

Endokarditas

kai pažeidžiamas širdies raumuo. Manoma, kad E. faecalis šiuo metu yra atsakingas už 10-20% endokardito atvejų, įgytų už ligoninės ribų.

Praktiniai simptomai (klasikinis):

• Nuolatinis karščiavimas (dienos/savaitės)
• Galvos svaigimas, silpnumas, nuovargis
• Naujas arba blogėjantis patologinis Širdies ūžesys
• Petechiae (maži raudoni taškeliai ant odos - kraujosruvos)
• Oslerio mazgas (skausmingi mazgeliai ant pirštų galiukų ir (arba) kojų pirštų)
• Džeinvėjaus pažeidimai (nelengvos raudonos dėmės ant delnų ir pėdų padų)
• Kraujosruvos dėl atplaišų (mažos kraujosruvos po nagais)

Endokarditas dėl E. faecalis gali tylusis t. y. nepasireiškia nė vienas iš pirmiau išvardytų simptomų.

Sepsis - Avariniai scenarijai!

sisteminio patogenų užkrėtimo atveju, t. y. kai pažeidžiamas visas organizmas.

Praktiniai simptomai (SIRS kriterijai - Sisteminio uždegiminio atsako sindromas):

• Fieber >38°C oder Hypothermie <36°C
• Herzfrequenz >90/min
• Atemfrequenz >20/min oder pCO2 <32 mmHg
• Leukocitai (baltosios kraujo ląstelės) >12.000 arba <4.000

Dėl septinio šoko

• Kraujospūdžio sumažėjimas (negalima ištaisyti skysčiais)
• Organų (inkstų, kepenų, plaučių) nepakankamumas
• Sąmonės pokyčiai
• Tachikardija, prakaitavimas

Ar nėra alternatyvų?

Jain - nors aplink yra tyrimų grupė María C. Urdaci, Mikrobiologijos ir taikomosios biochemijos laboratorija (LBMA), Bordo universitetas, Prancūzija, kuriame kalbama apie E. durans EP1 susijęs su:

E. durans EP1 padermė atitinka EFSA nustatytus reikalavimus. E. durans EP1 pasižymėjo priešuždegiminėmis savybėmis, po 7 dienų padidino IgA ląstelių kiekį mezenteriniuose limfmazgiuose ir modifikavo mikrobiomą, padidindamas Faecalibacterium prausnitzii kiekį. Be to, nepastebėta jokio nepageidaujamo poveikio pelėms, gavusioms EP1 21 dieną, kaip ir šiame lyginamajame tyrime Lyginamoji genominė analizė dėl galimų enterokokų virulentiškumo veiksnių buvimo probiotinėje Enterococcus faecalis Symbioflor 1 padermėje užimtas.

E. duran OSY-EGY neturi ir negali turėti jokių plazmidžių, kuriose būtų „blogo“ kodo, pavyzdžiui, Trojos arklio (žr. pirmiau pateiktą USB atmintinę), o jo genome yra viena patvirtinta ir trys potencialios CRISPR matricos, suteikiančios seka pagrįstą imunitetą fagų modifikacijai ir horizontaliam genų perdavimui.

Nepaisant visų įrodytų privalumų, ypač susijusių su sauga, komercinio produkto nėra.